非酒精性脂肪性肝病诊疗指南治疗共识解读

 

    随着肥胖和糖尿病的高发，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害了人民健康。为了进一步规范NAFLD的诊断、治疗和疗效评估，2006年2月，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（以下简称《指南》）。本文针对该指南中的治疗标准进行了详细解读。 四川省第四人民医院消化内科常玉英

   一、概论

   1、治疗前评估

    《指南》治疗学强调遵守循证医学的原则，提出治疗前评估、针对性治疗以及治疗监测指标的整体观。治疗脂肪性肝病之前，首先要对疾病进行全面评估，评估项目包括：（1）是否存在相关危险因素，特别是腹型肥胖、糖尿病、血脂紊乱、血糖异常；能否证实NAFLD诊断，是否同时合并其他肝病；（2）单纯性脂肪肝抑或NASH、肝脏脂肪变以及炎症和纤维化的程度；（3）代谢综合征所累及其他器官的病变状态；（4）其他方面的评估，即家族史、环境因素、生活方式改变、服药史和医患之间的配合情况等方面。

    2、代谢及肝生化功能指标监测

对NAFLD进行治疗前和治疗过程中，要监测一些代谢和肝功能生化指标。其中，代谢紊乱检测指标包括血糖（空腹和餐后2h）、HgbA1C、胰岛素、血压、BMI、腰围、腰/臀、血脂谱（FFA、TC、HDL－C、LDL－C和TG）、微量白蛋白尿、血肌酐和CRP。氧应激标志物的检测指标包括谷胱甘肽和还原型谷胱甘肽（GSH/GSSH、GSH）、硫代硫酸金钠（GST）、超氧化物歧化酶（SOD）和亚硝基巯醇（S－NO）等，但是由于检测方法不成熟、费用较高，而且临床意义尚不明确，所以目前仅由于临床科研。美国胃肠病协会建议的血清肝功能生化试验包括ALT、AST、GGT、胆红素、ALP、PT、白蛋白、胆汁酸、5－核苷酶和LDH。

    3、治疗目标

鉴于NAFLD的主要死因为动脉粥样硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此，对NAFLD治疗的首要目标是控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件，只有这样才能延长患者的生存期，以求进一步提高生活质量；次要目标是逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。

    4、治疗对策

NAFLD的治疗对策可分为基本治疗、药物辅助治疗和终末期肝病治疗。其中，基本治疗就是防治原发基础疾病及其相关危险因素，包括饮食调整、增加运动和行为疗法；药物辅助治疗可以防治肝内炎症、坏死和纤维化；终末期肝病如脂肪性肝硬化、肝癌和肝功能衰竭时，只能做肝移植，但是，肝移植也要在代谢紊乱控制良好的基础上才能有较好的疗效，不会导致移植肝复发。

    5、具体治疗措施

    具体治疗措施有以下四条：（1）健康宣教，提高对疾病的认识，改变不良的生活方式；（2）控制体重，减少腰围，降低血糖和血压，调整血脂；（3）减少或避免“二次打击”，必要时用保肝药物防治脂肪性肝炎；（4）NASH相关终末期肝病可行肝移植，但仍需加强代谢紊乱的控制。下文将会对《指南》重点提及的治疗措施进行详细解读。

    6、纠正潜在危险因素

    纠正潜在的危险因素可用下列措施：（1）控制体重、减少腰围；（2）改善胰岛素抵抗，降低血糖；（3）调整血脂紊乱；（4）降低血压，推荐使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂如氯沙坦等；（5）改善血粘度，降低尿酸；（6）抗炎（PTX）、抗血小板（玻立维、阿斯匹林）。

  二、肥胖相关治疗

    代谢综合征的主要矛盾是肥胖，特别是腹型肥胖，而正常肝脏之所以会发生脂肪沉积，最重要的机理是胰岛素抵抗。所以，只有治疗肥胖和胰岛素抵抗，才能治疗疾病的根本。 对于所有内脏性肥胖、超重和体重增长迅速的NAFLD患者，都需要通过饮食控制、增加运动和行为治疗来控制体重、减少腰围。基础治疗半年后，若体重下降每月少于0.45 kg、BMI≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2但存在两项危险因素，可考虑使用减肥药物奥利司他或西布曲明。若BMI＞40 kg/m2或BMI＞35 kg/m2且伴有睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病，可行减肥手术（胃成形手术或空回肠旁路术）。

