外阴癌的治疗进展

外阴癌是一种比较少见的妇科恶性肿瘤，主要发生于老年妇女，但是在年轻人群中也有发生。本病的主要病理类型是鳞状细胞癌，其他类型较少见。外阴癌的患者中许多曾有过外阴湿疣和营养不良，并且目前认为外阴癌最主要的病因和宫颈癌、阴道癌一样与HPV感染密切相关。北京协和医院妇科吴鸣
如果能够早期得到诊断，治疗效果通常非常满意。本病的预后目前认为和腹股沟淋巴结转移密切相关，对于有条件接受手术的患者，如果没有腹股沟淋巴结转移，5年生存率可达90%左右；但是如果腹股沟淋巴结有转移，5年生存率则下降至50%-60%[1]。通过大量的临床试验，尤其是几个GOG的临床研究，目前认为发生腹股沟淋巴结转移的高危因素主要包括腹股沟淋巴结的临床状态、年龄、分化、分期、肿瘤的厚度、间质浸润深度以及淋巴血管间隙受累[1-5]。一般认为，对于能够手术的外阴癌患者，约有30%的患者已经有淋巴结转移。但是对于外阴鳞状细胞癌的高危因素进行多因素分析证实以上各项高危因素没有一项和预后相关，只有当将淋巴结的病理状态和外阴原发病灶的大小结合起来考虑，才和预后明显相关，是唯一的预后因素。如果患者的淋巴结阴性，且病灶的大小不超过2cm，5年生存率可达98%；如果任何大小的原发灶，但是伴有≥3个单侧淋巴结转移，或者≥2个双侧淋巴结转移，5年生存率仅为29%[1]。对于III期的外阴癌患者，以上的规律非常实用，对于制定治疗方案十分有利。
对于外阴癌来讲标准的治疗方式应该是手术治疗，而对于那些III期或IV期的患者，手术辅助以放疗也是被大多数同道们采用的治疗手段[6-8]。多年来对于外阴癌来讲一直采用外阴根治性切除，即将整个外阴的皮肤、皮下脂肪连同腹股沟深浅淋巴结一并切除，这种术式通常采用大蝴蝶形切口，这是标准的治疗方式。但是这种治疗常会给患者带来一定程度的生理和心理上的影响，同时带来较严重的并发症。随着研究和认识的不断深入，目前在外阴癌的治疗理念中近些年来发生了一些变化，这些变化应该说更加科学，更加考虑到治疗的效果，更加重视到了患者的生存质量。 因此，目前治疗的趋势倾向两个方面，其一是最大限度地保存外阴的生理结构，以及对于早期的患者进行恰如其分的治疗，即个体化治疗；其二是将手术、放疗和化疗的优势结合起来，减少手术创伤，提高治疗效果，改善患者生存质量，即综合治疗。
一、个体化治疗
外阴癌的处理方面这些年发生了一系列变化，在其变化之中最重要的是手术理念方面的变化，具体说来可以概括为最大限度地保留外阴的生理结构以及对于不同的程度的患者采用个体化治疗，具体如下：
1、微小浸润癌不再采用传统的标准术式
对于外阴微小浸润癌，无需施行外阴根治性切除，更没有必要行腹股沟淋巴结切除。
过去曾经将癌浸润深度<5mm和肿瘤大小不超过2cm的外阴癌称为外阴微小浸润癌（Microinvasive carcinoma of the vulva），然而，随着研究的不断深入，逐渐发现即使是浸润深度仅为3-5 mm 时，已经伴有一定比例的腹股沟淋巴结转移。Hacker等[9]分析了177例外阴浸润性鳞癌患者，其中84 例(47.5%)为I期病例，而I期的患者中，77例(91.7%)间质浸润深度不超过5mm ,作者对于间质浸润深度和腹股沟淋巴结转移的关系进行了分析，结果发现浸润深度不同，其淋巴结转移的发生机会也不同，当浸润深度分别为≤ 1.0mm、1.1-2.0mm、2.1-3.0mm、3.0-5.0mm和 ≥5.0mm时，其淋巴转移的发生率分别为0、10.5%、11.8%、14.3%和42.9%。
   
