慢性乙型肝炎治疗指南2005年版

慢性乙型肝炎治疗指南(美国肝脏病研究协会)

　　据估计全球有 3.5 亿人感染乙型肝炎病HBV ,在美国就有 125 万人。乙肝携带者存在向肝硬化和肝细胞癌 HCC 发展的隐患。慢性 HBV 感染的自然病程是可变的。慢性乙肝患者需要进行终身的监测 ,以便决定是否及何时需要介入抗病毒治疗和观察严重转归。在经美国肝脏病研究协会执行方针委员会主办和认证后 ,对些指导方针进行了修订。最初的指导方针公布于 HEPATOLOGY2001,34:122521241。根据最新进展 ,尤其是慢性乙肝治疗方面 ,2003 年 9月对该指导方针进行更新。更新指导方针的完整版本 ,包括最近出版文献的回顾 ,刊登在美国肝脏病研究协会 AASLD 的网页上 www.aasld.org ,接着是慢性乙肝治疗推荐的更新资料的摘要。推荐资料分级为Ⅰ类随机对照试验 , Ⅱ21 类 未随机化对照试验 , Ⅱ22类 队列研究或是病例对照分析研究 , Ⅱ23 类 多时序 ,非对照试验 , Ⅲ类 专家权威意见 ,描述性流行病学 。武汉市医疗救治中心超声介入科余松远

一、慢性乙肝治疗的最新文献摘要

1.拉米夫定

证实儿童可以使用:在纳入286 名儿童 2～17 岁的对照试验中 ,随机化分为拉米夫定组 3mg/kg/d,剂量上限为100mg/d 和安慰剂组 ,乙肝 e 抗原 HBeAg血清转换率拉米夫定组为 22%,安慰剂组为 13% P=0.06 ,同时 HBeAg 转阴率两组分别为 26%和 15%P=0.03 。在高ALT水平的儿童中 HBeAg血清转换率要更高。19%的治疗儿童在经1 年治疗后检测到出现拉米夫定耐药变异。

HBeAg血清转换的持续性:在拉米夫定治疗期间出现 HBeAg血清转换的患者中 ,在治疗停止后反应耐久性范围为 38%至 77%,3 年累积复发率在 36%到54%之间 ,其中大多数复发出现在治疗后的1 年内。

拉米夫定耐药:发生拉米夫定耐药的风险随着治疗持续时间的延长而增加。在亚洲进行的一个研究中 ,基因耐药性在进行治疗 1 年时为 14%,而在 2、34、5 年时分别为 38%、49%、66%、69%。长期随访研究显示随着时间过去 ,拉米夫定耐药突变的患者早期的治疗受益被否定。在对 63 例患者拉米夫定治疗前和治疗3 年后肝脏组织学的对比研究中 ,在未发生拉米夫定耐药突变的患者中坏死 - 炎性评分改善率为77%,恶化的占 5%,而在发生拉米夫定耐药突变的患者中改善率仅为45%,恶化的则占14%。

对于已经证实拉米夫定耐药的患者治疗方法包括:只要在拉米夫定治疗对患者有益的情况下 基于临床评估 ,ALT和 HBVDNA 的水平 ,就继续用药;中断治疗检测肝炎再燃;或者换用其它抗病毒药物如阿德福韦等 ,它能有效抑制拉米夫定耐药性 HBV。亚洲最近的2 个报告说明 ,与持续接受拉米夫定的患者对比在耐药突变的患者中断拉米夫定治疗与肝炎再燃和失代偿发生频率增加并没有关联。因此对于未患肝硬化而具有免疫能力的患者 ,只要严密检测病情 ,停止拉米夫定治疗不失为一个合理的治疗方法;但是有肝硬化隐患或是免疫抑制的患者 ,在拉米夫定停药之前就应换用阿德福韦。

2.阿德福韦酯

阿德福韦酯是口服生物活性的阿德福韦前体药物 ,也是腺苷磷酸盐的核苷类似物 ,它能抑制 HBV 逆转录酶和DNA 多聚酶的活性。阿德福韦二匹伏酯经显示对野生型 HBV和拉米夫定耐药突变 HBV 都具有抑制作用。

HBeAg阳性患者:在一个纳入515 例 HBeAg 阳性的慢性乙肝患者的随机试验中,分别给子30mg或10mg阿德福韦酯、或者安慰剂治疗48周,采用阿德福韦酯治疗的患者与安慰剂组相比较,出现组织学反应、HBeAg 转阴ALT水平转正常及 HBVDNA定量降低的比率均显著增高 P<0.001 。HBeAg血清转换率阿德福韦酯组和安慰剂组分别为12%和6% P=0.049 。

