酒精性肝病临床诊断与评估

酒精性肝病（ALD）系指长期过量饮酒所致的一组肝脏疾病。现对ALD的诊断研究进展，作一解读和评估。

一、饮酒量和时间

饮酒量的确定是非常困难的。主观上患者不愿准确地告诉医生每天的饮酒频率和饮酒量。要准确地了解患者的饮酒量和时间，必须要关心和帮助患者，取得患者的信任；其次要通过患者的亲人、朋友，甚至社区医生进行核实。客观因素包括遗传学、流行病学和循证医学的依据。最新的流行病学资料显示，即使在饮酒量超过所谓阈值（如每天饮酒精50～60g）的人群中，真正发生ALD的人仍然是少数，说明可能有其他环境和遗传因素在ALD发生中起重要作用。性别和种族也是重要影响因素，女性对酒精更敏感，其机制可能是雌激素能够加剧大量饮酒后所导致的内毒素血症。在美国，西班牙裔比白人或黑人更容易发生ALD。日本学者报道细胞色素P4502E1（CYP2E1）C2多态性和ALD有关，但只在中国某些民族中得到部分证实。其他因素包括饮酒的方式的差异，饮酒量计算是不能采取一种方法的。另外，适量饮酒对人体有好处，甚至有改善胰岛素抵抗、预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的作用；过量饮酒又是非酒精性脂肪性肝病发生、发展的重要原因；在同样饮酒状态下，营养不良、肥胖症、嗜肝病毒感染、接触肝毒物质、吸烟等都可增加乙醇肝毒性等。 安康市中心医院感染性疾病科江自成

二、临床症状

临床症状多呈渐进性和隐匿性，当患者处于酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFL）时，可能无特异性临床表现，右季肋区的胀痛、黄疸和腹泻往往是最常见的三大表现。特别是短期内（2周内有大量饮酒史，折合酒精量>80g/d）大量饮酒者，右季肋区的胀痛非常多（主要是肝脏增大牵拉肝被膜所致），有时往往伴随“二日醉”（也称为宿醉），此时AFL的可能性就非常大。

嗜酒者可造成体内免疫系统紊乱，乙醛可与蛋白形成乙醛-蛋白加和物，或与肝细胞膜形成半抗原，发生抗原-抗体反应，比较常见的是出现肝内淤胆性肝炎，表现为显性或隐性黄疸。长期大量饮酒可损伤胃肠黏膜屏障，包括营养不良引起黏膜萎缩（物理屏障受损）、黏液分泌减少（化学屏障受损）、菌群失调（生物屏障受损）、炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α等分泌失衡，影响到肠黏膜的消化、吸收、分泌和排泄功能，容易出现腹泻症状。特别是饮用凉的啤酒或辛辣刺激（甚至水果）时更加明显。继而造成内毒素血症，加重肝损伤。如果出现明显的乏力、体质量减轻、出血倾向、高度黄疸及腹水时，蜘蛛痣、肝掌体征明显，可能已发生酒精性肝炎（alcoholic steatohepatitis，ASH）至酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）。ASH很少单独存在，往往发生在AFL或ALC的基础上[1]。因此，其临床表现往往出现多样性。

当发展至ALC时，与病毒性肝炎肝硬化的临床表现和并发症非常相似，前者多以肝功能损伤为主，乏力、黄疸、蜘蛛痣和男性乳房发育等均较常见，特别是前臂远端的蜘蛛痣对ALC的诊断更具特异性；后者多以门静脉高压症较常见。饮酒与病毒感染合并时肝癌、食道静脉曲张出血的发生率明显增加[2]。

三、实验室检查

ALD时反应线粒体的AST在血清中就会明显增多，而胞浆内被大量的脂肪填充，血清ALT的增高就不太明显，所以AST/ALT>2就比较多见，但AFL阶段常不明显，ASH则比较常见，ALC时 AST/ALT＞2者占41.78%[3]。新疆少数民族的ALD患者AST/ALT＞2的比率明显高于内地的汉族人群[4]。

在ALD时γ－谷氨酰转肽酶（GGT）增高显著，但戒酒后迅速下降。饮酒可使GGT的半衰期延长3周以上，故戒酒后（一般定为4周）迅速下降至正常或接近正常，再酗酒又上升。但ALC合并肝癌时，即使戒酒也不会下降。

