乳腺癌内分泌治疗

 

乳腺癌内分泌治疗在肿瘤内分泌治疗中是最为成熟和最有成效。近十余年来有四个方面的重大进展：①明白了激素受体与激素依赖性的关系；②应用激素受体检测指导内分泌治疗；③新型内分泌药物的不断开发与应用；④内分泌辅助治疗早期乳腺癌可延长患者生存期。

内分泌治疗无论是作为乳腺癌术后预防复发转移的辅助治疗，还是复发转移后的解救治疗都占有十分重要的地位，与化疗相比，乳腺癌内分泌治疗有其独特的优点：①只要患者选择得当，疗效不比化疗差；②毒副作用较轻、较少，有利于巩固治疗；③治疗期间患者的生活质量较高。南宁市第一人民医院普外科孙兴

 

一. 乳腺癌与内分泌激素有什么关系？

乳腺是一个与内分泌激素有密切关联的器官，受多种内分泌激素的作用，如雌激素、孕激素、催乳素、生长激素、皮质激素、甲状腺素等，以维持乳腺的生长、发育及泌乳功能。激素在乳腺癌的发生过程中有着十分重要的作用。雌激素中的雌酮及雌二醇（E₂)对乳腺癌的发病有直接关系，雌三醇与孕酮被认为有保护作用，而催乳素则在乳腺癌发展过程中有促进作用，但各种因素之间的联系尚未完全明了。                       

研究表明，雌激素与雌激素受体（ER）结合并使之活化，可导致正常乳腺上皮细胞增生，而增生细胞比静止期细胞对致癌物更敏感，提示雌激素是一种肿瘤促进剂，它能剌激乳腺癌细胞在体内生长增殖，因此能降低E₂水平或阻断E₂对乳腺癌细胞作用的药物，对乳腺癌均有治疗作用。

内分泌治疗的效果主要取决于肿瘤对雌激素的敏感性及治疗后降低雌激素水平的程度。卵巢去势是多年来治疗绝经前乳腺癌的主要手段，对年轻女性能明显降低内源性雌激素，无论治疗复发转移癌，还是在早期乳腺癌的辅助治疗中疗效肯定，对绝经前ER阳性患者，术后卵巢切除可提高长期生存率5%～10%。

二．什么是绝经的标准与卵巢去势的指证？

绝经的标准：美国癌症综合网络（NCCN）指南2007版中明确的定义：①已经进行了双侧卵巢切除；②年龄≥60岁；③年龄＜60岁，但没有应用化疗、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制剂的情况下至少12个月没有月经，同时血清FSH及雌二醇在绝经后水平；④如果应有三苯氧胺或托瑞米芬，年龄＜60岁，那么FSH和血清雌二醇要应达到绝经后的水平。

卵巢去势的指证：

⑴临床观察，当卵巢功能增高时，如妊娠或哺乳期，更可刺激癌灶的生长速度，去势后能减少复发和转移。

⑵年轻未停经的晚期乳腺癌患者，所谓“富”雌激素（Estrogen-Rich）病人，或经手术或放疗后而又有广泛复发转移者。卵巢切除的有效率30%～40%，平均有效率15月。

⑶文献资料分析围绝经期的妇女患乳腺癌危险性最大，因其内分泌环境不稳定。此期的乳腺癌患者复发倾性较大，应行去势。

总之，ER、PR阳性，同时存在播散高风险因素，诸如c-erbB-2、Cath-D、P53、PCNA表达阳性，DNA非整倍体以及年轻，发展快、低分化癌(高分级)、淋巴管或血管有癌栓，癌周组织细胞反应不佳等为去势指证。

去势的方法：有手术切除卵巢与放射去势。在西方国家，越来越多的妇女选择用以TAM加LHRH药物去势，以诺雷德（zoladex）为代表的药物性卵巢去势代替手术去势，克服了由于手术的副反应以及对病人的心理影响和放疗的缺点。

手术去势方法简单，作用快，但对较年青的患者因突然去势可能发生绝经症候群及不可逆性。放射去势作用较慢，需要数周雌激素分泌达到最低水平，一般不引起绝经时的并发症，与手术去势的缓解率没有明显差别。组织学证实卵巢在照射1200cGy后表现出硬化性改变与滤泡消失，一般2000cGy/5日将有效地破坏卵巢的功能。

