北京儿童医院视网膜母细胞瘤的诊断与治疗

北京儿童医院视网膜母细胞瘤的诊断和治疗

  视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）在婴幼儿眼病中，是性质最严重、危害性最大的一种恶性肿瘤，发生于视网膜核层，具有家族遗传倾向，多发生于5岁以下，可单眼、双眼先后或同时罹患，本病易发生颅内及远处转移，常危及患儿生命，因此早期发现、早期诊断及早期治疗是提高治愈率、降低死亡率的关键。北京儿童医院在这方面具有独特的优势。北京儿童医院眼科白大勇
　　一、症状
　　根据肿瘤的表现和发展过程一般国内分期可分四期。
（一）、眼内生长期：
开始在眼内生长时外眼正常，因患儿年龄小，不能自述有无视力障碍，因此本病早期一般不易被家长发现。当肿瘤增殖突入到玻璃体或接近晶体时，瞳孔区将出现黄光反射，故称黑蒙性猫眼，此时常因视力障碍而瞳孔散大、白瞳症或斜视而家长发现。
　　眼底改变：可见园形或椭园形，边界清楚，单发或多发，白色或黄色结节　状隆起，表面不平，大小不一，有新生血管或出血点。肿瘤起源于内核层者，向玻璃体内生者叫内生型，玻璃体内可见大小不等的白色团块状混浊；起源于外核层者，易向脉络膜生长者叫外生型，常使视网膜发生无裂孔性实性扁平脱离。裂隙灯检查，前房内可能有瘤细胞集落，形成假性前房积脓、角膜后沉着物，虹膜表面形成灰白色肿瘤结节　，可为早期诊断提供一些临床依据。
（二）、青光眼期：
由于肿瘤逐渐生长体积增大，眼内容物增加，使眼压升高，引起继发性青光眼，出现眼痛、头痛、恶心、呕吐、眼红等。儿童眼球壁弹性较大，长期的高眼压可使球壁扩张，眼球膨大，形成特殊的所谓“牛眼”外观，大角膜，角巩膜葡萄肿等，所以应与先天性青光眼等鉴别。
　　（三）、眼外期：
　　 1、最早发生的是瘤细胞沿视神经向颅内蔓延，由于瘤组织的侵蚀使视神经变粗，如破坏了视神经孔骨质则视神经孔扩大，但在X线片上即使视神经孔大小正常，也不能除外球后及颅内转移的可能性。
　　 2、肿瘤穿破巩膜进入眶内，导致眼球突出；也可向前引起角膜葡萄肿或穿破角膜在球外生长，甚至可突出于睑裂之外，生长成巨大肿瘤。
　 （四）、全身转移期：
转移可发生于任何一期，例如发生于视神经乳头附近之肿瘤，即使很小，在青光眼期之前就可能有视神经转移，但一般讲其转移以本期为最明显。转移途径：
　　1、多数经视神经或眶裂进入颅内。
　　2、经血行转移至骨及肝脏或全身其他器官。
　　3、部分是经淋巴管转移到附近之淋巴结。
二、病理 ：
　　未分化型：分化程度低，恶性度较高，但对放射线敏感。分化型：又称神经上皮型，此型分化程度较高，恶性度较低，但对放射线不敏感。
　　还有一些病例瘤细胞分化程度更高，已有类似光感受器的结构，恶性程度最低。瘤细胞簇集似莲花型（fleurette），又称感光器分化型，最近称此型为视网膜细胞瘤（retinocytoma），以别于一般的视网膜母细胞。
三、入院可能需要的检查：
   血常规，尿常规，便常规，血型，出凝血时间，生化常规，乙肝，丙肝，梅毒，爱滋，，Rb基因，骨穿，腰穿，胸片，彩超（双眼），CT（眼眶），核素骨扫描（怀疑转移的），MRI（眼眶，如为双眼患者，加做头颅）。
（四）、诊断
       多数视网膜母细胞瘤病例，在其发展过程，常有典型的临床表现，一般可从病史及临床检查中做出诊断。患者多为婴幼儿童，就诊时多有在瞳孔领内发现黄光反射病史。扩瞳检查一般可在视网上见到很多特殊黄白色或灰白色隆起肿块，表面布以怒张血管或出血。玻璃体内有大小不等的颗粒状混浊体。超声波检查能探侧到实制质性肿块，若是眼眶CT检查能显示细碎的钙质阴影，则诊断基本可以肯定。

 B超检查：可分为实质性和囊性两种图形，前者可能为早期肿瘤，后者代表晚期肿瘤。CT检查：（1）眼内高密度肿块：（2）肿块内钙化斑，30～90%病例有此发现可作为诊断根据；（3）视神经增粗，视神经孔扩大，说明肿瘤向颅内蔓延。荧光眼底血管造影：早期即动脉期，肿瘤即显荧光，静脉期增强，且可渗入瘤组织内，因荧光消退迟，在诊断上颇有价值。其他：尚可作同位素扫描、脑脊液检查、骨髓穿刺检查等。