ASH时过激的变态反应和炎症反应，不仅使胆红素代谢障碍，严重影响凝血因子的合成，甚至造成多（重要）脏器功能障碍或衰竭。

每克酒精可提供29.288kJ（7 kcalth）的能量（葡萄糖和氨基酸为16.736kJ、脂肪酸为37.656kJ），当每天的饮酒量超过标准能量摄取的1/3以上（每天超过200ml、50%白酒）时，就可出现营养不良，持续的营养不良就会出现大细胞性贫血，平均红细胞容积（MCV）增大。ALD患者中MCV增大占40.45%。GGT和MCV在禁酒后均可明显下降，通常4周内基本恢复正常，有助于诊断和鉴别诊断。

饮酒与HBV共存的肝硬化患者常见的临床症状和体征与ALC或乙型肝炎肝硬化相似，而ALC患者MCV增大、血小板降低、血糖升高、GGT升高的几率更高。MCV对ALC的鉴别有一定的价值。

当过量饮酒诱导P450（CYPIIE1）为主导代谢，导致血脂、血糖代谢紊乱，出现明显的代谢综合征表现时，以上的实验室检查就相对缺乏特异性，尤其是在肥胖患者。此时应注意糖尿病和动脉粥样硬化方面的相关检查。

四、超声检查

影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬化。但其不能区分单纯性AFL与ASH，且难以检出<33%的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于其他原因的肝硬化等慢性肝病。

1. 超声检查的诊断标准：（1）肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；（4）彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；（5）肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。轻度:第1项及第2～4项中一项者；中度:第1项及第2～4项中两项者；重度:第1项及第2～4项中两项和第5项者。

2. 超声检查的不足之处：仪器的灵敏度和操作者的技术水平存在着很大的差异。同一个超声中心的医师对AFL诊断及分度的误差均超过20%。建议超声检查应限定于AFL的筛选，不要用于科学研究。

五、CT检查

1. CT检查的诊断标准：弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比≤1。轻度: 肝/脾CT比值≤1.0但>0.7者；中度: 肝/脾CT比值≤0.7但>0.5者；重度: 肝/脾CT比值≤0.5者。

2. CT检查的不足之处：CT也存在假阳性和假阴性，不能区分单纯性AFL与ASH。密度值的测定还缺乏标准，如测定的部位、大小、参照物的选择等。国外有人将CT的肝/脾密度值比定为<1.1。有人通过临床和病理学对比研究，提出了脾脏与肝脏密度的差值（DeltaS-LA）与肝脏脂肪变有明显的相关性，值得进一步探讨。

六、无创性肝纤维化诊断??瞬时弹性硬度测定

瞬时弹性硬度（TE）测定（有翻译为肝纤维化扫描仪）是一种通过测量肝硬度来评价肝纤维化的程度。Mueller等[5]对50例应用酒精解毒剂的ALD患者在肝功能正常前、后进行TE测定。在平均5.5d的观察期内，大部分患者的纤维扫描（FS）值下降，平均下降3.4kPa，同时与AST和胆红素的下降（分别为77U/ml和0.6mg/ml）显著相关，是肝纤维化分期的独立预测因子。Janssens等[6]对49例经TE测定为肝纤维化评分F3的ALD患者作为研究对象，与肝组织学进行比较，能被TE正确分级的有32例（65%），12例是F3，20例是F4，F3和F4的ROC曲线下面积分别为0.766和0.864。17例（35%）与组织学分类存在差异。TE与肝静脉压力梯度明显相关。作者还将TE与其他无创性肝纤维化评分进行比较，APRI评分>1.5时，TE的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为65.4%、71.4%、92.9%和25%；Forns评分>6.9时，上述四个值分别为42.1%、85.7%、94.1%和21.4%。将校正的截断值为13.9kPa（F3）和19.6kPa（F4）用于该研究人群时，TE的敏感度和特异度分别达到81%、59%和80%、76%。可见，目前使用的截断值还不足以预测ALD患者严重的纤维化，还需要大量的前瞻性研究来确认一个新的、更高、更实用的TE截断值。