ER阳性绝经前妇女卵巢去势可明显提高无病生存率和总生存率，无论是否有淋巴结转移，临床都可获益。从过去的疗效分析，卵巢切除6个月以上的有效率，绝经前患者为31.4%，绝经后5年内为20.5%，5年后为16%。因此多以绝经前病例作为适应证。

年轻女性卵巢去势后会产生什么影响？对于年轻妇女，卵巢去势导致提前绝经，以及化疗可以使多数病人卵巢功能衰竭，导致年轻女性产生一系列正常情况下50岁左右才会出现的反应，如潮热、失眠和阴道干涩等。她们的性能力、女性特征及生活质量方面会带来一些负面影响。因此，肿瘤科医生与病人应该从风险效益比的角度评价所产生的不良反应。许多年轻女性病人往往更希望将病变根除，并愿意带来一系列的不适。肿瘤科医生在试图邦助患者寻找合适平衡点时，应该根据病人具体情况进行个体化治疗。

三. 乳腺癌内分泌药物治疗

乳腺癌常用的内分泌治疗药物有抗雌激素类、黄体生成素释放激素类似物（LH-RH）、芳香化酶抑制剂及孕激素。一般认为，对于ER或PR阳性的乳腺癌患者，不论其年龄、月经状态、肿瘤大小、淋巴结有否转移，均应接受辅助内分泌治疗。但对年龄<35岁，肿瘤直径<1?且癌细胞分化好，腋窝淋巴结阴性患者，如不愿意承受内分泌治疗的副作用，可以不用辅助内分泌治疗。

1。抗雌激素类药物

⑴三苯氧胺（Tamoxifen、TAM，他莫昔芬）

TAM是目前临床上治疗乳腺癌最常用的非甾体类抗雌激素内分泌药物，它与化疗不同，能预测治疗效果，较少严重副作用，ER与PR均阳性者有效率为60%～70%，ER或PR为阳性者，有效率为30%～40%，两者均为ER阴性者有效率低于10%。辅助性的TAM治疗被认为是绝经后淋巴结阳性、ER阳性的“标准”治疗。同时可降低对侧乳腺癌发生率。研究表明服药5年优于2年，使用超过5年未提高疗效。

   1998年美国临床肿瘤年会（ASCO）国际权威协作临床研究报道37000例乳腺癌患者的结果表明：①乳腺癌术后辅助TAM治疗可以明显降低复发率、死亡率；②TAM对绝经后患者有效，绝经前患者也有一定疗效；③ER阳性患者用TAM效果最好，ER不明或ER阴性但PR阳性的患者也有效；④辅助化疗后加用TAM，能进一步提高疗效；⑤延长服药时间能提高疗效；⑥服用TAM明显降低对侧乳腺癌发生率；⑦长期服用TAM会增加患子宫内膜癌的风险。

  TAM主要由肝脏代谢，生物半衰期7天左右，其副作用较轻，主要有潮红、皮庠、肌肉关节酸痛、乏力、灼热感、恶心、液体潴留（水肿）。暂时性白细胞、血小板减少，暂时性运动失调，少数有高血钙症等。长期服用TAM的病人，每年至少进行1～2次子宫B超或子宫内膜活检，及时发现并治疗内膜肿瘤。尽管TAM可降低早期乳腺癌的复发率和死亡率，但同时会导致3种严重不良事件??子宫内膜癌、肺栓塞和卒中，用芳香化酶抑制剂组的病例则明显减少。

 绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺治疗5年。

⑵促性腺激素释放激素类似物（LHRH-a）

适用于绝经前或围绝经期、ER阳性进行性及复发性乳腺癌病人，有效率为37%（198/539）。亦可作为卵巢切除的替代疗法，阻断月经后再加用芳香化酶抑制剂，疗效更好，该类药物最佳的给药疗程尚未确立，现认为2年左右。有资料表明联合TAM用药比单用LHRH-A能延长肿瘤进展时间。

曲普瑞林（Triptorelin control release, 达必佳）是一种合的Gn-RH相似物,3.75mg肌注，每28日一次。

亮丙瑞林（Leuprorelin acetate, Enanton，耶那通）是LHRH衍生物，为一种微囊性缓释制剂。3.75mg每4周皮下注射一次，注射部位为上臂部、腹部、臀部皮下处，用后不得揉搓注射部位。

