2010我国《慢性乙肝防治指南》-抗病毒适应症、干扰素（5）

八、病理学诊断

　　肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。

　　慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis)，又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。北京地坛医院中西医结合肝病科孙凤霞

　　慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)[45]。

　　九、治疗的总体目标

　　慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

　　慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

　　十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31]

　　一般适应证包括：(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);HBeAg阴性者，HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。

　　对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗

　　(1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。

　　(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁)，应密切随访，最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗[59](II)。

　　(3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗(III)。

　　在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。

　　十一、干扰素治疗

　　我国已批准普通干扰素(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干扰素(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。

　　荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%， 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。 有研究认为，普通IFN- 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33, 34](Ⅱ)。

　　国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。

　　对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周，停药后随访24周时HBV DNA <2104拷贝/mL(相当于2000 IU/mL)的患者为43%[38]，停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8%[54]。

　　(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素

　　有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA< 2108 拷贝/ml;[< 4107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出[50-52, 54](II)。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素[55, 56] 。

　　有研究表明，在PEG IFN-a2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。

　　(二) 干扰素治疗的监测和随访

　　治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。

　　治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束;(2) 生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。

　　(三) 干扰素的不良反应及其处理[51]

　　1.流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。

　　2.一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L，应降低IFN-α剂量;1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。

　　3.精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN-，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。

　　4.自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。

　　5.其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。

　　(四) 干扰素治疗的禁忌证

　　干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。

　　干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 <1.0  109/L和(或)血小板计数 <50  109/L，总胆红素51 mol/L(特别是以间接胆红素为主者。)