HBeAg阴性患者:184 例患者 HBeAg 阴性的慢性乙肝患者随机化分到阿德福韦酯 lOmg 组或是安慰剂组接受为期 48 周的治疗。在该试验中 ,组织学反应ALT的正常化、PCR测定血清 HBVDNA消失的比率在治疗组显著增多 P

拉米夫定耐药的患者:在一个研究纳入 128 例失偿肝硬化患者和 196 例肝移植后复发性乙肝的患,均存在拉米夫定耐药 ,加用阿德福韦与血清 HBVA水平降低 3-4log 相关 ,这在整个治疗过程中维不变。病毒反应伴随着不变或降低的 ALT水平和ld2Pugh评分。而在纳入58 例慢性乙肝代偿期并存拉米夫定耐药的患者的初步研究中发现 ,单用阿德韦与拉米夫定和阿德福韦联合用药在抑制拉米夫定药 HBV的复制上有相似的效果。

安全性:在儿童中使用阿德福韦还没有进行评估 ,接受阿德福韦 30mg治疗 1 年 8%的患者观察到肾性血清肌酐连续两次检查超过基线≥0.5mg/dL ,代偿性肝脏疾病的患者接受阿德福韦 10mg 进行 1年治疗者则无一出现肾毒性。但 2.5%的代偿性肝脏病患者在接受阿德福韦10mg治疗2 年后 ,以及12%移植受体和 28%的失代偿肝硬化患者在接受阿德韦10mg治疗1 年后都出现了肾毒性。

给药方案:阿德福韦在肾功正常的成人推荐剂量10mg/d,口服。对于肾功不全的患者 ,给药间隔应延长。阿德福韦的最佳持续用药时间尚不清楚。阿福韦停药后 HBeAg 血清转换的维持时间的有关数还未报道。初步的研究数据表明 ,HBeAg 阴性的慢肝患者在阿德福韦停药 1 年后大多数都复发 ,所以要进行长期治疗。参考拉米夫定的用药经验 ,在确HBeAg血清转换 至少 2 个月各 1 次符合检测 后 ,考虑继续治疗 3 至 6 个月 ,以减少治疗后的复发在拉米夫定耐药变异的患者 ,尤其是那些失代偿肝化患者或移植后乙肝复发的患者 ,也需要进行长期治疗。

阿德福韦耐药:阿德福韦的主要优点就是治疗 1年后耐药很少 ,但是79 例 HBeAg阴性慢乙肝患者进行2 年治疗时 ,已经存在2 例 2.5% 患者出现耐药基YMDD基序下游天冬氨酸突变为苏氨酸 rtN236T报道。体外试验证实该突变导致阿德福韦耐药 ,但耐药突变呈现对拉米夫定和恩替卡韦具有敏感性。

3.接受免疫抑制疗法或细胞毒性化疗的乙肝病毒带者的抗病毒预防

据报道 20%至 50%的乙肝携带者在进行免疫抑或肿瘤化疗时 ,尤其是同时使用激素时 ,出现了肝炎燃、HBV 复制的再度活化和极少见的肝脏失代偿历史对照相比 ,报道给子拉米夫定能减少肝炎再燃几率和严重程度 ,并能改善存活。

