2012年丙肝领域治疗进展

 

摘自医学论坛报
 
作者：北大人民医院肝病研究所魏来教授

2012年，从年初的亚太肝脏研究学会（APASL）年会，到年底的美国肝病研究学会（AASLD）年会，丙肝治疗领域可谓硕果累累、惊喜不断，其中不乏各种新的治疗策略，包括含干扰素（IFN）的三联、四联疗法等；但最引人关注的，莫过于“无干扰素”疗法的临床研究。北京地坛医院中西医结合肝病科孙凤霞

No.1 2012年我国丙型肝炎（简称丙肝）主要进展

1. 中华预防医学会医院感染控制分会于2012年7月22日发布了《中国丙型肝炎医院感染防控指南》

该指南的主要目的是，通过筛查（包括明确的筛查人群及筛查时间）发现阳性患者，对医务人员的相关行为进行管理，进一步预防血源性感染，做好对患者和医务人员的教育培训，从根本上促进对丙肝患者的早发现、早诊断，从而达到及时治疗的目的。
在丙型肝炎病毒（HCV）感染后的20~30年内，将有30%的患者发展为肝硬化；而一旦发生肝硬化，每年将有1%~7%的患者进展为肝癌。目前还没有能够预测哪些人群不会发生肝硬化或治疗肝癌的有效方法。因此，适时予以抗病毒治疗并获得持续病毒学应答（SVR），是减少肝硬化肝癌发生的最主要措施。
 
遗憾的是，由于HCV感染进展较为隐匿，在病情进展的同时，临床症状并不典型，难以及时发现，因此可能导致诊断延误，有时甚至发展到肝硬化阶段才被发现，这正是我国丙肝治疗率低的最主要原因。丙肝一旦发展为肝硬化，抗病毒治疗的耐受性和有效性将大幅下降。

因此，该指南的发布，对及时诊断和适时治疗丙肝起到了极大的推动作用，并将显著提高丙肝治疗率。

2. 国家“十一五”重大科技专项丙肝抗病毒治疗取得进展

由北京大学人民医院北京大学肝病研究所、首都医科大学附属北京佑安医院牵头，全国36家医院参加的国家“十一五”重大科技专项??慢性HCV感染的优化治疗中，包括初治人群、复发人群和无应答人群三个队列。其中，对初治人群的优化方案研究已于2012年结束，并开始了进一步的分析。

该研究结果显示，通过优化治疗提高患者依从性等措施，可以将抗病毒治疗的SVR率由64.6%升至79.9%。

同时，研究者还发现，对于延迟应答的患者，延长疗程至72周可显著提高应答率（即病毒清除率），但延长疗程96周不能进一步提高应答率，并否定了无限期延长疗程的理论。

3. 中国大陆首次启动HCV直接抗病毒药物（DAA）临床研究

国际上，有关治疗HCV的DAA发展迅猛。第一代DAA特拉泼维和博赛泼维均是针对HCV的蛋白酶抑制剂（PI），已在欧美等国家批准上市。研究显示，在聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合利巴韦林（RBV）基础上加用特拉泼维或博赛泼维，可提高基因1型初治慢性丙肝患者、复发患者以及无应答患者的SVR率。

第二代DAA主要针对基因1型HCV，包括PI simeprevir（TMC435）、asunaprevir（BMS-650032）和NS5A抑制剂daclatasvir （BMS-790052）以及RNA聚合酶抑制剂等。

第二代DAA的优点如下：① 药物副作用显著小于第一代DAA，并且每日仅口服1次，而第一代DAA需要每日口服3次；② 第二代DAA与其他药物的相互作用较少；③ 除了与Peg-IFN和RBV组成三联疗法可提高基因1型丙肝患者的病毒清除率以外；更重要的是，第二代DAA之间的联合治疗可为Peg-IFN+RBV无应答或不耐受基因1型HCV感染患者提供更多的治疗机会。

TMC435是中国大陆进行DAA临床研究的首个药物。TMC435安全性良好，无致突性，也不会引起染色体断裂，对生育力、胚胎或出生前后发育均无影响。

该研究由北京大学人民医院北京大学肝病研究所牵头，在亚太地区纳入450例基因1型丙肝患者；中国有28家大型三甲医院参与，纳入390例基因1型丙肝患者。

研究（国际临床研究注册号：NCT01725529）于2012年10月14日在北京启动，2012年在首都医科大学附属北京友谊医院入组第1例患者。

4. 启动国产Peg-IFN-αⅢ期临床研究

国产Peg-IFN-α-2b是一种全新的聚乙二醇干扰素，拥有我国自主产权，美国及欧盟专利。该药在我国慢性丙肝患者中的Ⅱ期临床研究已于2012年结束。

结果显示，该药联合RBV用于基因1型和基因2/3型初治的慢性丙肝患者，完成规定方案的SVR率分别高达80%和90%以上。该药的抗病毒效果和安全性与DAA相似。

根据Ⅱ期研究结果，经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，于2012年3月31日在北京启动Ⅲ期临床研究（国际临床研究注册号：NCT01581398），由北京大学人民医院北京大学肝病研究所牵头，全国38家医院参加，纳入528例非基因2/3型患者以及240例基因2/3型患者。该药如果最终完成Ⅲ期临床研究，并获得SFDA上市批准，将显著降低我国慢性丙肝患者的抗病毒治疗成本。

