皮 肤 色 素 沉 着 与 调 节

 皮 肤 色 素 沉 着 与 调 节

  北京世纪坛医院皮肤科周平

一、皮肤的颜色:

（一）四种生物色素：

1.正常皮肤的颜色是由四种生物色素构成：

红--红色的氧合血红蛋白。

黄--黄色的胡萝卜素。

蓝--蓝色的还氧血红蛋白。首都医科大学附属北京世纪坛医院皮肤性病科周平

黑--褐色的黑素。

2.四种生物色素的来源和分布：

其中胡萝卜素为外源性色素，不能由人体自身合成，分布于表皮和皮下脂肪。其余三种均为内源性色素，由机体自身合成。黑素分布于表皮，血红蛋白位于真皮。

3.皮肤颜色的主要决定因素：

----黑素是皮肤颜色的主要决定因素。

4.皮肤的正常黑素沉着可分为两种类型：

（1）固有皮肤色（constitutive skin color）：即遗传决定的未受日光照射和其他因素影响的健康皮肤色，如臀部和上臂内侧皮肤。也称为基础皮肤色（basic skin color）。（2）可变皮肤色（facultative skin color）：是受一些调节因素如日光照射、内分泌的刺激影响后的皮肤颜色。可变皮肤色在影响因素消失后可恢复到固有皮肤色。

（二）调节因素

1．固有皮肤色的调节因素

（1）遗传：人类皮肤、毛发和眼睛的颜色各不相同，皮肤有黄、白、红、棕、黑五色；头发有黑、褐、灰、红和金色；虹膜的颜色有褐、蓝、灰和绿色等。这些颜色的差异，构成了各民族的外部标志。遗传基因决定固有肤色。对小鼠的研究表明，大约有60个位点上的150个基因能影响小鼠的眼睛、皮肤和头发的颜色。而在人类，研究证据表明控制肤色的基因对数量相对较少。对美洲黑人、欧洲白人与非州黑人的后代肤色变异性的研究表明，大约有3~6个基因对控制了黑白颜色梯度变化。Nicholls认为人类皮肤和眼睛的颜色是由3个基因对调控，是决定种族肤色的主要因素。

（2）固有皮肤色种族变异的细胞学基础：黑素细胞数量在不同种族之间相对应部位的皮肤内是相同的。因此，各种族之间皮肤颜色的差异，不是由于黑素细胞数目的多少，而是由于进入角朊细胞内的黑素体的质与量有关。黑人黑素小体数量较黄种人和白种人多。白种人黑素体仅见于基底层细胞内，而且只有I期、Ⅱ期和Ⅲ期黑素体，没有Ⅳ期黑素体。黄种人表皮内黑素体为Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期黑素体。黑种人表皮细胞内主要为Ⅳ期黑素体，并且分布于表皮全层，包括角质层。黑人的黑素体体积较白种人和黄种人为大，前者长轴为1.0－1.3μm，后者为0.6－0.7μm。此外，白种人和黄种人角朊细胞内，黑素体呈复合黑素体，而单个的黑素体较少见。复合黑素体的外膜有明显的磷酸酶活性，它能吞噬溶酶体以降解黑素。而黑人角朊细胞内的黑素体均为单个散在，很少见复合黑素体。由此可见，黑素小体的数量、大小、形状、分布和降解快慢等影响着皮肤的颜色。

（3）激素对遗传决定的程序性固有皮肤色的调节作用：垂体激素和性激素对成人固有皮肤色影响不大。在胎儿期，人垂体中间叶分泌的α－MSH 能影响黑素细胞系统的发育。

2．可变皮肤色的调节因素  可变皮肤色主要受基因、激素和紫外线照射三个因素影响。三者或单独或协同发挥作用。

（1）基因：遗传基因决定种族固有的肤色。当皮肤受阳光照射，或由于促黑素细胞激素（MSH）及促肾上腺皮质激素（ACTH）水平增高，而使皮肤颜色加深，这种可变肤色也是受基因的调控。

（2）激素：MSH、ACTH、β－LPH、雌激素等均能调节黑素的沉着。

（3）紫外线：紫外线对黑素系统有广泛的影响，能促进MSH分泌、增强    MSH受体活性和激活黑素细胞。有研究显示UVB照射后皮肤内皮素、酪氨酸酶相关蛋白－1和IL－2三种基因表达水平均增加。