戈舍瑞林（Goserelin，zoladex，诺雷德）是一种缓释植入剂，3.6mg每4周深部肌肉注一 次。一般连续注射4～6周为一个疗程，有效患者可连续给予数月。有效率36.4%。绝经前ER阳性的乳腺癌患者，术前应用LHRH-a的有效率53.8%。临床研究表明，80.4%的患者在停药后50天左右月经复潮。诺雷得的效应是天然LHRH的近100倍,而且半衰期长,长期应用可下调LH分泌。

  LHRH-a是一种安全、有效、可逆的卵巢功能抑制药物。对绝经前晚期乳腺癌患者，LHRH-a单药或与TAM联用显示出较好的疗效。LHRH-a+TAM的疗效> LHRH-a。现有资料表明它们至少能达到同外科去势或CMF化疗相同的疗效，用作绝经前乳腺癌患者术后辅助治疗，ER阳性腋淋巴结转移的患者，可获得和CMF化疗方案同样的疗效，在化疗后加用LHRH-a对绝经前ER阳性者效果更佳。且副作用较小，更易为患者所接受。

 其副作用由于雌激素的减少将导致停经期的症状出现，如潮热感、阴道分泌减少、头痛、情绪不稳定，性欲减低等，若与TAM合用，可以减轻不良反应。

⑶芳香化酶抑制剂（AI）

体内雌激素的来源有三：①卵巢分泌及合成雌激素；②肾上腺分泌的雄烯二酮经芳香化酶的作用可转换成雌激素；③来源于肝脏、皮肤、肌肉和脂肪内激素前体的转化。对于卵巢功能已衰竭的绝经妇女及手术绝经或药物绝经的妇女，卵巢不再产生雌激素，其雌激素来源主要是肾上腺及脂肪、肌肉和肝脏等外周组织合成，而且必须有芳香化酶的参与。AI只用于绝经后妇女，而绝经前妇女的雌性激素则大多直接来源于卵巢，而雌二醇会降低AI的作用。芳香化酶是存在于周围脂肪组和乳腺癌细胞中的一种酶，是唯一使雄激素前体转化为雌酮和雌二醇的酶，所以AI通过抑制肾上腺、脂肪、肌肉及肝脏组织，特别是乳腺组织中的芳香化酶，阻止其利用雄甾烯二酮及睾丸酮转化为雌激素，从而降低血中雌激素水平，抑制、阻断对依赖性雌激素癌细胞的生长剌激。研究表明，乳腺癌组织中存在特异高活性的芳香化酶高于正常乳腺组织，AI可在局部直接发挥作用。AI成已为抗雌激素治疗的又一有效措施。

目前，AI辅助内分泌治疗有3种策略：①5年初始辅助治疗，多数支持起始治疗就用AI；②TAM治疗2～3年后序贯AI辅助治疗；③TAM治疗5年后延续AI强化治疗。对于低危和极低危患者可以考虑采用后两种治疗策略。AI主要用于ER阳性绝经后乳腺癌、用TAM治疗后复发的病人及化疗后序惯内分泌治疗，在乳腺癌辅助治疗及预防中有广泛的应用前景。美国FDA已批准来曲唑、阿拉曲唑（瑞宁得）用于绝经后、ER阳性复发转移乳腺癌患者的一线治疗，第3代AI的疗效明显优于甲孕酮，副作用也明显低于甲孕酮。

  ①福美斯坦（Formestone , 兰他隆，Lentaron）：系第二代AI的代表药物，是一种合成的甾体类H- 4-羟基雄烯二酮，可使雌二醇合成的65%受到抑制，它能不可逆结合到芳香化酶与雄激素底物的结合位点上，引起酶永久性失活，阻断雄激素向雌激素转化，降低雌激素水平，达到治疗乳腺癌的目的。国外研究表明，福美司坦对既往治疗失败的绝经后晚期乳腺癌有效率在10%～25%，毒副反应小，耐受性良好。主要用于绝经后患者，绝经前病人禁用。治疗方法：福美司坦250mg, 作臀部深肌肉注射，吸收缓慢， 1次/2周，28天为一个周期。血浆半衰期 5～7天，在肿瘤组织中的浓度较血药浓度高5倍。有效率20%～39%，平均缓解持续时间为13～33个月。对TAM治疗失败的绝经后乳腺癌，福美司坦（250mg肌肉注射，每月1次）和依美司坦（25mg口服，每天1次）有效率分别为22%和25～29%，中位缓解期分别为10个月和11个月。副作用小，主要为面部潮红、痒痛、烧灼感，少数可有消化道症状、水肿等。其疗效并不优于TAM。

