EASL临床实践指南：肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征的处理（11）

自发性细菌性腹膜炎的预防

由于大多数SBP发作被认为是肠道革兰氏阴性菌易位所致，理想的预防性药物应该是安全、经济，并能有效减少肠道这些致病菌数量而又能维持保护性的厌氧菌群（选择性肠道除污）[108]。考虑到费用高以及不可避免发生细菌耐药的风险，使用预防性抗生素必须严格限制在有高危SBP的患者，3类高危人群被发现：(1)急性消化道出血的患者；(2)腹水总蛋白浓度低并且既往无SBP病史的患者（一级预防）；和(3)既往有SBP病史的患者（二级预防）。四川省第四人民医院消化内科常玉英

急性消化道出血的患者

细菌感染，包括SBP，是肝硬化急性消化道出血患者的一个主要问题，发生于25%-65%的消化道出血患者[132-141]。晚期肝硬化和/或大出血的患者细菌感染的发病率特别高[138,139]。另外，静脉曲张破裂出血的患者出现细菌感染与止血失败 [142,143]，再出血[136,138]和住院死亡率[139,143-5]增加有关。预防性抗生素可防止消化道出血患者发生感染[10,107,108]，并减少再出血率[144]。一项包括5篇有关消化道出血患者研究[132,134,135,137,140]的荟萃分析显示，预防性抗生素显著减少严重感染（SBP和/或败血症）的发病率与死亡率。

诺氟沙星是一种不易被胃肠道吸收的喹诺酮类药物，对革兰氏阴性菌有抗菌活性，而对革兰氏阳性菌和厌氧菌无作用，使用诺氟沙星（400 mg/12 h 口服7天）行选择性肠道除污是预防消化道出血患者细菌感染最常用的方法 [10,107,134]。近年来，肝硬化细菌感染的流行病学已有改变，SBP和由喹诺酮类耐药菌引起的其它感染发病率增加（见上）[106,146,147]。另外，消化道出血患者许多感染为革兰氏阳性菌所致，可能与这些患者实施侵入性操作有关[106]。

近期一项研究，比较口服诺氟沙星与静脉头孢曲松预防有消化道出血和晚期肝硬化（至少具有下列2点；腹水，严重营养不良，脑病，或胆红素＞3 mg/dL）患者的细菌感染，显示头孢曲松较诺氟沙星更为有效的预防感染[148]。

推荐意见

有消化道出血和严重肝脏疾病的患者（见内文），预防性抗生素首选头孢曲松，而肝脏疾病较轻的患者，可使用口服诺氟沙星或可供替代的口服喹诺酮类药物，以预防SBP发生（level A1）。