5. HCV核心抗原检测试剂获得临床检验批准

既往对HCV现症感染的诊断主要依赖HCV RNA检测，但需要有高标准的聚合酶连反应（PCR）实验室，因此在一定程度上限制了其广泛应用。

HCV核心抗原（cAg）检测经历了实验室自制试剂、商业化酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒和全自动化学发光法定量检测的阶段；从只能检测游离HCV cAg，发展到可检测游离和抗原抗体复合物中的总cAg阶段，直到目前的ARCHITECT HCV cAg全自动检测试剂。

雅培ARCHITECT HCV cAg检测试剂于2009年获得欧洲统一（CE）认证，并于2012年6月5日获得SFDA认证注册。

该检测试剂可实行全自动化学发光法检测，线性范围在3~20000 fmol/L，在不同基因型中均与HCV RNA相关性良好；每次检测仅需要36分钟，可部分达到检测HCV RNA的作用，并在以下方面具有新意义：早期诊断、鉴别既往感染与现行感染、血液筛查、提高用血安全性、用于免疫功能不全人群的HCV感染诊断、用于基层不具备分子诊断条件的医疗机构和实验室开展HCV活动性感染诊断、用于流行地区的社区筛查和流行病学研究等。

然而，该试剂最低检测阈值在基因1型为3 fmol/L，仅相当于约500 IU/ml，在其他基因型中的检测敏感性更弱，在HCV RNA低载量标本中，须进一步提高HCV cAg检测的灵敏度；抗病毒治疗后期，在病毒载量很低的情况下，需要深入研究cAg与HCV RNA的相关性；此外，HCV cAg尚不能作为抗病毒治疗停药的独立血清学指标；能否预测和监测抗病毒治疗的应答情况，还需要更多研究。

6. 发布我国参与起草的《亚太地区丙型肝炎共识》

包括中国大陆、中国台湾、日本、澳大利亚、新加坡、泰国等国家和地区专家在内的亚太地区丙型肝炎共识专家组，于2011年完成了《亚太地区丙型肝炎共识》的编写工作，并在2012年正式发布。

与上一版相比，更新版共识主要强调诊断HCV感染须使用敏感的诊断试剂；采用无创法诊断肝纤维化、鉴别无纤维化或进展性肝纤维化；特别强调应对文身者、皮肤和黏膜穿刺者进行宣传教育，告知这类行为在丙肝传播中的危害，在发展中国家减少不必要和不安全的注射；在HCV感染者中应实施早期肝癌监测；强调在常规丙氨酸氨基转移酶（ALT）检测正常的患者中，一部分已发生肝纤维化；指出基因2/3型患者可以在不考虑肝纤维化分期的情况下接受治疗；推荐应答指导的治疗策略（RGT）；对Peg-IFN联合RBV无应答的慢丙肝患者，不推荐广泛使用Peg-IFN维持疗法。

7. 起草《丙型病毒性肝炎筛查和规范管理标准》

针对缺少丙肝筛查的具体标准，由北京大学人民医院北京大学肝病研究所牵头，全国11家医院、临床检验中心、红十字血液中心以及中国疾病预防控制中心，于2011年共同起草了《丙型病毒性肝炎筛查和规范管理标准》（简称《标准》），2012年已完成主要起草和答辩工作，将在2013年发布和推广。

该《标准》明确须对易感人群及可疑感染人群进行HCV筛查，明确规定了筛查和监测的频率；并对HCV感染者的报告方式作出了规定，特别指出应向医院感染病管理部门报告HCV抗体阳性和HCV RNA阳性者，并请专科会诊。
该《标准》适用于全国各级、各类医疗机构，一旦发布，将成为行业标准，推动HCV感染的诊断和治疗规范化。

No.2 无IFN治疗如何看？

2012年，丙肝研究领域的突破性进展主要是对DAA的临床研究，以及对Peg-IFN-α联合RBV传统标准治疗的再研究。这些研究表明，在欧美国家，DAA时代已经来临；而在我国，由于绝大多数慢性丙肝患者的宿主白介素（IL）28B基因型为rs12979860 CC，Peg-IFN-α联合RBV即可获得较高的SVR率，因此，DAA的应用可能具有不同于欧美国家的意义。