②瑞宁得（Arimidex，阿拉曲唑, Anastrozole）：是非甾体类氨基导眠能（第一代AI药物）的衍生物，为第三代产品，不影响肾上腺皮质激素的产生。国外已普遍应用，对芳香化酶的抑制作用其强度超过80%，作用时间长，每日口服1mg，对绝经后晚期乳腺癌疗效较好，副作用小，服用方便，与甲地孕酮（MA）比较，能使患者死亡率降低22%，生存期延长4.2月。其疗效优于TAM。国内报道用于绝经后晚期乳腺癌的二、三线内分泌治疗，有效率为25%。表明瑞宁得为乳腺癌辅助治疗及晚期乳腺癌的治疗提供了一种新的有效的内分泌药物。而且瑞宁得组患者子宫内膜癌和血管栓塞性疾病的发生率显著低于TAM组.

一项全球规模最大、随访时间最长的芳香化酶抑制剂乳腺癌辅助治疗研究临床试验得出最新结果：与传统药物三苯氧胺相比，阿那曲唑可以全面有效降低乳腺癌复发和转移风险，延长患者无病生存期；即使在完成规范疗程4年后，阿那曲唑的保护效果仍可持续。该项临床试验对比了第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑与三苯氧胺的效果。试验共有21个国家381个中心参加，是全球多中心临床试验，从1996年起一共有9366位病人参加了试验，随访时间是100个月。阿那曲唑组有25.8%的病人复发，三苯氧胺组病人的复发率是29.9%，阿那曲唑比三苯氧胺降低了4.1%的复发率，同时还降低了远处转移的风险。在安全性上阿那曲唑也优于三苯氧胺。

③依西美坦（Exemestane，速莱）：为一种不可逆的、第三代高选择性甾体芳香化酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮和睾酮结构相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活（也称“自毁性抑制”），形成中间产物而引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成，明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平。本药对肾上腺皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响。药物动力学研究表明，依西美坦口服后迅速吸收，1～2小时内达血浆峰浓度，血浆半衰期为27小时。依西美坦25mg/片，每日1次，饭后口服。中、重度肝功能、肾功能不全者慎用。

 在2006年ASCO年会上，英国肿瘤研究所的Bliss教授报告了一项大规模、多国、随机、双盲对照试验，共有37个国家、20个协作组织和366个研究中心参与。1998年2月至2003年2月，该试验共纳入4724例绝经后ER阳性或不明的乳腺癌患者。所有病例在接受手术后先用TAM治疗 2～3年(每日口服20 mg)，然后再被随机分为两组，一组(2352例)改用依西美坦治疗(每日口服25 mg)，另一组(2372例)继续接受TAM治疗2～3年，两组患者的人口统计学资料无显著差异。主要研究终点为无病生存期(DFS)。

结果表明，接受交叉至依西美坦治疗可显著减少远处转移、局部复发、对侧乳腺癌和降低非乳腺癌死亡率。分析表明，对ER阳性或不明患者，在TAM 治疗2～3年后改用依西美坦，可使患者死亡风险降低17%(检验后的P值=0.04)；同时，改用依西美坦可降低乳腺癌复发和死亡风险25%(P=0.0001)，降低对侧乳腺癌发生风险24%以及降低远处转移风险18%。最新报道也证实，他莫昔芬治疗2～3年后改为依西美坦治疗可显著改善无病生存期。

④来曲唑(Letrozole): 在体内的活化比氨基导眠能强150～200倍，是新的第三代非甾体AI，选择性高，不抑制肾上腺皮质激素生成，口服给药能迅速和完全吸收，生物利用度为99.9%，稳定血浆浓度见于给药后2～6周，半衰期长达42小时。治疗绝经后乳腺癌获得良好的疗效，对TAM耐药的晚期患者有一定疗效。每日服2.5mg安全性较好，能使血浆雌二醇、雌酮和硫酸雌酮水平较基础值下降75%～95%，并能维持雌激素的抑制作用。至1997年2月有1200例通过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。一项双盲、随机、多中心、多国家参与的ⅡB/Ⅲ期试验比较来曲唑 与甲地孕酮160mg/日治疗ER阳性或PR阳性或未知的绝经后晚期乳腺癌的疗效，来曲唑组有效率23.6%优于甲地孕酮组的16.4%，比孕激素更有效，且缓解持续时间显著比后者延长。美国FDA已批准来曲唑用于绝经后、ER阳性复发转移乳腺癌患者的一线治疗。