腹水总蛋白含量低且既往无SBP病史的患者

腹水蛋白浓度低(＜10g/L)和/或高血清胆红素水平的肝硬化患者发生首次SBP风险高[10,149-52]。一些研究评估了诺氟沙星在既往无SBP病史的患者中的预防作用（表7）[153-157]。一项初步随机对照开放性试验，在109例肝硬化腹水总蛋白水平≤15 g/l或血清胆红素＞2.5 mg/dl的患者，比较连续性诺氟沙星一级预防性治疗与仅住院期间诺氟沙星预防性治疗[154]，显示连续治疗组SBP发病率下降但有更多的肠道耐诺氟沙星菌群。在另一项研究，107例腹水总蛋白水平＜15g/L的患者被随机双盲分为接受诺氟沙星（400mg/天，6个月）或安慰剂[155]，应注意的是，收入标准不包括严重肝功能衰竭，主要终点是发生GNB感染，结果显示诺氟沙星显著减少发生GNB感染的概率，但在发生SBP可能性或生存率上并无显著影响，然而，在这项研究中，样本大小并不是精心策划以用于检测生存率方面的差异。在第三项研究中，68例肝硬化腹水蛋白低（<15g/ L）合并有晚期肝功能衰竭[Child-Pugh评分≥9有血清胆红素水平≥3mg/dl或肾功能损害（血清肌酐水平≥1.2mg/dl，血尿素氮水平≥25mg/dl，或血清钠水平≤130mEq/L）]的患者被包含进一项随机双盲安慰剂对照试验，并随机接受诺氟沙星（400 mg/天，12个月）或安慰剂[156]，实验的主要终点是3个月和1年的生存率，显示诺氟沙星显著改善3个月的生存率(94% vs 62%; p = 0.03)，但1年生存率无显著差异 (60% vs 48%; p = 0.05)，使用诺氟沙星显著降低SBP (7% vs 61%)和HRS(28% vs 41%)1年发生率。在第四项研究中，100例腹水总蛋白水平＜15g/ L的患者被包含进一项随机双盲安慰剂对照试验，随机接受环丙沙星（500 mg/天，12个月）或安慰剂[157]，收入的患者有中度肝功能衰竭（安慰剂与环丙沙星组Child-Pugh评分分别为8.3 ± 1.3 与 8.5 ± 1.5），主要终点是发生SBP，结果显示，虽然环丙沙星组有2例（4%）发生SBP而安慰剂组有7例（14%），但并无显著差异，此外，无SBP的概率也无显著差异(p = 0.076)，接受环丙沙星的患者仍然维持无细菌感染的概率更高(80% vs 55%; p = 0.05)，接受环丙沙星的患者1年生存率也更高(86% vs 66%; p <0.04)，尽管如此，样本大小并不是精心策划以用于检测生存率方面的差异，不能排除II型误差，而且也未确定抗生素一级预防的期限。

 

表7 预防性抗生素治疗肝硬化患者自发性腹膜炎(SBP)*

                                                                                     

作者           预防类型        治疗         患者   GNB †    P值      SBP发病       P值

（年）                                       例数   感染数量            率n (%)

                                                                               

Ginès          仅收入既往     诺氟沙星        40       1        -       5 (12)         0.02

1990 (158)     有SBP患者‡    vs 安慰剂       40       10               14 (35)

 

Soriano       收入既往无和    诺氟沙星        32        0     <0.001     0 (0)        <0.02

1991 (153)     有SBP患者§    vs 未治疗       31        9               7 (22.5)

 

Singh,        收入既往无和    甲氧苄啶/磺     30        9        -       1 (3)        P=0.03

1995 (161)     有SBP患者§    胺甲恶唑

vs 未治疗       30        0                8 (27)**

 

Rolachon     收入既往无和     环丙沙星        28        1       -      1 (4)        <0.05

1995 (160)    有SBP患者‡     vs 安慰剂       32        0             7 (22)

 

Novella       仅收入既往     持续诺氟沙星     56        11       -      1 (1.8)        <0.01

1997 (154)    无SBP患者§   vs仅住院使用    53        13              9 (16.9)

 

Grangé       仅收入既往       诺氟沙星        53        0     <0.04      0 (0)          无效

1998 (155)    无SBP患者‡     vs 安慰剂       54         6               5 (9)

 

Fernández     仅收入既往       诺氟沙星       35        13      -        2 (6)           0.02

2007 (156)    无SBP患者‡     vs 安慰剂       33         6              10 (30)

 

Terg          仅收入既往      环丙沙星        50        -       -        2 (4)          0.076

2008 (157)     无SBP患者‡    vs 安慰剂       50                        7 (14)

                                                                                                  

*研究显示按时间顺序排列，†GNB为革兰氏阴性菌，‡随机双盲安慰剂对照试验，§随机非盲试验，**包括1例肺炎克雷伯菌所致自发性菌血症

 

推荐意见

一项随机双盲安慰剂对照实验显示，在严重肝脏疾病（见内文）并腹水蛋白＜15 g/L，且既往无SBP病史的患者，诺氟沙星（400mg/天）降低SBP风险和改善生存率。因此，这些患者应考虑长期诺氟沙星预防性治疗(Level A1)

中度肝脏疾病并腹水蛋白浓度＜15 g/L，且既往无SBP病史的患者，喹诺酮类药物在预防SBP或改善生存率上的疗效尚未明确。在这一领域还需进一步研究。