    1、饮食调整

    需要调整的饮食方案包括能量摄入要求、饮食模式、膳食结构及食物选择。要保证能量摄入过剩或维持标准体重，一般能量摄入维持在25kcal/kg/d，成人肥胖者每日能量摄入应减少500～1000千卡或每日耗能基础上减去400千卡，研究表明每减少7700千卡摄入，即可减少1千克脂肪。膳食结构中各成份所占比例应为蛋白质15％～20％、碳水化合物50％～60％、脂肪<30％，每日单双糖摄入应少于10克，饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸均应<10％，胆固醇量低于300毫克。要提高膳食中的可溶性纤维及天然抗氧化剂食物，如粗粮和蔬菜等，因水果含有糖分，不宜多食，可用黄瓜、西红柿和胡萝卜代替，但要注意调整膳食结构的前提条件是总量控制。此外，一日三餐要合理分配，重点要控制晚餐，摄入量要降为20％～30％，这样有利于防止内脏脂肪储积。

    2、运动疗法

    要进行中等强度的有氧运动，因为有氧运动代谢产物为水和二氧化碳，而无氧运动时乳酸产生会增加，运动强度相当于最大吸氧量50％～70％或最大心率的70％～80％，这样，运动前20分钟的能源利用来自于糖，其后则为脂肪。可采用简便3、5、7方案进行运动，即3000米/30分钟、5日/周、心率为170－年龄。坚持每天锻炼热量消耗300千卡，4个月可减重4.5kg。

    3、行为治疗

    要纠正心理和生活方式的偏差，纠正不良行为的基本要求包括戒酒、戒烟、避免滥用药物、纠正不良饮食行为、生活行为和调整心态。简要心理治疗的6项要素包括反馈信息、责任心、劝告、选择矫正方法、同情和自我验效。此外，要培养生活方式特点（包括日常生活方式、饮食、运动、体重日记/自答问卷的分析评估）。

    4、减肥药物  

    参照国际糖尿病联盟2005年制定的代谢综合征的治疗目标，减肥药物的适应证为：（1）基础治疗半年不能减轻5％的体重，或每月减重＜0.45kg，或减重后体重迅速回升；（2）BMI≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2伴2个或2个以上代谢综合征组分，如男性腰围>102cm、女性腰围>85cm，TG >1.69mmol/L，HDL-C（男性）<1.04mmol/L、HDL-C（女性）<1.29mmol/Ll，血压>130/85mmHg，空腹血糖>6.1mmol/L。

    目前临床上使用的减肥药物主要有两大类，一类抑制摄入，如西布曲明；另一类抑制肠道脂肪吸收，如奥利斯他。研究表明用减肥药物治疗脂肪性肝炎患者6月之后，患者肝脏的脂肪变性和纤维化都有了明显改善，但是，关于长期用药的安全性目前还缺乏证据。

应用减肥药时，要注意以下几点：

（1）减肥目标要合理，不能要求太高，无论患者体重为多少，半年内体重减轻5％～10％即可；

（2）减肥速度不能太快，每月体重下降不要超过5kg，每周体重下降不要超过1.2kg；（3）注意药物的不良反应和安全性，比如西布曲明可能会升高血压，导致心脏瓣膜损伤。

               

    肥胖性脂肪肝患者体重渐减，即每周减重0.45～0.9kg、半年内减重10％，血清转氨酶多能复常伴肝脂肪变性逆转，部分患者肝内炎症和纤维化改善。对于肥胖患者，减肥是单纯性脂肪肝唯一有效的治疗选择，是针对NASH的药物治疗起效的前提条件，可防止肝移植术后脂肪肝复发。此外，它还可以改善胰岛素抵抗，降低血脂、血糖及血压，减少心脑血管事件的发生。

 三、改善胰岛素抵抗

    改善胰岛素抵抗的治疗目的是为了防治糖脂代谢紊乱及其相关事件包括脂肪性肝病。其适应证包括2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高和内脏性肥胖。