七、组织学检查

ALD病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。单纯性AFL、ASH、酒精性肝纤维化和ALC的诊断分级（分期）如下。

1. AFL：在ALD的组织学改变中，AFL出现最早，出现率最高。形态学上尚不能与其他原因引起的脂肪肝区别，因此诊断须依靠临床资料。根据肝细胞脂肪变的多少在低倍镜下分为4度（F0～4）：F0<5%肝细胞脂肪变；F1 5%～30%肝细胞脂肪变；F2 30%～50%肝细胞脂肪变性；F3 50%～75%肝细胞脂肪变；F4 75%以上肝细胞脂肪变。严格来讲，F2以上才称为AFL。

2. ASH和酒精性肝纤维化：ASH组织学特点是：（1）肝细胞明显肿胀呈气球样变，尤为小叶中央的肝细胞，气球样变性的肝细胞内有时可见巨大的线粒体，甚至有不同程度的坏死；（2）门管区和小叶内有明显嗜中性多型核细胞浸润，有聚集在坏死和含酒精透明小体的肝细胞周围的倾向；（3）肝细胞质内有凝集倾向，酒精透明小体出现率高。

酒精性肝纤维化的组织学特点是：细胞外间质包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原和层粘连蛋白在肝中央静脉周围和肝细胞周围沉积，形成所谓肝细胞周围纤维化。随着纤维化进展，门管区原为轻至中等程度的纤维沉积增加并扩展，并有细长纤维向小叶内延伸，形成所谓“星芒状纤维化”。 ASH和酒精性肝纤维化组织病理学诊断报告应包括：

ASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致，分为4度（F0～F4）。依据炎症程度分为4级（G0～4）：G0无炎症；G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死和中央静脉周围炎；G2腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，出现Mallory小体，门管区轻～中度炎症；G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，出现Mallory小体和凋亡小体，门管区中度炎症伴/或门管区周围炎症；G4融合性坏死和（或）桥接坏死。依据纤维化的范围和形态，肝纤维化分为4期（S0～4）：S0无纤维化；S1腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化；S2纤维化扩展到门管区，中央静脉周围硬化性玻璃样坏死，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化；S3腺泡内广泛纤维化，局灶性或广泛的桥接纤维化；S4肝硬化。　　

3. ALC：形成的纤维隔从中央静脉到门管区分隔小叶。假小叶纤维隔一般细窄，结节较小，大小较均匀，为小结节性肝硬化，少数以小结节为主混有大结节。同时肝细胞明显脂肪变，ASH的表现仍可存在。肝界板不清，但无碎屑样坏死。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。

八、ALC与病毒性肝炎肝硬化的影像学特点

1. ALC与病毒性肝炎肝硬化的影像学差异：乙型肝炎肝硬化时，肝脏缩小、表面不平、内部回声粗糙不均匀，可见大小不等的结节，腹水和脾脏肿大明显、肝/脾比值往往≥1，除非极晚期患者严重的低蛋白血症才出现下肢浮肿；单纯ALC时，肝脏不仅不缩小反而增大、表面光滑且有饱满感、内部回声细腻或有不规则低回声、尾状叶增大，有时也可见方叶增大，肝/脾比值往往<1，由于方叶的过度增大压迫乳糜池可出现乳糜性腹水或胆固醇性腹水，也可因为尾状叶的增大压迫下腔静脉引起假性布-加综合征，而出现顽固性腹水和下肢浮肿。部分HCV感染者可能有有脂肪肝的过程，所以会出现类似ALC的肝脏改变，其他改变仍符合病毒性肝炎的特征。饮酒与病性肝炎肝硬化合并存在，两者的征象可能同时出现或以某因素为主的影像学改变。

