干细胞移植技术治疗肝硬化腹水等终末期肝病

 

 

 

我院经过近几年对国际国内干细胞技术研究成果的跟踪、细致调查和慎重的论证，结合本院久负盛名的肝病学科优势，在市政府和卫生局的大力支持下，投资数百万元筹建了洁净度万级规格的干细胞实验室和细胞治疗中心并投入使用，部分肝硬化患者接受了干细胞移植治疗，均显示较好效果。尤其白蛋白升高、腹水消退等效果明显。因多数人对干细胞技术了解不多，应广大病友的要求，在此作简要介绍：（）河南省传染病医院肝病诊治中心高广甫

一、什么是干细胞？

干细胞（stem cells）是一类具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体，即这些细胞可以通过细胞分裂维持自身细胞群的大小，同时又可以进一步分化成为各种不同的组织细胞，从而医学界称之为“万用细胞”。

二、干细胞分类：

1、按其分化潜能的大小可分为三类

   ①第一类：全能干细胞（totipotent stem cells）

                      包括：胚胎干细胞（embryonic stem cells, ES细胞）

                   　　　　　   生殖干细胞（embryonic germ cells, EG细胞）

   ②第二类：多能干细胞（pluripotent stem cells）

                              包括：造血干细胞、骨髓间质干细胞等

   ③第三类：单能干细胞（unipotent stem cells）

2、按其来源分类

   ①胚胎干细胞(embryonic stem cell)

 ②成体干细胞(somatic stem cell)

三、干细胞的特点

o 自我更新：长期存活不断地自我繁殖

o 多分化潜能（可塑性) ：可以跨系跨胚层分化为所有的组织细胞类型的特性，称为可塑性。这是成体干细胞能够治疗各种细胞损伤性疾病的理论基础。其更新与分化需要特定微环境

o 化学趋向性：干细胞分化常发生在病理情况下，向病理部位迁移，成为病理部位的前体细胞，并分化为终末成熟细胞，因此不仅可以利用干细胞来修复组织的损伤，而且可以作为细胞替代治疗和基因治疗的“理想载体”

四、干细胞技术发展史

o 60年代美国开始干细胞的研究，首先用造血干细胞移植治疗白血病。      美国医学家托马斯（E.D．Thomas）因此而获得了1990年度的诺贝尔医学奖

o 1988年Frederken等在发育的胚胎中得到干细胞样细胞---神经干细胞

后来又陆续发现了脂肪干细胞、胰岛干细胞等

20世纪90年代后期，《Nature》杂志先后发表了利用成体动物细胞核克隆绵羊“多莉”和克隆鼠的报道，使发育生物学理论有了革命性的突破。特别是1998年Thomson实验室和Shamblott实验室分别成功地建立了人体胚胎干细胞系，在全球掀起了继人类基因组计划之后的又一次生物医学的革命，使干细胞的基础和应用研究受到了世界各国政府和研究者的高度重视，先后被美国《Science》“1999、2000”两年连续评为年度十大科技成就，2001年被列入当今六大热门科技研究领域之一，干细胞具有非常广泛的应用前景，如在组织工程、药物筛选及临床细胞移植治疗神经退行性疾病、糖尿病、血液病肝脏疾病心血管疾病等方面均具有极大的应用价值，因此干细胞研究在短短几年之内发展迅速，成为世界各国和大型生物医药企业争夺的生物医学制高点。

为抢占这一科技制高点，世界各国纷纷投入大量的人力、物力和财力加紧研究开发，并已取得应用性成果。美国61名诺贝尔获得者及其他科学家2000年4月联名要求美国政府对干细胞研究给予全面支持，同年8月美国政府批准投入政府经费支持干细胞的研究，美国各州竞相制定新政策支持干细胞研究。2005年10月，美国食品和药物管理局 （FDA）也已批准将神经干细胞移植入人体大脑。2005年11月，美国心脏协会报道了一个三国多中心用干细胞治疗心肌梗塞的204例临床病例的研究报告，其结论是干细胞对心脏功能的改善是没有任何现有临床药物能达到的。2006年哈佛大学宣布正式启动通过克隆人类胚胎提取干细胞的研究项目，并投资巨资建立美国最大的干细胞研究中心。日本把干细胞技术视作在生命科学和生物技术领域赶超欧美国家的绝好机遇，在2000年启动的“千年世纪工程”中，将干细胞工程作为四大重点之一，于第一年度就投入了108亿日元的巨额资金。英国于2000年第一个将干细胞研究合法化，2005年英财政大臣称将建立全国性干细胞研究网络，以巩固英国在该领域的领先地位，2006年，欧盟议会通过干细胞研究拨款法案，干细胞研究在欧盟从系拥有“合法身份”。2006年，澳大利亚众议通过了一项新法案，通过了克隆人体胚胎干细胞研究的法令，从而令治疗性克隆研究合法化。此外，德国、新加坡等多个国家也把干细胞研究作为生物高技术研究的重点，不但制定了短期和长期的发展计划，而且投资建立了大批专业化干细胞工程技术研究中心。瑞典、巴西也于2005年通过立法支持干细胞研究。根据前期小规模临床研究鼓舞人心的结果，由巴西政府牵头，于2005年在全国启动了一项多中心1200病例的用干细胞治疗心脏病的临床应用研究。韩国、俄罗斯等国的干细胞研究一样倍受关助。