因此，这个概念也随之发生了变化，将间质浸润深度不超过1mm的外阴癌定义为外阴微小浸润癌。之所以将外阴微小浸润癌从一般的早期外阴癌独立出来，是因为这种特殊情况和其它早期的外阴癌是不同的，其淋巴结转移的机会微乎其微。由于以上的特点，对于这种情况的处理也将发生相应的变化。首先，对于这样的肿瘤无需再行传统的外阴根治性切除，实践证明采取扩大局部切除术（wide local excision）已经足矣[10]。外阴扩大局部切除要求临床上手术切缘距离肿瘤边缘需达到0.5-1cm，深度需达皮下组织，但是不一定到达泌尿生殖膈；其次，外阴微小浸润癌几乎不发生腹股沟的淋巴结转移，所以对于这样的患者可以不行淋巴结切除，这样可使手术所致的并发症明显减少。
2、对于早期、侧位型病例，可以仅行患侧的淋巴结切除，对侧的淋巴结可以不切。
对于I期外阴癌患者，如果肿瘤微侧位型，同时不伴有弥漫的、严重的外阴萎缩，且临床上患侧腹股沟淋巴结阴性时，由于这种情况下对侧发生淋巴结转移的机会非常低，因此，可以不行对侧淋巴结切除[10]。Hacker 等的研究发现，采取这种术式术后复发率和双侧切除是相近的（P>0.05)[6]。但是，如果病变直径超过2cm，或浸润深度超过5mm，或伴有淋巴血管间隙受累，或临床上患侧淋巴结肿大可疑转移时，则不适用这样的术式[11]。
3、采用三切口的手术技术代替了传统的单切口或蝶形切口的整个外阴切除
自从20世纪的早期开始对于外阴癌患者的手术一直是采用单切口即蝶形切口施行外阴根治性切除及双侧腹股沟淋巴结切除，切口非常大，术后切口延迟愈合是最大的问题，虽然随着时间的推移，手术技术的得到一定程度的改进，切口也逐渐变小，但是愈合问题一直都在伴随着这种手术方式，并且患者的心理、生理方面的负担亦非常明显，生活质量受到严重的影响。后来有人对于手术方法进行了改革，即采用外阴、双侧腹股沟独立切口的三切口方式。但是对于这种手术方式主要的顾虑是肿瘤细胞通过肿瘤与腹股沟淋巴结间的淋巴组织导致“皮桥”部位的肿瘤残留[13]。
Hacker对于100例采用腹股沟独立切口手术的外阴癌患者进行了研究，56%的患者手术切口I期愈合，术后仅仅有14例患者发生腹股沟切口崩裂，作者认为和传统的手术方式相比，利用腹股沟独立切口行淋巴结切除术后并发症明显减少[14]。Helm对于两种术式进行了对比，两组分别有32例患者，结果发现与传统的术式相比三切口术式手术时间明显缩短，失血明显减少，住院时间也明显减少，而且两组总的生存率和复发率没有明显的差异，采用三切口术式的患者没有一例发生皮桥的转移，而两组最明显的差别是传统单切口术式19% 发生了切口完全崩裂，而三切口术式仅为3%[15]。Siller等将两种术式进行了比较，所有的患者均为II期和III期的外阴癌患者，其中27例接受了三切口术式的手术，20例接受了传统的外阴癌手术，两组在年龄、手术分期、分化、肿瘤的直径、手术边缘状态、淋巴结转移状况以及辅助治疗各方面因素均相匹配，结果三切口术式和单切口术式的肿瘤复发率、局部复发率、5年生存率两组均没有区别，作者认为对于II期和III期的患者，三切口术式与传统的术式相比预后相近，但是由于后者通常伴有较高的并发症，因此，新的术式似乎在此点上更加具有吸引力[16]。
 4、利用外阴根治性局部切除或外阴根治性局部扩大切除代替外阴根治性切除
从病理的角度来看，肿瘤边缘是否切除干净是最重要的复发预测因素，当手术边缘与肿瘤边缘的距离超过8mm时，局部复发率非常低[17]。因此，在临床上如果手术切缘距离肿瘤超过1cm时，应该说手术范围够大。但是无论采用哪种手术方式，深度应该维持与传统手术相同的深度，即达到泌尿生殖膈。目前临床上经过改良的、常用的手术方式有两种，即外阴根治性局部切除(Radical local excision)和外阴根治性局部扩大切除(Radical wide local excision)，前者要求手术边缘与肿瘤边缘的距离不少于1cm，后者要求手术边缘与肿瘤边缘的距离至少达到2cm，但是两者的深度都是相同，即达到泌尿生殖膈。这两种手术方式对于大多数外阴癌患者来讲，如果病灶不太大的话，多数的外阴是可以保留的。