改善胰岛素抵抗的治疗措施包括减肥和使用胰岛素增敏剂，其中减肥（包括减肥药物）是最好的治疗措施。胰岛素增敏剂包括针对肝脏胰岛素抵抗的二甲双胍、针对外周胰岛素抵抗的格列酮类药物和α糖苷酶抑制剂，而后者改善胰岛素抵抗的作用相对较弱，所以多使用前两类药物。药物研究发现二甲双胍和对降低转氨酶、肝脏组织学改变以及全身的胰岛素抵抗都有一定的改善作用。但是，胰岛素增敏剂也存在一些不良反应，如潜在的肝脏毒性，可导致ALT升高；停药后肝功能指标可反跳到治疗前水平；二甲双胍可导致血清乳酸升高；格列酮类药物可导致贫血、体重和体脂增加以及多梦等。

四、调整血脂

    使用调脂药物的目的是为了防治心脑血管事件，而不是为了促进肝脏脂肪消退和降低转氨酶。虽然脂肪肝患者使用调脂药物较为安全，但是到目前为止，还没有足够证据可以说明调脂药物能够减少肝脏脂肪沉积，有效降低肝脏炎症坏死和转氨酶。

临床上，在治疗原发疾病、控制饮食、增加运动3～6月后，若化验TC＞6.46 mmol/L、LDL-C＞4.16 mmol/L、HDL-C＜0.90mmol/L、TG＞2.26mmol/L，即可选择应用下列药物：

    （1）他汀类，适用于高LDL-C和低HDL-C，如阿托伐他汀；

    （2）贝特类，适用于TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐；

    （3）普罗布考，它具有降脂兼胰岛素增敏和抗氧化特性。不过，在用药同时要     警惕肝脏脂肪储积加重和肝脏毒性损伤的出现，因为脂肪病性肝脏可能比正常肝脏更不耐受药物特别是降脂药物的损伤。另外，还要注意应用调脂药物后可能会出现肌肉损伤和停药后的高脂血症反弹，普罗布考可能会导致QT间期延长。

    以上对肥胖、胰岛素抵抗和高血脂的基础性治疗都很重要，但是也存在下列问题：

   （1）肥胖患者单纯控制糖脂紊乱很少能使脂肪肝逆转，格列酮类还会引起体重增加；

   （2）不伴有体重增加的隐源性脂肪肝，节食运动无助于脂肪肝的消退；

   （3）尽管肥胖是脂肪肝肯定的危险因素，但是减肥对NAFLD的改善并不总是有效，部分患者减肥后肝内炎症和纤维化加剧，这是由于减肥方法不当、减肥速度过快（每月减重超过5kg），引起大量脂肪组织释放，游离脂肪酸增多，导致肝组织学恶化，这在中重度NASH患者尤易发生；

   （4）治疗代谢综合征的药物可能有肝脏毒性，引起药物性肝损伤。

    临床上，很难区分肥胖及其相关代谢综合征患者转氨酶异常和肝脏病变的性质。一方面，肥胖可导致NAFLD和NASH，引起肝功能异常。另一方面，治疗肥胖和多源代谢紊乱的许多药物，包括减肥药、降糖药、降脂药和降血压药，具有潜在肝毒性，一些可能为直接肝毒性，而更多的往往是特异质反应。此外，肝毒性表现不一，包括肝炎、胆汁郁积、黄疸、肉芽性肝炎、肝纤维化和肝功能衰竭。所以，为了避免加重肝脏损伤，首先，在治疗IR及其相关疾病过程中，需警惕药物性肝损害和体重急剧下降可能诱发的肝病恶化，尽可能选用对肝脏影响较小的降脂药、降糖药和降压药，必要时预防性联合使用多烯磷脂酰胆碱等保肝药物。其次，应尽量减少饮酒量并尽可能戒酒，虽然一般每天摄入20g乙醇不会造成明显的肝脏损伤，但是对于NAFLD患者可能没有安全的饮酒量。此外，还要尽可能少用或不用地尔硫卓、胺碘酮、三苯氧胺和类固醇等可加剧脂肪性肝炎的药物。