最新数据显示，目前全球大约有600项临床实验均涉及干细胞治疗。美国FDA目前已批准多项干细胞临床应用研究计划，涉及的疾病包括退行性神经病变如帕金森氏病、缺血性心脏病、小儿脑部损伤、 Crohn 氏病，急性移植物抗宿主排斥反应（GVHD）,Batten氏病等。

五、中国干细胞治疗技术的研究发展现状及趋势：

中国干细胞的治疗实践在世界处于前沿地位，相对宽松的环境和政策的支持，中国不仅在干细胞基础研究方面取得了长足进展。在干细胞临床应用方面，我国是世界上接受干细胞治疗病人最多的国家，同时因为患者多，我国也是干细胞治疗需求最大的国家。

针对成体干细的研究，自2002年开始，我国通过“973”、“863”等项目重点支持了该领域相关的基础和应用研究工作，这些项目从启动到目前为止，已经在基础研究领域和干细胞临床试验方面取得了一定成绩。国内的干细胞组织工程研究中，在组织工程肌腱构建技术、组织工程皮肤制备工艺、组织工程骨构建与材料结合、神经损伤再生套管等项目上均有明显的进展，相关的产品研发有4项已通过中检所认证；除了相关的干细胞产品，随着干细胞基础研究不断发展，研究人员在努力尝试和总结经验的基础上，干细胞技术已经逐渐运用于临床，并取得了一定的疗效。

六、细胞治疗的内容

1、细胞治疗是指医生可以用结构和功能正常的细胞作为“药物”输给患者，以修复受损的组织细胞和器官，达到治愈疾病的目的。

2、细胞治疗的特点：

1）细胞治疗只是修复受损的组织器官；

2）细胞治疗的供体可以是自体，也可以是异体；

3）细胞治疗方法适用于所有细胞损伤性疾病；

4）脐带血用于细胞治疗时可以忽略HLA配型问题，因为脐带血的表面抗原性很弱，弱到不被受体的免疫系统所识别。

七、干细胞可以治疗的疾病列表：

心血管内科	内分泌内科	神经内科	肿瘤内科	免疫内科
心血管病 急性心肌梗塞 缺血性心脏疾病 心力衰竭	糖尿病 肌营养失调	帕金森氏症 老年痴呆症 共济失调 脊髓外伤性瘫痪 运动神经元病 重症肌无力	急性白血病 慢性髓性白血病 恶性淋巴瘤 多发性骨髓瘤 慢性淋巴性白血病 骨髓增生异常综合征 化疗后的支持疗法	遗传性免疫缺陷病 获得性免疫缺陷综合征 风湿性关节炎 克隆氏病 复发性硬化
心脏外科	血管外科	神经外科	骨科	整形科
外周血管病	糖尿病足 闭塞性脉管炎 血栓	脊髓损伤 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 脑外伤后遗症 脑梗死 植物人 脑卒中后遗症 脊髓炎后遗症	骨折 股骨头坏死 骨质疏松症 脑外伤 腰椎骨折 骨折不愈合	去皱 美容 凹陷性疤痕 抗衰老
消化内科	妇儿科	眼科	五官科	其它
肝炎 肝硬化	小儿脑瘫	视神经发育不良及萎缩	口腔科（外）牙病	艾滋病等

八、国际国内干细胞治疗终末期肝病的发展

有大量研究表明，骨髓源性干细胞经诱导后产生的肝细胞是可以很好地替代受损肝细胞，进而恢复肝脏的功能。经集落细胞刺激因子预处理的骨髓造血干细胞注入受损的肝脏后，可在肝脏动脉中发现很高比例的骨髓源性的肝细胞．提示某些刺激因子的介入加速了骨髓对肝细胞的诱导过程。

u                   2000年，Leggase等，骨髓干细胞治疗肝衰竭鼠，移植7个月后，≥30%的肝细胞为移植细胞替代

u                   2002年，美国科学家提取鼠骨髓干细胞，治疗肝脏受损，肝脏恢复正常

u                   2005年Sakaida I等研究证明自体骨髓干细胞移植能够改善肝硬化小鼠的肝功能，提高其生存率

u                   2005年 肝癌（肝右叶）部分肝切除患者，术前给予干细胞（CD133+）移植治疗 （肝左叶），21天后肝左叶成倍增大。Stem Cells;23;463-470

u                   近年大量研究数据提示：自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化腹水总有效率80%-92%，尤其肝脏合成功能改善最为明显，其中2周-1月内85%左右病人血清白蛋白明显上升，腹水消失50%?70%，凝血酶原时间改善60%左右，肝性脑病改善率40%-50%。3月内肝脏总体积增大。

u                   因治疗原理的不同干细胞治疗短期对黄疸和门脉高压疗效一般，而长期效果较明显。