（三）年龄与黑素系统

人类一生中，黑素变化的规律大致可分为六期：（1）新生儿期；（2）婴儿期；（3）幼儿期；（4）发育期；（5）中年期；（6）老年期。随着年龄的增长，皮肤和毛囊内有活性的黑素细胞数量逐渐减少。在非暴光部位，皮肤内黑素细胞每十年大约降低8％～10％。年龄与黑素细胞变化最明显的例子是老年人头发变灰。很多色素性皮肤病的发病与年龄也有一定的关系。

二、黑素沉着的调节

黑素沉着的调节是非常复杂的，涉及黑素的生物合成、代谢及黑素细胞与角朊细胞相互作用和相互调节。有关内容请参阅黑素细胞生物学。

（一）黑素细胞的基因调控

人类不同的遗传性色素性皮肤病由不同的遗传方式决定。遗传因素影响成黑素细胞向皮肤迁移、发育及其分化过程。黑素细胞的形态学、黑素体基质的结构、酪氨酸酶的活性及黑素合成的类型都受遗传控制。黑素体转运及其随后的降解方式也由不同的基因决定。

1．黑素细胞分化中基因的调控作用   有很多基因参与神经嵴中成黑素细胞的分化和增值。对小鼠的研究表明，至少有16个基因座调节白色斑点的产生，涉及胚胎发育中成黑素细胞的起源、游走、增生、分化和程序性死亡。对基因突变鼠进行的研究已发现5个基因片段（mi, Sp, s, Ls, Dom）调控黑素细胞分化。小眼基因（mi）在神经嵴的多能干细胞中表达。Sp、S、Ls和Dom表达较迟些，可能在多能干细胞向偏能黑素细胞干细胞分化的最后阶段表达。mi基因突变能影响黑素细胞成熟。在基因突变鼠中，黑素细胞干细胞的增殖受W、vs、Sl三个基因的调控。W基因是白色斑点基因座（white spotting locus），W基因编码酪氨酸激酶（c－kit）受体，Sl基因编码该受体的配体（一种促细胞生长因子）。在白色斑点显性胚胎（W／Wv），成黑素细胞c－kit受体缺陷使成黑素细胞对增生必需的细胞因子不敏感。

2．酪氨酸酶基因及基因调节  酪氨酸酶是黑素生成过程中的主要限速酶，黑素生成的过程依赖于酪氨酸酶的活性和分布。近年来的研究表明，黑素生成至少被两个基因家族的产物所调控，酪氨酸酶家族和溶酶体膜蛋白相关家族（lysosome-associated membrane protein, LAMP）。前者包括酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白－1（tryosinase related protein-1,TRP-1）、酪氨酸酶相关蛋白－2（TRP－2）和Pmel－17蛋白；后者包括LAMP－1、LAMP-2和 LAMP-3。

酪氨酸酶基因家族有4个成员组成，即白色基因座（albino locus）、褐色（brown）基因座、蓝灰色（slaty）基因座和Pmel-17基因座。这些基因分别编码酪氨酸酶、TRP－1、TRP－2和Pmel-17蛋白（stablin），这些黑素生成蛋白在体内可能位于黑素小体膜同一多酶复合体中，彼此相互作用共同调控皮肤黑素生成。

编码酪氨酸酶基因位点被命名为白色基因座。小鼠和人的酪氨酸酶基因分别定位于小鼠第7号和人第11号染色体，都含有5个外显子和4个内含子。用原位杂交技术对转基因鼠5?端上游启动子区分析发现仅有270bp的短区段为酪氨酶基因表达所必需，该短区段中含有2个正调控元件和1个负调控元件，体外实验证明这些调节元件不能决定色素合成，但却能影响酪氨酸酶基因的转录。位于－104bp到－93bp间的正调控元件中有一个M盒子基元序列（motif），由11bp组成，它是与黑素细胞特异性转录相关的序列。M盒子的核心是一个螺旋－环－螺旋（helix-loop-helix）转录因子典型识别位点（CATGTG）。在人的第11号染色体上还发现有1个同酪氨酸酶基因部分同源的假基因，其并不表达功能性蛋白质，存在意义尚不清楚。酪氨酸酶基因转录后加工过程中存在mRNA  变性剪接，经错误剪接的mRNA只能翻译出缺乏酪氨酸酶活性的变体蛋白，这些蛋白在黑素细胞中可能起特殊调节作用如竞争性抑制。

