冠状动脉粥样硬化性心脏病的介入治疗

冠状动脉粥样硬化性心脏病的介入治疗
中国人民解放军第四军医大学唐都医院 作者：李志立　
   
冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）是严重威胁中老年人健康的常见心血管疾病。其病理基础是粥样硬化南通市中医院心血管内科倪卫兵

斑块造成冠状动脉腔内狭窄，当斑块破裂、血栓形成后，血管完全闭塞，血流中断，导致急性心肌梗死。
CHD
介入治疗发展至今，经历过三次重大的飞跃。分别是经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）,冠状动脉内裸支

架置入术和药物涂层支架置入术。尽管这三项革命性的技术挽救了数以万计患者的生命，极大地提高了患

者的生活质量，但是术后血栓形成和再狭窄一直是介入医生和患者共同面对的难题。发展和争论的是是非

非始终贯穿着冠心病介入手术三十三年的历史。
1. PTCA:心脏介入手术的基础
1929年德国Forssman医生首次用尿导管作为导管，从肘静脉插入自己的心脏，实现了人类第一次“心导管

”介入。此后，医务工作者对CHD介入治疗的不断探寻持续了近半个世纪，1976年被人讽为“精神病”的

瑞士医生Gruntzig使用在自家厨房中制备出的双球囊导管，在为57岁的人寿保险商开胸进行冠状动脉搭桥

时，术中对前降支中段狭窄病变成功进行了球囊扩张，开创了PTCA治疗CHD先河。1977年Gruntzig首次报

道了5例成功的PTCA病例，面对术后冠状动脉造影显示畅通的靶血管照片，人们惊愕不已[1,2]。
最初的观点认为粥样斑块的压缩是引起管腔扩大的主要原因，但实验研究不支持这种推测。成功的PTCA通

常会导致粥样斑块的撕裂，而动脉中膜和外膜被扩张、伸展，较长时间高压力的球囊压迫可使中?平滑肌

细胞受损并可减低中、外?的弹性回缩力。因而在球囊减压后狭窄段能保持在被扩张的位置。这是PTCA的

主要作用机制。
PTCA的主要器械包括：动脉穿刺针鞘、引导导管、引导钢丝及球囊导管。随着介入心脏专家在临床操作实

践中提出新的要求及生产厂家对产品性能的积极改进，介入产品在不断地完善以提高操作的安全性和容易

性。使PTCA手术短期内在世界各地迅速开展。PTCA术是现代医学治疗心血管疾病的一次革命。尽管10年后

第一例患者造影复查，靶血管仍保持畅通未见狭窄，是PTCA手术成功的范例，但是随着开展PTCA病例数的

增加，逐渐认识到术后亚急性血栓形成和再狭窄是急待解决的难题。早期PTCA的亚急性血栓形成率为4.4%

，血管扩张部位的再狭窄率高达30%-40%[3]。
术后一周内发生的靶血管内的血栓称为亚急性血栓，通常导致血管的再闭塞，极其凶险，如未及时处理，

死亡率高达10%
以上。影响血栓形成和再狭窄的因素众多，最主要的是病变的性质和球囊扩张的压力。1988年美国心脏病

学会将病变分为A、B、C三型。其中C型病变为：病变弥漫，大于20mm,近端血管极度弯曲，狭窄段弯曲成

角大于90度，慢性闭塞超过3个月，大分支病变无法保护等。特别是对于C型病变，令介入医生困惑的是如

果球囊压力不足，病变不能充分扩张或血管回弹，既不能达到较好的治疗效果，再狭窄率又高。如果压力

过大，血管内膜容易撕裂或形成夹层，血管即刻闭塞或极易导致亚急性血栓形成。早期PTCA术后，尽管积

极静脉给予肝素抗凝持续3天，口服阿司匹林和Ⅱb-Ⅲa类抗血小板药物抵克立得。但亚急性血栓率仍然居

高不下。同时再狭窄也是影响PTCA疗效的重要因素。
2. 冠状动脉内金属裸支架（BMS）置入术
2.1 BMS的诞生 1964年Dotter 和Judkins
提出了血管内支架的概念。五年内Dotter就成功研制了外周血管的弹簧圈支架，并用于动物实验[4]。