二、慢性乙肝感染患者治疗和监测的建议

1.ALT水平增高和肝脏疾病代偿期的 HBeAg阳性患者 ,在开始治疗之前 ,应对 HBeAg 到 HBe 抗体发生自发性血清转换进行3～6 个月的观察 Ⅲ 。

2.符合慢性乙肝诊断标准 血清 HBVDNA定量 >510 copies/mL 并且转氨酶早持续性或间断性的升高的患者应活检进行更多评估 Ⅲ 。

3.静止型 HBsAg携带者 ,由于肝脏疾病甚至在静止数年后都有可能活化 ,每 6～12 个月就应对肝脏功能进行定期化验 Ⅲ 。

治疗适应证患者和治疗方法表 1、2 。慢性乙肝的常用疗法在长期效果上并不理想。因此 ,在治疗开始之前 ,需要对患者年龄、肝脏病的严重性、反应的可能性和潜在的并发症及有害情况进行均衡的考虑。除了之前对特殊治疗无反应或有禁忌症的患者 ,IFN2 、拉米夫定或阿德福韦均可用于代偿性肝肚疾病的初始治疗。IFN2 治疗的优点在于有限的治疗期能获得更持久的反应 ,并且耐药变异很少。IFN2 治疗的缺点在于费用和副作用。拉米夫定治疗则更为经济如果只进行1 年的治疗 并较好被耐受 ,但反应持久性较短 ,长期治疗又与药物耐药变异增加相关 ,并且会否定初始治疗收益导致某些患者肝脏疾病的恶化。阿德福韦的主要优势在于它具有抗拉米夫定耐药变异的活性 ,并且在初期治疗中引起阿德福韦耐药的比率极小。阿德福韦的治疗费用明显高于拉米夫定 ,并且其长期使用的安全性和药物耐药的几率仍需要进行确定。三种药物都是 FDA 批准的一线治疗药物。在关于选择哪一种抗病毒剂进行?线治疗上 ,应对长期治疗的安全性和有效性进行考虑 ,也要考虑到药物治疗的花费、监测检验、门诊就诊以及患者和药物供应者的偏好。

表1 　慢性乙肝三种认可的治疗方法的比较

                          αIFN2      拉米夫定      阿德福韦

适应症

      HBeAg+,ALT正常       不适合     不适合        不适合

　 HBeAg+,慢性肝炎        适合       适合           适合

　HBeAg-,慢性肝炎          适合       适合          适合

治疗持续时间

　HBeAg+,慢性肝炎        4～6 个月     ≥1 年      ≥1 年

　HBeAg-,慢性肝炎           1 年        >1年 >      1 年

给药途径                  皮下注射       口服        口服

副作用                      很多      忽略不计  潜在肾毒性

耐药性                       无      ～20 %,1年   无,1 年

                                     ～70 %,5年    ～3 %,2年

费用                             高          低              中

 　缩写:IFN2 ,干扰素 ;HBeAg,乙型肝炎e抗原。3以1年治疗时间计算

4.HBeAg阳性的慢性乙肝患者

（1） ALT高于正常值 2 倍 ,或者活检显示中度/重度肝脏病变。这类患者应考虑进行治疗。代偿性肝脏病的患者需要监测是否发生自发性 HBeAg血清转换 , 因此治疗要延迟 3～6 个月才进行。治疗可能导致病毒学的、生化的和组织学上的反应 Ⅰ ,并出现临床疾病转归的改善 Ⅱ23 。因为 IFN2 、拉米夫定或阿德福韦具有类似的疗效 ,均可用于初期治疗。

（2） ALT持续正常或升高很小 <2 倍正常值，这类患者不应进行初期治疗 Ⅰ 。对于 ALT水平波动或略有升高的患者可以进行活检 ,如果显示中度或重度坏死炎性改变即可采取初期治疗。

(3)ALT高于2 倍正常值的儿童患者。如果患儿6个月后ALT水平仍在此水平上继续升高 Ⅰ ,应考虑进行治疗。IFN2 和拉米夫定都可用于慢性乙肝患儿的治疗。

5.HBeAg阴性慢性乙肝患者 血清 HBVDNA>10copies/mL,ALT升高 >2 倍正常值或者活检显示中/重度肝炎 应考虑进行治疗 Ⅰ 。应采用 IFN2 、拉米夫定或阿德福韦开始治疗 采用阿德福韦2Ⅰ类 ,采用IFN2 和拉米夫定2Ⅱ 21 类 。鉴于长期治疗的需要 ,应首选 IFN2 或者阿德福韦。

6.IFN2 治疗无反应的患者如果符合上表的标准 ,可以采用拉米夫定或阿德福韦进行再治疗 Ⅰ 。

7.当拉米夫定治疗出现突破性感染的患者 ,如果存在肝脏疾病的恶化 ,或者他们患有失代偿肝硬化或者肝移植后肝炎复发 ,或者他们需要伴用免疫抑制疗法 ,应采用阿德福韦进行治疗 Ⅱ22 。

8.代偿性肝硬化的患者最好采用拉米夫定或阿德福韦进行治疗 ,因为 IFN2 相关性肝炎再燃与肝脏失代偿发生具有关联。

9.失代偿肝硬化患者应考虑采用拉米夫定进行治疗 Ⅲ23 。虽然对于阿德福韦在这类患者的使用没有

进行评估 ,但可以将其作为拉米夫定外的一个选择用药。如果采用阿德福韦时 ,应每隔1～3 个月就要检测血肌酐和尿素氮 ,对肾功进行密切的监测。治疗时应同移植中心进行协调。IFN2 不应用于失代偿肝硬化的患者 Ⅱ23 。