五、鉴别诊断：
　　Rb发展到三、四期后一般是容易诊断的，但在一、二期时就比较困难，这个时期在它的晶状体后瞳孔区内可出现白色反光或黄白色组织块叫白瞳孔，事实上出现白瞳孔的情况很多，在鉴别诊断中应该注意者是：视网膜发育异常如视网膜脱离；晶体后纤维增生；转移性眼内炎；渗出性视网膜炎(Coats病)等。
六、治疗
   在过去的十几年里,ＲＢ的治疗方法不断改进。降低死亡率已不再是主要目的,人们更关注的是提高患者的生存质量。如今的治疗趋势是尽量避免使用眼球摘除或外放疗等侵袭性强的方法,而大量采用保守的局部治疗,保留患者的眼球和有用视力。
（一）、化学减容法:
化学减容法是一种通过全身或局部应用化疗药物促使肿瘤体积减小的治疗方法。目前常用的化疗药物有卡铂、替尼泊苷和长春新碱。肿瘤经治疗后体积减小,便于对单个肿瘤更好地发挥局部治疗的疗效,更大程度地保存有用视力,尽量避免眼球摘除以及外照射，三周一疗程。   

   北京儿童医院一般根据IRC分期来制定化疗周期：
1、单眼Rb患者，如手术摘除眼球，则根据病理结果决定化疗与否，及疗程长短，一般需要6-9个疗程,个别可能需要12个疗程。
A期：单纯局部治疗，不作化疗。
B期：局部治疗，至少化疗3个疗程。
C期：局部治疗，化疗6个疗程。
D期：局部治疗，化疗6-8个疗程。
E期：局部治疗，化疗9个疗程。
3、双眼Rb患者，如手术摘除一只眼球，保留一只眼球，则根据病理及眼底检查分别决定化疗周期，以疗程长的方案为准。
4、如果病理发现视神经断段有肿瘤细胞；或肿瘤眶内蔓延；或肿瘤发生远处转移，包括颅内蔓延、其他脏器转移；或骨穿、腰穿、核素骨扫描发现肿瘤，即向患者家属建议进行大剂量化疗＋造血干细胞移植。
治疗过程中，每3个周期进行一次疗效评估，评价标准选择眼底检查。如果发现进展，则在原方案基础上，增加3个疗程，如继续进展，则手术摘除眼球。
（二）、肿瘤局部治疗:
化疗的各个疗程均应当结合局部治疗，以巩固和加强化疗效果。也可单独应用于体积较小的肿瘤,特别是经过化学减容后的小肿瘤。
1、冷冻疗法:使局部冻结及融化相交,利用这种物理变化达到破坏肿瘤组织的目的。由于治疗手段的限制,冷冻疗法一般用于治疗赤道部以及周边的小肿瘤,特别是对锯齿缘附近视网膜下的肿瘤种植复发,冷冻治疗是首选方式。但是,如果玻璃体内肿瘤种植数量太多,则冷冻疗法难以成功。一般治疗3个疗程,间期为1个月。
2 、激光光凝疗法:激光光凝能使血管凝固闭塞导致肿瘤缺血,常使用氩激光或半导体激光环绕肿瘤基底部作2排光凝,光凝时应注意避开瘤体,否则容易将肿瘤种植于玻璃体内。一般需治疗3个疗程,各疗程间相隔1个月。
3、温热疗法:是用红外激光系统加热肿瘤达42℃～60℃而对瘤体造成损伤。温热疗法与化学减容法治疗具有协同效应,因此二者常联合同时使用。温热疗法被作为化学减容法后的主要的局部治疗方法,尤其是临近中心凹或视神经的肿瘤,温热疗法对视力的损害比放疗或激光光凝要小得多。小肿瘤需要约300ｍＷ功率,治疗时间在10分钟以内;大肿瘤则需要800ｍＷ功率及至少10分钟的治疗。治疗应在3个疗程以上,间期为1个月。
4、巩膜敷贴放疗:是一种重要的局部治疗方法。一定量的放射活性物被置于与ＲＢ相对应的巩膜上发出射线透过巩膜照射肿瘤,通常用于治疗基底<16ｍｍ、厚度<8ｍｍ的肿瘤。巩膜敷贴放疗可能会引起放射性视网膜病变而损害视力。
5、结膜下注射：结膜下注射卡铂，使局部达到较高的药物浓度，直接作用于肿瘤。
（三）、其他治疗方式
1、外照射放疗:对高度进展的ＲＢ瘤,特别是患眼有大量弥散的玻璃体种植的病例,外照射放疗仍然不失为一种有效的治疗方式。但是,因放射线照射整个眼球及眼眶,在杀死肿瘤细胞的同时也可对视网膜、视神经和晶状体产生严重的损伤,从而导致视力预后不佳。另外,外照射放疗可能在放射区域内诱导第二恶性肿瘤的发生,尤其是1岁以内的小儿发病危险性较高。
2．免疫疗法：目前认为本病与免疫改变有关，故设想采用免疫抑制剂治疗，替哌等，以控制肿瘤的增殖。
（四）、手术治疗:
眼球摘除术是用于治疗ＲＢ的重要方法。对于肿瘤高度进展的患眼,或者怀疑肿瘤向视神经、脉络膜或眼眶浸润的病例,多需行眼球摘除;继发性青光眼的病例、肿瘤种植于锯齿缘或前房浸润的患眼也最好行眼球摘除。眼球摘除术后行义眼台植入,明显改善了患眼的外观。
（五）、自体外周血造血干细胞移植：
自体外周血造血干细胞移植治疗视网膜母细胞瘤在我国已有成功报道，这为视网膜母细胞瘤（RB）特别是双眼RB和转移后RB的高危患儿提供了新的治疗方向，也可提高了视网膜母细胞瘤患儿的生存率。

（六）、眼动脉介入化疗

直接经眼动脉进行化疗可以提高化疗的针对性，但年龄小的患儿进行介入比较困难。