   五、应用保肝药物

1、保肝药物的作用机理

     从理论上讲，保肝药物的作用机理是通过修复生物膜，拮抗氧应激和脂质过氧化，发挥抗炎、抗凋亡和抗纤维化的作用。不过，这些机理目前还缺乏临床试验的证据。保肝药物可以提高单纯性脂肪肝防范“二次打击”的能力，减轻NASH时肝细胞损伤及炎症坏死程度。但是，其单独使用难以发挥疗效，也不可能从根本上减轻肝脏的脂质含量，所以目前只能作为辅助用药。

2、保肝药物的适应证

保肝药物的适应证为

（1）伴有肝功能异常的NAFLD患者；

（2）合并代谢综合征的NAFLD患者，包括沉默性NASH；

（3）基础治疗半年无效或所用治疗方法可能会诱发和导致肝病恶化的NAFLD患者；

（4）肝活检证实为NASH，特别是伴有进展性肝纤维化者；

（5）存在慢性肝病相关征象（如肝病病容、肝脾肿大、血小板下降和血清纤维化指标增加等）的隐源性脂肪肝患者。

3、肝细胞保护剂

肝细胞保护剂对肝细胞的保护可分为直接保护和适应性保护。狭义的肝细胞保护剂指的是生物膜稳定剂、细胞脱毒剂和抗氧化剂，广义上指的是与外源性供给+内源性相关基因表达、能量代谢、细胞保护、免疫调节、炎症/纤维化和肝再生有关的药物。目前已经临床验证过的NAFLD保肝药物有甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、VitE、VitC、多烯磷脂酰胆碱和熊去氧胆酸，以上药物多是作为抗氧化剂使用。

    国外临床试验表明，分别使用甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、VitE和VitC＋E 2～12月后，患者的转氨酶和肝脏组织学都有所改善。

    多项临床试验也表明熊去氧胆酸具有保肝作用，但是Lindor对随机双盲对照持续2年的研究发现，用药后患者的转氨酶和肝脏组织学都有改善，但与安慰剂的疗效相比无明显差异。目前认为熊去氧胆酸可以减少疏水性毒性胆汁酸诱发的氧应激，减少TNF-α引起的胰岛素抵抗，保护线粒体及抗凋亡，通过减少IL-1和IL-6进行免疫调节。Lindor临床试验也说明熊去氧胆酸的安全性和耐受性良好；剂量过低可能不能显示其临床、生化及组织学疗效；临床上不能偏废基础治疗，长疗程需要加强监测。所以，对于熊去氧胆酸对NAFLD的治疗作用，还需要再做疗程更长、样本量更大、设置更为合理的或者增加剂量的临床试验进一步进行研究。

    国外对多烯磷脂酰胆碱（易善复）治疗糖尿病脂肪肝的临床研究表明，易善复治疗组显效率和有效率显著高于对照组，统计学有显著差异。但是，上述研究只有临床疗效而没有肝活检的支持。其他肝细胞保护剂如已酮可可碱、血管紧张素α受体抑制剂、二氯醋酸二异丙胺、非吸收性抗生素和微生态制剂等，在临床科研中都有报道，但是还未广泛用于临床。

    从安全性和可能有效性角度考虑，推荐使用多烯磷酯酰胆碱、熊去氧胆酸、水飞蓟素和维生素E等中西药物；不主张单独使用五味子类药物降低血清转氨酶。一般选用1～2种保肝药物，疗程半年以上，或用至血清转氨酶复常或肝活检提示脂肪性肝病消退为止。

    六、疗效评估

    对NAFLD治疗的疗效及安全性应综合评估，考核指标主要包括（1）症状积分：原发疾病和肝病相关症状积分，生活质量；（2）人体学指标：BMI、腰围、血压、肝脾大小；（3）临床事件：肝病和代谢综合征相关事件的发生率和死亡率；（4）实验室指标：血脂、血糖、肝功能以及反映胰岛素抵抗、氧应激和脂质过氧化、炎症、纤维化的血清学标记物；（5）影像学改变：肝脾大小以及肝内脂肪堆积程度；（6）肝活检：客观评估治疗前后肝脏脂肪变性、肝细胞损伤、炎症和纤维化的改变。