与传统的标准术式相比，根治性局部扩大切除及选择性腹股沟淋巴结切除使外阴得到更多的保留，术后并发症明显减少，Burke等对于76例I期和II期的外阴癌患者进行了研究，这些患者均接受了根治性局部扩大切除及选择性腹股沟淋巴结切除，手术切缘距离肿瘤的边缘2cm，深度达到泌尿生殖膈，这些肿瘤的平均最大径线为26 mm，平均浸润深度4.4 mm。结果这些患者的预后以及肿瘤复发率均和传统的标准术式相近，但是并发症却较少[18]。有些作者也发现，虽然这种术式的近、远期并发症较传统术式明显减少，但是以后手术部位的复发机会似乎较传统术式略有增加，但即使复发，多数患者也可以通过进一步的局部扩大切除得到治疗，远期疗效和传统的术式差别不大[19、20]。
5、尝试保留大隐静脉，预防淋巴水肿
传统的腹股沟淋巴结切除要求在切除腹股沟浅淋巴结时，结扎和切断大隐静脉，将大隐静脉连同腹股沟和股浅淋巴脂肪团一并切除，但是术后急、慢性淋巴水肿导致的伤口的蜂窝组织炎的发生机会非常高，因此临床上很多人都在尝试着解决这个难题。
Zhang等对于这个问题进行了研究，本研究假设保留大隐静脉可以明显的预防并发症的发生，同时又不影响患者的预后。作者对于1990-1998年收治的83例的外阴癌患者进行了回顾性分析，对于术后短期和长期的并发症进行评价，结果在83例患者中共接受139例腹股沟淋巴结切除，大隐静脉结扎或切断77例，术中予以保留的患者有62例，两组在临床特点、手术时间以及出血量均没有显著差异，但是接受大隐静脉结扎或切断的患者和保留大隐静脉的患者术后蜂窝组织炎的发生率分别为39%和18%（P = 0.006)，短期(< 6 个月)下肢淋巴水肿的发生率分别为70%和32%(P < 0. 001)，而慢性水肿（超过2年）的发生分别为32%和3%(P = 0.003)；而两组的肿瘤复发率没有差别。因此，作者认为在行腹股沟淋巴结切除的时候保留大隐静脉可以在不影响预后的前提下减少短期和长期术后并发症的发生，并且推荐保留大隐静脉应该做为腹股沟淋巴结切除的常规术式来实施[21]。
6、尝试不行腹股沟淋巴结切除，代以单纯放疗
大多数妇科肿瘤医生对于外阴癌手术的最大顾虑就是外阴和腹股沟切口的愈合问题，为了减少本状况的发生，有些人尝试着解决以上问题的方法，其中之一就是用放疗来代替腹股沟淋巴结切除，尤其是那些术后很快就要开始放疗的患者。
GOG曾进行过一项研究（GOG #88），对比腹股沟淋巴结手术切除和单纯放疗的效果，对于临床上淋巴结阴性的患者随机分为单纯放疗组和手术组，但是手术组如果术后病理阳性则给予局部的放疗。结果发现单纯放疗组的局部复发率可达18.5%，预后不如手术组。但是非常遗憾的是本研究存在着比较致命的错误，即放疗组给予的剂量明显不足，超过半数的患者只接受了相当于计划给予剂量的60%，因此，本文的价值尚需探讨[22]，另外一个回顾性研究发现腹股沟淋巴结切除的预后并不比腹股沟单纯放疗好[23]，这个结果同时也需要进一步的前瞻性研究加以证实。但是至少目前我们可以认为如果患者因为某种原因不能行腹股沟淋巴结切除时，腹股沟放疗也是可选择的方法之一。
7、尝试省略腹股沟深淋巴结切除
在行腹股沟深淋巴结切除时通常需要打开股鞘，将深部腹股沟淋巴结切除，但是这种术式常会伴有一定并发症的发生，如加重术后淋巴水肿、增加术后感染的机会。由于股鞘感染常伴有严重的出血，因此多数人主张术后利用部分缝匠肌覆盖开放的股鞘。