1983年Cragg对外周血管支架的再次报道激起了人们研究支架原理的兴趣[5]。各种各样的设计被发明而且

得到尝试，例如Palmaz和Gunther
等人设计的胆囊支架。
1985年，心脏病专家Schatz在圣安东尼奥一家陆军医院行医，遇到了阿根廷医生Palmaz,
他告诉Schatz他正用小金属管将兔子的血管撑开，想进一步将这些管子用在人的心脏上。此后，他们用从

商场买来的金属丝做成模型，向各公司和大学展示。后来他们找到了投资人，餐厅老板Romano，成立了可

伸展移植物公司。动物试验成功后，他们申请了最广泛的专利，范围涵盖各类可伸展球囊支架。
1986年，强生公司获得了使用专利，开始研制心脏支架，很快在临床试验中成功地运用Palmaz-Schatz技

术，解决了所有难题。获得了巨大成功。这种不锈钢BMS大受医生们的欢迎。BMS解决了单纯PTCA术后血管

“回弹”的重大难题，使术后再狭窄率大为降低，同时较好地解决了血管撕裂和动脉夹层问题，降低了亚

急性血栓形成率。但是术后再狭窄率仍达20%.
2.2 公司间和专利权之争 事实上，1987年Sigwart
等[6]首先在《新英格兰医学杂志》上报道，在19例患者中置入了24枚金属支架治疗PTCA术后再狭窄或急

性闭塞，随访9个月，3例发生了血栓，导致1例死亡。支架的设计和性能存在不足，仍需改进。而此时，

Palmaz和Schatz只是在《循环》杂志报道动物试验获得成功[7]。但是他们申请了最广泛的专利，范围涵

盖各类可伸展球囊支架。
波士顿科学公司（Boston Scientific）当时主宰着PTCA手术器材的市场。Cordis
公司是著名的心脏病设备制造商，是波士顿科学在所有市场上的竞争对手。强生公司比两家公司要大很多

，但在心脏病学方面还没有任何份额。1986年，Palmaz等准备出售这项技术的使用许可时，首先与波士顿

科学公司接触，得到的回答是“这个技术对人类有益，钱并不重要”，从而错过了这个千载难逢的机会。

可是，善于发现新技术的强生公司决定冒险一试。为了得到这项技术的使用许可，强生向三位合伙人支付

了
1,000
万美元，并答应给他们专利权使用费。强生公司得到了巨大的回报。1988年开始研发支架，并很快获得成

功。产品上市后，销售额几乎在一夜之间就达到了数亿美元。1998
年，强生公司最终买下了全部专利权，它总共支付了 5
亿美元。此时，他渴望能拥有一家技术成熟的心脏企业专门经营它。最初强生公司希望收购波士顿科学公

司，遭到了拒绝，最后成功收购了Cordis
公司，从此成为波士顿科学公司的死敌，开始恶意竞争。强生公司拒绝发给波士顿科学公司支架设计方面

的广泛专利权使用许可，却将这些专利权同其它大公司分享，包括
Guidant 和美敦力公司。
波士顿科学公司错过了应用Palmaz－Schatz技术的机会。到1995
年，它仍没有支架产品。此时，以色列脑科学博士Richter设计出最先进的一种支架?Nir，波士顿科学公

司像找到了救星，迅速与之合作，1997 年，波士顿将
Nir
投放于欧洲市场，强生的支架遭受严重打击。后来强生公司为了阻止波士顿的支架向美国市场扩张，甚至

发起了法庭诉讼，理由是波士顿侵犯了强生的原始专利权。利益和生存的竞争，也使两家公司分别秘密研

究新型支架，即药物洗脱支架（DES）。
3. DES临床应用
3.1 DES早期应用
2003年4月和11月，美国食品和药品管理局分别给两种药物洗脱支架发出临床应用许可，即强生公司的