小鼠褐色基因座定位在第4号染色体。在人的第9号染色体上已克隆出与鼠褐色基因位点相对应的cDNA，命名为CAS，是仅有一个拷贝的单一序列。褐色蛋白称为TRP－1，其功能目前仍不完全清楚。有实验显示外源性TRP－1  cDNA在黑素瘤细胞系中表达能上调酪氨酸酶活性，促进黑素生成。鼠褐色蛋白具有5，6二羟基吲哚羧（DHICA）氧化酶活性。

TRP－2功能为多巴色素异构酶（DT）。DT可能在黑素生成途径多巴色素处发挥调节作用，决定是羟化（DHICA）还是脱羟（DHI）中间产物的生成。

Pmel-17是第4个从人黑素细胞cDNA文库中分离到的色素基因，定位于人第12号染色体。Pmel-17蛋白的功能目前尚不清楚，推测可能参与黑素生成途径终未步骤的调节。Pawele等将其暂时命名为stablin。由于它在体内能迅速与DHI、DHICA中间产物结合且能长时间阻止其进一步代谢，又被称为“吲哚阻滞因子”。

LAMP－1是LAMP基因家族的主要产物，为一种高度糖基化位于包被的液泡内和黑素体膜上，这也是酪氨酸酶所在的位置，提示酪氨酸酶和LAMP－1有密切关系。有实验表明，在黑素生成过程中，有酪氨酸酶、TRP-1和LAMP－1的共同表述，并且前两者基因的共同转化可激活后者的表达。

3．c-kit基因 c-kit基因是一种原癌基因。人类c-kit原癌基因定位于4q11-12。 c-kit基因编码酪氨酸激酶（c-kit）受体，c-kit基因受体的配体是干细胞因子（stem   cell factor, SCF），SCF亦称为肥大细胞生长因子。在小鼠，SCF受体基因（即C-kit基因）定位于W基因座。Steel基因座(steel locus, Sl)编码小鼠SCF。

对W／（c-kit）和Sl／（steel）位点突变鼠的研究表明，c-kit蛋白和c-kit蛋白的配体－SCF是成黑素细胞和造血干细胞增殖所必需的。c-kit受体及其配体组成的细胞信号系统，对细胞分化和生长有重要的调控作用。c-kit受体与SCF（配体）结合后，激活了酪氨酸酶活性，从而催化某些与细胞生长有关的调控蛋白发生磷酸化，激活细胞有丝分裂。

小鼠W／c -kit位点显性突变引起小鼠贫血、肥大细胞缺乏和皮肤白色斑点。Sl基因突变鼠也出现相同的变化。在人类斑驳病（piebaldism）已确定致少7种c-kit基因突变，分别引起程度不等的色素减退。

（二）炎症介质对黑素细胞的影响

炎症对皮肤色素的影响，包括色素沉着或色素脱失。皮肤炎症时所释放出的炎症介质和细胞因子对黑素细胞功能有重要影响，同时在炎症性皮肤病中黑素细胞也能分泌一些炎症介质和细胞因子参与炎症过程。

1．花生四烯酸代谢产物  二十烷（eicosanoid）是最早研究的能影响黑素细胞功能的炎症介质。大多数炎症性皮肤病如皮肤晒伤、异位性皮炎、接触性皮炎、银屑病及色素性荨麻疹等伴有皮肤内的二十烷水平升高。其中与黑素细胞产生黑素有关的有前列腺素D2（PG D2）、PGE2、白三烯C4（LTC4）和LTB4。LTB4能直接刺激人类黑素细胞产生黑素。PG D2和PGE2能进鼠黑素细胞产生黑素。紫外线照射后产生的PGD2和PGE2能改变人类黑素细胞的形态。