由于腹股沟浅淋巴结目前认为是深部淋巴结的哨兵淋巴结（Sentinel  nodes )，对于哨兵淋巴结状态的判断结果完全可以代表深部淋巴结的状况，因此，只切除浅部的淋巴结在理论上是合理的，当然如果手术证明浅淋巴结阳性，术后仍然需要给予放疗，即使行深部淋巴结切除，也应如此。但是，如果哨兵淋巴结足够敏感的放映淋巴结的状态，那么，当检测哨兵淋巴结阴性时，甚至腹股沟淋巴结切除都可以避免。
Decesare等尝试着利用术中淋巴闪耀造影术来明确哨兵淋巴结，将锝[99mTc]胶体硫注射在外阴原发瘤的部位，术中切皮前利用г计数器来判断哨兵淋巴结，结果发现这种方法可以在手术前透过皮肤了解淋巴结的状况，是一种比较可靠、有效的评价淋巴结状态的手段[24]。Terada 等则将术中淋巴结绘图和术前淋巴闪耀造影术结合起来以明确腹股沟淋巴结的状况，多数结果和病理是符合的[25]。但是以上两个研究由于病例有限，尚需时日进一步明确其价值。目前GOG正在进行利用淋巴闪耀造影术和淋巴结绘图两种方法结合起来检测哨兵淋巴结的临床试验，希望不久即可以得到有意义的结果。
8、不再行盆腔淋巴结切除
一般认为，如果手术中发现腹股沟淋巴结阳性，则应该行股沟淋巴结和盆腔淋巴结切除，术后予以辅助放疗。但是近些年来越来越多的作者尝试着利用放疗来代替盆腔淋巴结的切除，这样做是否能够影响预后？是否可以减少由于盆腔淋巴结切除所带来的相应并发症？回答这些问题则需要一些临床试验加以验证。
Homesley等自1977年到1984年，对于114外阴浸润性鳞癌同时腹股沟淋巴结阳性的患者进行了一项非常有意义前瞻性研究（GOG），这些患者均接受了根治性外阴切除和双侧腹股沟淋巴结切除，随后将这些患者随机分为两组，即放疗组和手术组，放疗组的患者术后在5-6周的时间里接受4500-5000cGy的双侧腹股沟和盆腔的区域照射，外阴的部位不予以放疗，手术组则接受盆腔淋巴结的切除，结果发现两组的预后存在着显著差异，辅助放疗的患者预后优于手术组的患者（P=0.03），两年生存率放疗组为68%，而手术组则为54%。因此，这项前瞻性研究证实术后给予腹股沟和盆腔的辅助放疗优于盆腔淋巴结的切除[26]。
二、综合治疗
对于那些局限性晚期的外阴癌患者，尤其是手术难以切除干净或者切除理想，放疗、化疗或放化疗对于手术来讲可以起到一定的补充和辅助作用，既可以使肿瘤在一定程度上缩小，减小手术创伤，改善手术质量，又可以减少术后的复发，可能不同程度地改善了外阴癌患者的预后。所谓综合治疗实际是指将放疗、化疗、手术的优势结合起来，目的是改善患者的预后，减少由于治疗所致的并发症，改善生活质量。
1、术后辅助放疗的应用明显地减少了局部的复发
对于肿瘤非常广泛的患者，由于肿瘤较大，有时难予切除干净，即使经过努力将肿瘤切除，但是由于肿瘤距离切缘太近，术后复发机会仍会较高[17]。研究发现术后病理发现淋巴血管间隙受累、肿瘤的厚度>5 cm、淋巴结阳性肿瘤的复发率明显增高，如果术后给予45 -50 Gy的外阴局部照射，复发率明显减少[8]，而如果腹股沟淋巴结有2个以上受累时，盆腔和腹股沟的放射治疗也应该是有必要的[7]。
2、单纯放疗或放化疗对于无法手术或不能耐受手术的患者有一定的疗效疗效
对于有些肿瘤过于广泛，且无法手术切除，或合并有许多致命的内科并发症而无法耐受手术的患者，根治性放疗也可以取得一定的疗效，许多患者仍然可以获得长期的存活[27、28 ]。另外，很多作者认为如果放疗的同时能够合并化疗，效果将更加可观。当然，最常用的药物是5氟尿嘧啶或者5氟尿嘧啶和顺铂的联合化疗。