Cypher和波士顿科学公司的Taxus支架。强生公司给金属支架涂上了一层聚合物，聚合物上结合了药物，

西罗莫司（Sirolimus），商品名为雷帕霉素（Rapamune），支架植入血管后，可以缓慢释放药物，可持

续9个月。这种药物原本用于治疗肾器官移植带来的排斥反应，此时可以抑制血管内皮增生，预防再狭窄

。就像当初的裸金属支架一样，强生的涂层支架引起了轰动。动脉再狭窄率仅为
0－8%[8]。与此同时，波士顿科学公司也在独立开展类似的计划，涂层药物为紫杉醇。它是治疗癌症的有

效药物，Taxus支架同强生公司的Cypher一样，也大大缓解了金属架构造成的再狭窄，效果不相上下。但

是DES置入后，必须坚持阿斯匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗，预防支架内血栓的形成。
DES是新世纪介入心脏病学的重大进展，在问世的短短5年内，就有600万患者置入了DES支架。
3.2 DES与BMS的争论
2006年9月在西班牙召开的欧洲心脏病学会议（ESC）和世界心脏病学会议上，公布了两项针对DES血栓风

险的研究，目的比较DES和BMS在晚期(6个月停用氯吡格雷以后)与支架血栓相关的临床事件发生率。来自

瑞典的一项包括6033例和13738例使用DES与BMS患者的试验结果显示，DES与BMS相比，虽然再狭窄率有所

降低，但是心源性死亡或非致命性心肌梗死的发生率增加了[9]。
这一结果，就像一枚重磅炸弹，震惊了医学界。面对如此结果，不仅植入DES的患者惊恐不已，而且心脏

介入医生亦忧心重重。综合分析后发现，“极远期”支架血栓常发生在推荐抗血小板治疗期后3～6个月，

而血栓形成患者在发生血栓时多不再服用阿司匹林和氯吡格雷。伯尔尼?鹿特丹研究中心的多因素分析结

果显示，提前停用抗血小板治疗是DES内血栓形成的首要危险因素，其他依次为曾用近距离放射治疗、肾

功能衰竭、分叉病变、无保护左主干和糖尿病。为此，2007年，美国心脏协会等指南规定，DES术后氯吡

格雷应至少服用一年，并可以考虑更长期服用。阿司匹林则建议终生服用[10]。
2009年，当初掀起DES血栓风暴的瑞典SCAAR研究小组在《新英格兰医学杂志》上发表DES
与BMS长期随访结果的文章[11]，该研究扩大了患者的入选范围，47967例患者平均随访2.7年，结果死亡

和心肌梗死的风险并没有增加，但再狭窄率明显降低。研究认为，更多的患者在接受DES治疗前应用氯吡

格雷及术后使用氯吡格雷的时间延长，可能是两次结果产生差异的原因之一。Stone等对4项CYPHER和5项

TAXUS与BMS比较的随机对照研究的资料进行了汇总分析，得出相同的结论。因此，DES的安全性和有效性

已得到随机对照试验及“真实”世界注册研究证实。美国食品及药品管理局(FDA)在研究了多方面的资料

以后再次确认，DES用于FDA批准的适应证(即on-labeluse)是安全的，与BMS相比，其支架血栓的危险并不

能抵销其显著降低再狭窄率的有益作用。但FDA专家组也指出与已批准的适应证相比，非标签应用增加早

期和晚发血栓形成以及死亡和心肌梗死的危险。
3.3 置入DES或BMS之争
尽管现在进入了DES时代，对于确定需要置入支架治疗的冠心病患者，究竟选择DES 还是BMS，仍然是患者