  另一项研究表明辅助用TAM治疗5年再序贯用来曲唑 5年和单用TAM比较，其结果疗效明显优于单药TAM。作为一种口服、新型、高选择性的芳香化酶抑制剂，值得临床推广应用。

⑷孕酮类药物

甲羟孕酮 （Medroxyprogesterone  Acetate、MPA） 、甲地孕酮（Megace、MA）：属黄体酮类，是一种有效的内分泌治疗药物。一般作为TAM失败后的二线药物使用，但在应用TAM辅助治疗者可作为一线药物使用。临床主要用于进行性及复发性乳腺癌的治疗，对绝经前及绝经后的病人均有效。ER及PR阳性病人效果更佳。用于复发转移乳乳腺癌的解救治疗有肯定疗效，对软组织和骨转移效果较好，其疗效及止痛作用优于TAM，在TAM治疗过程中，若肿瘤复发或进展改用MPA部分病人仍有效，对内脏转移效果差。

  MPA血中半衰期59小时。用法：MPA 500～1000mg,10天后视情况减低至每日250～500mg；MA血中半衰期33小时，每日口服160mg。

 孕激素治疗乳腺癌的作用机理：

①在垂体水平，孕激素可能通过负反馈抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GNRH），进而抑制促卵泡成熟激素（FSH）及促黄体生成素（LH）分泌，最终减低雌激素分泌。

②在整体水平，诱导肝药酶，增加雄激素降解，使雌二醇合成减慢，同时降低雄激素前体物向雌激素转变的速度，降低体内雌激素活性，并抑制ACTH分泌，减少肾上腺皮质分泌雌激素。在肝细胞内存在一类与药物代谢密切相关的酶，统称为“药物代谢酶”，其中细胞色素P-450为药物氧化过程中一个关健性的酶系，它能氧化200多种药物，MPA为“药物诱导剂”。

③在靶细胞水平，甲孕酮与孕酮受体结合，阻断雌激素进入细胞核，从而阻断雌激素对乳腺癌细胞的生长促进作用。通过抑制催乳素分泌而控制ER生成，或阻止ER在细胞核内的积蓄，发挥抗癌作用。

  此外MPA有抑制前列腺素（PG）合成酶的作用，降低PG生成，即抑制肿瘤血管新生，而阻止肿瘤生长，并减轻癌症疼痛。近有报道孕激素具有逆转多药耐药的作用。并有抑制基质金属蛋白酶（MMPs）作用, MMPs可促进肿瘤细胞的扩散与转移。

另外MPA、MA作为抗恶液质治疗药物已广泛应用于临床。研究证实，MPA能使癌症病人IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）水平降低，已知IL-6、TNF是引起恶液质及肿瘤进展的重要因子，MPA使IL-6、TNF水平降低可改善恶液质况态。有资料表明30%～100%进行性肿瘤患者呈负氮平衡，而MPA、MA具有促进蛋白合成同化作用，增进食欲，增加蛋白质、热量和钠的摄入量，维持氮的正平衡。因此，对于一般状况差的病人，MPA常用来改善生存质量，增加食欲，保护骨髓，缓解疼痛。

  孕激素副作用：因可增加食欲导致肥胖、乳腺胀痛、阴道出血、分泌物增多、闭经以及血糖增高、转氨酶升高，少见的心栓症。对伴有心血管、糖尿病及肝功能损害患者不宜应用。

结语

内分泌药物之间交叉耐药较少，一种药物失败后，还可试用另一种药物争取缓解效果。内分泌治疗主要是通过阻断雌性激素对肿瘤生长的刺激作用发挥疗效，而化疗则直接阻碍肿瘤细胞的复制、抑制肿瘤生长。正是由于作用机理的差异使两者表现出不同的疗效特点。激素治疗虽然起效较慢，但缓解期长，而化疗则相对起效快、缓解期短。但对于晚期癌症患者而言，尤其是激素受体阳性者，激素治疗所取得的更长缓解期具有重大意义，因为这意味着生存期得到进一步延长。乳腺癌辅助性全身治疗（化疗、内分泌治疗和两者合用）可提高术后和/或放疗后早期乳腺癌的预后。乳腺癌辅助和姑息治疗而言，内分泌治疗和化疗的联合，不同种类激素之间的联合应用及当前研制出许多新的内分泌药物已应用于临床，可望发挥主导作用。

另外，对肾脏透明细胞癌孕激素受体阳性患者，应用孕激素药物治疗，为公认有效的内分泌治疗。