Russell等对于25例不同期别的、因为不同原因无法接受手术治疗的外阴癌患者进行了研究，给予所有的患者放疗，同时给予5氟尿嘧啶化疗，其中18例未接受过任何治疗的患者中放疗后获得了89%（16/18）的完全缓解率，7例手术后复发的患者中有4例（57%）也获得了完全缓解。 这20例完全缓解的患者中，3例分别于放疗结束后第11、38、48个月复发，14例患者无瘤生存。本研究表明即使很多患者病情较重放疗仍然可以给患者带来很多益处，许多患者通过放疗仍然可以获得长期的存活，同时也说明对于由于病情严重、肿瘤范围广泛而无法手术的病例放射治疗也可以作为除廓清手术以外的另一种治疗手段[29]。
Berek等对于12例局限性晚期的外阴癌患者进行了研究，给予放疗的同时予以5氟尿嘧啶化疗，结果67%（8/12）的患者获得了完全缓解，其中III期的患者可以获得75%的完全缓解率，而IV期的患者完全缓解率也可以达到50%，12例患者平均随诊37个月，10例患者无瘤存活。作者认为对于晚期外阴癌患者来讲，除手术治疗外，放化疗也可以取得较好的疗效[30] 。
Koh 等也对于20例局限性晚期外阴癌患者进行了研究，对于所有的患者给予放化疗，其中化疗主要采用2-3个疗程5氟尿嘧啶或顺铂或丝裂霉素等，50%的患者获得了完全缓解，所有的患者3年和5年生存率分别为59%和49%，作者认为这项研究证明放化疗对于局限性晚期外阴癌是有效的，多数患者可以获得较好的疗效[31] 。      
3、先期化疗或放化疗为手术赢得了机会，同时可能减少术后并发症
对于局限性晚期外阴癌患者，当病变范围较广泛、病变生长的部位累及重要的器官使得手术难以完成，在手术前给予一定疗程的化疗，使得肿瘤得到控制或肿瘤明显的缩小，这样为手术赢得了时机，许多情况下即使手术，多数也无需传统的外阴根治性切除，仅行外阴局部根治性切除或外阴局部根治性扩大切除即可，这样减少了术后并发症的发生。同时，由于化疗可以使肿瘤的不良预后因素明显减少，对预后也可能有一定的益处。
Narimatsu等报道了一例成功地利用持续动脉插管先期化疗的IVa期外阴癌病例，化疗后肿瘤明显地缩小，随后接受了手术治疗[32]。欧洲EORTC的妇科肿瘤协作组进行了一项前瞻性、多中心研究，目的在于评价先期化疗对于局限性晚期外阴癌患者的有效率和毒性反应，结果发现先期化疗对于局限性晚期外阴癌是有治疗作用的，其的总的有效率可达56%，同时，先期化疗对于晚期外阴癌患者症状的缓解有益[33]。
但是由于目前尚缺乏大规模的前瞻性随机的研究结果，所以先期化疗对于外阴癌预后的影响尚不明确，但是就目前的研究结果而言，我们至少可以说先期化疗可以使肿瘤明显地缩小，使手术的可能性大大地增加，同时又可以使手术范围相应减小，减少了因为肿瘤范围过于广泛或浸润重要的部位而使手术范围过大造成的并发症。
另外，也有人尝试着对于局限性晚期外阴癌应用先期放化疗，意大利的一项前瞻性研究发现，给予局限性晚期外阴癌患者先期化疗和放疗，可以获得80%左右的临床缓解率，31%的患者获得病理意义上的完全缓解。尽管个别患者发生了较严重的毒性反应，但是总的来讲这种治疗方法对于局部肿瘤的控制非常有效。但是仍然需要更多的前瞻性的研究来证明先期放化疗对于预后的影响[34]。
终上所述，目前在外阴癌处理上主要的进展包括两个方面，即个体化处理和综合治疗。
对于早期的外阴癌患者应该根据病情的具体情况采用最适合其病情需要的治疗方法，即治疗上应该个体化。而个体化治疗的本质就是在不影响预后的前提下，尽量缩小手术范围，减少手术创伤和并发症；尽量保留外阴的生理结构，改善生活质量。
对于晚期的外阴癌患者应该采用综合治疗的方法，其本质在于将放疗、放疗和手术的优势结合起来，最大限度地减少患者的痛苦；最大限度地缩小手术范围，减少术后并发症；最大限度的改善预后，提高生活质量。