和介入医生共同面对的问题。
有资料报道当置入支架血管直径大于3mm时，DES的获益将明显降低[12]。因此，较为统一的意见为：对于

大于3mm的大血管病变，应使用廉价的BMS，对于糖尿病、小血管、长病变可选用DES，二者大概各占50%；

对于急性心肌梗死患者且直径较大血管应选择BMS；对于左主干和多支病变，尤其伴有糖尿病的患者仍然

应该首先考虑搭桥手术。此外，应考虑到置入DES后，需要双重抗血小板治疗。患者有溃疡和潜在出血疾

病或不能耐受长期抗血小板治疗时，应选择置入BMS。
事实上，目前我国大多数医院置入DES率均超过90%。导致目前结果的主要原因在于心脏器械公司和医院对

利益的追求。大多数心脏器械公司已经不再经销BMS，造成无BMS可用的状况。
4. 介入治疗和优化药物治疗之争
DES
和BMS的争论尚未结束，而有关优化药物和介入治疗之争又风云再起。2007年美国心脏病学学会（ACC）大

会上首次发布，并同时在《新英格兰医学杂志》刊出的COURAGE试验，结果显示，对于稳定性心绞痛患者

，介入治疗组与单纯优化药物组相比，死亡率和非致死性心肌梗死发生率两组间并无统计学差异[13]。
2010年3月《新英格兰医学杂志》报道，美国有部分患者不应置入支架，而进行了支架置入术。加拿大著

名的循证医学专家Samil 
Yusuf指出：①在急性心肌梗死和高危的不稳定心绞痛患者的早期救治中，介入有明确的获益，地位确定

。②对稳定型疾病患者，介入是完全不同的问题。稳定型心绞痛患者对于病死率和心肌梗死的预防无任何

作用和获益；介入所有能作为的是短期心绞痛的缓解；真正导致患者死亡的不再是再狭窄；而是目前临床

上还看不见的冠状动脉存在的大量病变；充分使用药物才可完全控制心绞痛。③过度使用介入技术已经从

错误方向改变了心脏病学的文化，这一状况需要扭转。
另一种观点认为，支架置入后，缓解了心绞痛，改善了患者的生活质量，使患者能够从事力所能及的工作

。既然没有增加死亡率，如果不过度注重花费和效益比，支架置入术还是得到了应有的疗效。同时进一步

分析了COURAGE试验后认为，这一研究排除了较高危患者，如有并发症的心肌梗死者，严重心脏衰竭者等

；并且在单纯优化药物治疗组，随访期内约1/3患者接受了血运重建治疗。更为重要的是新近发表的后续

COURAGE试验结果显示，介入治疗更能减少心肌缺血的发生，患者的生活质量优于单纯药物治疗组[14]。
一致的观点认为，不管是否进行了支架置入术，优化的药物治疗都是必不可少的。
5. 介入治疗展望
 
纵上可知，支架内血栓是影响DES疗效的罪魁祸首。新一代DES的不断推出，给降低支架内血栓形成带来了

希望。在涂层方面，生物相容性好、生物可吸收的涂层以及用挖槽技术大大减少涂层的应用，均着眼于尽

量减小涂层引起支架内血栓的风险。在药物方面，合用促进内皮愈合和抗血栓的药物来减少支架内血栓的

发生。在支架平台方面，应用可完全降解的支架可最大程度减少支架本身引起支架内血栓的风险。
Krucoff教授介绍了COSTAR支架相关试验的初步结果。该支架以钴铬合金作为骨架，采用储药槽及可吸收

聚合物载体技术，具有支架通过性高、多药联合洗脱、载体相关超敏反应低等特点，使动脉内膜可早期内

皮化。相关的PISCES、COSTAR
I、EuroStar等研究结果表明，支架内血栓形成发生率为0。另外，正在进行的COSTAR
Ⅱ研究30天随访结果显示，主要心脏不良事件发生率为2.8%，支架内血栓形成发生率为2.0%，初步结果令

人满意。
此外，抗血小板新药替卡格雷（Ticagrelor）较氯吡格雷起效更快，抑制血小板作用更强。三期临床试验

结果证明[15]，与氯吡格雷相比，减少了心血管事件的发生率。2010年8月，美国FDA顾问委员会建议批准

用于治疗急性冠脉综合征血栓事件的发生。
历史总是在曲折中发展进步，相信在不远的将来，将很好地解决支架内血栓的难题，冠心病介入手术将迎

来更加光明的未来。
 
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