10.对于处于静止期 HBsAg携带状态的患者 ,没有表明需要进行抗病毒治疗。

表2 　慢性乙肝治疗建议

HbeAg  HBVDNA     ALT               治疗策略

+      +      ≤2 ×ULN  常规治疗效果较差。监测病情 ,当ALT升高时考虑进行治疗

可用 IFN2 、LAM、ADV进行初步治疗。治疗终点:出现 HBeAg至抗2HBe的血清转换持

+     +      >2 ×ULN   续用药时间:IFN2 :16周拉米夫定:至少 1 年 ,出现血清转换后继续 3 ～                 6 个月阿德福韦:至少1年

IFN2 无效者或禁忌者:换用LAM或ADV;LAM耐药:换用ADV

-     +      >2 ×ULN   可以采用 IFN2 、LAM、ADV进行初期治疗 ,鉴于长期治疗的需要推荐使用 IFN 或 ADV

治疗终点:ALT持续正常化和 PCR检测 HBVDNA阴性。持续用药时间:IFN2 :1年;拉米夫定:>1年;阿德福韦:>1年IFN2 无效者或禁忌者:换用LAM或ADV;LAM耐药:换用ADV

-       +      ≤2 ×ULN 不需要进行治疗

±      +     肝硬化   代偿的:LAM或ADVα

失代偿:LAM 或ADV ;与移植中心协同进行治疗 ,考虑到肝移植 ,禁忌使用 IFN2

±      -     肝硬化   代偿的:监测病情

失代偿:考虑肝移植

11.IFN2 采用皮下注射的方式。

(1 ) IFN2 成人推荐剂量为每天 5MU 百万单位或者10MU,每周3 次 Ⅰ 。

(2  )IFN2 儿童推荐剂量为 6MU/M³每周 3 次 ,极量为10MU Ⅰ 。

(3)HBeAg 阳性慢性乙肝患者的推荐疗程为 16周。(Ⅰ)

(4)HBeAg 阴性慢性乙肝患者的推荐疗程为 12个月 Ⅱ23 。

12.拉米夫定采用口服的方式。

(1 )肾功能正常、没有 HIV 协同感染的患者拉米夫定成人推荐剂量为100mg/d Ⅰ 。

(2 )拉米夫定儿童推荐剂量为 3mg/kg/d,极量为100mg/d Ⅰ 。

(3 )HBeAg阳性的慢性乙肝患者的推荐治疗期至少为1 年 Ⅰ 。发生 HBeAg 血清转换应在证实血清

转换 2 个月各检测1 次 后继续坚持治疗 3～6 个月 ,以减少治疗后的复发。没有出现 HBeAg 血清转化的患者可以继续进行治疗。拉米夫定耐药突变的患者 ,只要对患者有益基于临床评估 ,ALT 水平和 HBVDNA定量 ,可以继续进行治疗。

(4 )HBeAg阴性的慢性乙肝患者的推荐治疗期长于1 年 ,但最佳的治疗维持期仍未公布 Ⅱ23 。

(5)协同感染 HIV 的患者拉米夫定推荐剂量为150mg,2 次/日 ,并协同使用其它抗逆转录病毒药物 。

13.阿德福韦采用口服的方式。

(1 )肾功正常成人阿德福韦的推荐剂量为 10mg/日 Ⅰ 。

(2  )HBeAg阳性的慢性乙肝患者的推荐治疗期最少为1 年。而治疗受益和长期治疗的风险尚不清楚

Ⅰ 。

(3 )HBeAg阴性的慢性乙肝患者的推荐治疗期长于1 年。长期治疗对于持久的反应可能是必要的。但

最佳的治疗维持期 ,以及长期治疗的风险和收益仍待确定 (Ⅰ )。

(4)拉米夫定耐药变异患者的推荐治疗期仍未确定。失代偿肝硬化和移植后感染的患者尤其需要进行长期的治疗。对于代偿性肝脏病换用阿德福韦的患者 ,继续使用拉米夫定治疗并没有治疗受益。但两者联合用药2～3 个月是个适当的方法 ,这能将换药期间肝炎的再燃的几率降到最低 Ⅲ 。

采用免疫抑制治疗的乙肝病毒携带者的抗病毒建议

14.在化疗或免疫抑制治疗开始之前 ,对于 HBV高风险感染人群应进行 HBsAg检测 Ⅲ 。

15.HBV携带者在进行肿瘤化疗或限定的免疫抑制疗程开始时推荐使用拉米夫定进行抗病毒预防治

疗 ,并在化疗和免疫抑制治疗结束后继续维持使用个月 Ⅲ 。