无IFN治疗主要是DAA的联合治疗，甚至是既无IFN、也无RBV的DAA联合治疗。第一项证实无IFN的DAA联合疗法的概念验证研究使用daclatasvir和asunaprevir。结果显示，既往对IFNα为基础抗病毒治疗无应答的HCV基因1a或1b型感染者，在接受24周daclatasvir+asunaprevir联合Peg-IFN-α-2a+RBV四联疗法后，10例患者的丙肝均被治愈。Daclatasvir联合asunaprevir的无IFN疗法可使所有患者的HCV RNA水平快速下降；11例患者中有4例出现SVR，2例基因1b型患者的HCV得以清除。

ELECTRON研究观察了 Sofosbuvir（GS-7977，尿嘧啶核苷酸类似物，HCV聚合酶抑制剂）联合RBV和GS-5885 （NS5A抑制剂）抗病毒治疗的效果和安全性。

对基因1型丙肝患者的研究发现，与sofosbuvir联合RBV相比，sofosbuvir联合RBV加用GS-5885，可显著提高初治和既往无应答患者的应答率。在不同组、共69例基因1型患者的12周治疗过程中无病毒学突破，50例初治患者均获得SVR4，应答不受HCV基因型、IL-28B基因型和体质指数的影响；在经治患者中，sofosbuvir联合RBV组观察到复发患者，而加用GS-5885组未见复发。

对基因2/3型患者的研究发现， sofosbuvir联合常规剂量或小剂量RBV治疗12周或8周，小剂量组患者的SVR8率为60%；采用8周疗程时，SVR12率为64%；在基因2/3型经治患者中，sofosbuvir联合RBV治疗12周的SVR12率为68%。

一项无IFN、无RBV的DAA研究观察daclatasvir+asunaprevir+BMS-791325（基因1a或1b型特异性HCV聚合酶抑制剂）三联治疗对基因1型初治患者的疗效和安全性。中期结果显示，32例初治患者经12或24周疗程的SVR4率可达94%；即使在基因1a型和IL-28B非CC基因型患者中，也可达到高SVR率。研究未观察到病毒学突破或复发。该三联疗法的安全性和耐受性良好，无因不良事件而中止治疗者。

一项多中心、随机、开放Ⅱb期试验对faldaprevir（BI 201335，第二代NS3/4A PI，qd）联合BI 207127（非核苷酸HCV聚合酶抑制剂，bid或tid）和RBV治疗基因1型初治患者（包括肝硬化患者）的疗效和安全性进行研究。结果显示，基因1b型患者的SVR12率高达85%；延长随访发现，所有获得SVR12的患者都获得了SVR24。RBV是获得高应答率所必须的药物。该三联疗法安全性良好，BI 207127的1日2次治疗耐受性优于1日3次给药，治疗中止率低。最常见的不良事件为胃肠道不适、皮肤反应和高胆红素血症。

根据上述国际最新研究、结合我国患者IL 28B基因型主要为CC的特点，今后在我国甚至亚洲地区，三联疗法的主要治疗目的是，对于初治患者首先要缩短疗程，对于经治复发或无应答患者则既要提高应答效果又要缩短疗程。在中国慢性丙肝患者中进行DAA 临床试验时，试验设计也必须考虑短疗程。

此外，DAA 为中国特殊感染人群的治疗带来了新的选择。虽然中国慢性丙肝患者应用Peg-IFN-α联合RBV可获得较高的SVR率，但仍有近10%的患者无效应答，这些患者需要通过联合新药来改善应答。

再者，由于大多数的HCV感染者未能及时发现感染，往往发展到肝硬化阶段才到医院就诊，而肝硬化常影响患者对IFNα联合RBV的应答效果，DAA为这些患者带来了更多的治疗选择，但仍需要进一步临床研究的验证。

No.3 在丙肝治疗领域中还存在哪些有待认识和解决的问题？
 
通过国家“十一五”重大科技专项的支持，我们第一次明确，我国慢性丙肝患者经过规范、优化以及完成全剂量和全疗程的治疗，可以获得很高的SVR率。

但这仅仅是一个开始，还需要更多的研究，特别是针对以下一些问题。

1. 对于初治患者，应研究采用标准治疗方案行抗病毒治疗时会遇到的问题，在中国应用RGT方案的现存问题和解决方法，何种治疗方式适合我国所有地区；

2. 对于复发患者，研究有效、成本效益好的方案，以及研究不同原因所致复发患者的处理方案；

3. 对于肝硬化患者，研究有效、副作用小的治疗方案；

4. 研究DAA在中国应用的最佳方案和适用患者群；

5. 对特殊人群治疗方案的研究，如经血液透析感染HCV、有肾功能损害的患者，HCV与人类免疫缺陷病毒共感染者，HCV与乙型肝炎病毒共感染者，老年或儿童患者以及肝移植患者等。