LTC4是人类黑素细胞的促分裂原，能引起体外培养的黑素细胞迅速增殖，并能延长其生存期，改变黑素细胞的分化，使其分化状态向痣细胞表型变化。LTD4为LTC4的代谢产物，也具有黑素细胞促分裂原作用。LTC4能诱导成人黑素细胞c-fos原癌基因表达。LTC4和TGF－α均能影响黑素细胞的游走和趋化，而LTC4刺激黑素细胞游走作用更强，持续时间也较长。

黑素细胞在炎症过程中也能产生12－廿碳四烯酸（12－HETE）和LTB4。

2．炎症性细胞因子   炎症性皮肤病如接触性皮炎、异位性皮炎和日晒后均能产生白细胞介素1（IL－1）、IL－6和肿瘤坏死因子α（TNF－α）。IL－1、IL－6和TNF－α均能抑制黑素细胞黑素的生成，同时能抑制黑素细胞的增殖。

IL－1、IL－6、IL－7和TNF－α均能诱导黑素细胞表面细胞间粘附分子（ICAM）－1的表达。ICAM－1的表达触发白细胞与黑素细胞的粘附，使黑素细胞成为细胞毒性T细胞、NK细胞的靶细胞而易于破坏，而致炎症后色素减退。

（三）黑素细胞产生的炎症介质、细胞因子和基质蛋白

在炎症过程中，炎症介质和细胞因子能刺激黑素细胞产生炎症介质、细胞因子和基质蛋白。IL－1和TNF－α能分别刺激黑素细胞产生IL－8、单核细胞趋化因子和活化因子。黑素细胞也能产生IL－1、12－HETE和LTB4,这些因子及炎症介质能进一步促进炎症过程。此外，体外培养的黑素细胞能自然地表达微量的IL－1β、IL-6、IL-8、TNF－α、巨噬细胞集落刺激因子。

黑素细胞能产生和分泌多种基质蛋白，包括纤维粘连蛋白和板层素。TNF－α和IFN－γ能促使黑素细胞产生粘连蛋白。Ⅳ型胶原能促进黑素细胞游走。黑素细胞所产生的基质蛋白可能在黑素细胞游走中起重要作用。而黑素细胞游走在痣细胞形成、白癜风色素恢复过程中起重要作用。

（四）自由基对黑素细胞的影响

黑素细胞对外源性H2O2和内源性的氧自由基损伤非常敏感，可能与缺乏过氧化氢酶、过氧化物酶和SOD有关。由于缺乏自由基清除剂的保护机制，黑素细胞对巨噬细胞、白细胞和NK细胞等在炎症过程中所产生的氧自由基更敏感，这可能是黑素细胞损伤的另一机制。

近年来的研究也提示UVB照射引起的色素沉着是由于UVB照射后表皮细胞产生的气体自由基NO通过cGMP信号传导通路活化黑素细胞所致。NO在UVB诱导的黑素生成中是必需的。

（五）其它因素

1．巯基  表皮中正常存在的SH能与酪氨酸酶中的铜离子结合而抑制其功能。正常时SH与酪氨酶间经常保持一定的平衡关系，任何使表皮内巯基减少的因素如紫外线照射、炎症等均可使黑素生成增多。

2．神经因素  神经冲动对黑素的形成有一定影响。交感神经过度兴奋时产生黑素抑制因子，对促黑素细胞激素有拮抗作用而使色素减退。副交感神经则可使色素增加。一些动物（如某些鱼类、蛙、晰蜴等）肤色迅速变化与神经调控有关。

3．微量元素  铜、锌离子参与黑素的形成，在黑素代谢中起触酶作用，若缺乏可使动物毛变白。某些金属如铁、银、砷、汞、铋、金等可与SH结合，使酪氨酸酶活性增强，而使色素增加。

4、维生素  复合维生素B、叶酸能促进氧化可使色素增加。泛酸参与酪氨酸酶的合成。维生素C为还原剂，在黑素代谢中可使深色氧化型醌式产物还原，从而使色素减退。维生素E为抗氧化剂，可使色素减退。维生素A缺乏可使巯基消耗而引起色素沉着。烟酸缺乏可增加对光敏感性而出现色素沉着。

参 考 文 献

1

 

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8  王正文．黑素代谢的生理病理．中国皮肤性病学杂志，1991，11：113

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