2. 假性布-加综合征的影像学改变：假性布-加综合征是由于肝脏重度脂肪变性或其他因素导致的肝脏损伤引起肝静脉受压变窄，引起静脉流出道梗阻，从而引起类似布-加综合征的临床表现，而选择性肝静脉造影提示肝静脉、下腔静脉管腔通畅，肝组织学未见肝窦充血、出血、扩张等超声的表现。左叶和尾状叶增大的病例均可能导致肝静脉或下腔静脉受压狭窄，引起假性布-加综合征。目前文献仅有6例报道，5例是ALC合并肝脏重度脂肪变性，1例是由于大量酗酒引起急性脂肪肝所致。诊断的准确性依赖于病史和影像学检查者的经验。超声、CT、MRI检查均提示肝脏体积增大，肝静脉、下腔静脉显示不清，正常的血流频谱消失，而管腔内未见确切栓子和隔膜等[7]，超声的敏感性大约为75%，若超声、CT、MRI相结合，诊断的敏感性会提高到80%～90%。选择性肝静脉、下腔静脉造影提示肝静脉、下腔静脉通畅，未见血栓形成或者膜性狭窄[8]。再结合静脉造影和肝组织学检查结果，假性布-加综合征的诊断准确率可达到99%。

九、ALD严重程度的评估

用于评价ALD的严重程度及近期存活率的方法，Child-Pugh积分系统、Maddrey判别函数(DF)和终末期肝病模型（MELDF）分级等比较常用，其中DF有较高价值。DF＝［4.6×（凝血酶原时间-正常对照）+总胆红素(mg/L)］[9]，如果总胆红素是以μmol/L为单位，结果应该除以17.1。当患者出现肝性脑病，而DF≥32，近期病死率超过50%。

2005年，Forrest等[10]介绍了ASH的Glasgow评分，观察指标包括年龄、第1天总胆红素、肌酐，第6～9天总胆红素、凝血酶原时间、白细胞的数据，使用逐步逻辑回归的方法鉴别变量与病死率之间的相关性，并与 DF、MELD进行比较，结果Glasgow评分对病死率的预测与MELD相等、优于DF。随后的一些研究也认为，Glasgow评分能够准确地预测AH的预后，其评分的优势在于计算方便。Kim等[11]回顾性分析了123例ALD患者在出现黄疸时，出现黄疸后第1、3、7、14天的MELD评分、delta-MELD评分、MELD-钠评分、Child-Turcotte-Pugh评分和DF评分，并计算ROC曲线下面积。结果显示，出现黄疸后3d的MELD评分是一项比较好的重症ALD患者病死率的预测因子。Morenol等[12]认为MELD评分是惟一一个独立的预后变量，最佳截断值是12。 Degre等[13]的研究结果显示，非重症ASH患者的MELD评分高于12时，2年病死率较高。无论是重症或非重症ALD，MELD评分可能都是一个比较好的方法，但仍需要更多的循证医学证据来确认。

参  考  文  献

[1]Meng XD, Xiang GQ, He XH, et al. Etiology and clinical character of liver cirrhosis:an analysis of 178 Cases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi, 2008, 16: 1880-1884.(in Chinese)

孟晓丹,向国卿,贺小虎,等.肝硬化病因及临床特点分析178例.世界华人消化杂志,2008,16:1880-1884.

[2]Xiang GQ, Meng XD, He XH, et al. Research on prognosis of liver cirrhosis patients with hepatitis B virus infection superimposed on alcoholic liver disease. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2009, 17: 72-73. (in Chinese)

向国卿,孟晓丹, 贺小虎,等.乙醇与乙型肝炎病毒重叠的肝硬化预后的临床探讨.中华肝脏病杂志,2009,17:72-73.

[3]Cooperative Group of Alcoholic Liver Disease.Amulticenter study of alcoholic liver disease in China. Zhonghua Xiaohua Zazhi, 2007, 27: 231-234. (in Chinese)

全国酒精性肝病调查协作组.全国酒精性肝病的多中心调查分析.中华消化杂志,2007,27:231-234.

[4]Yang RQ, Zhang XH, Tian XM, et al. An investigation of the relationship between heavy drinking and alcoholic fatty liver in the Xinjiang minority ethnic group. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2005, 13: 849-851. (in Chinese)

杨瑞巧,张新华,田雪梅,等.新疆少数民族饮酒与酒精性脂肪肝关系的调查.中华肝脏病杂志,2005,13:849-851.

[5]Mueller S, Millonig G, Sarovska L, et al. Alcoholic steatohepatitis increases liver stiffness independent of fibrosis stage: criteria for noninvasive fibrosis assessment. J Hepatol, 2009, Suppl 50: S366.

[6]Janssens F, de Surray N, Horsmans Y, et al. Determination of severe fibrosis and cirrhosis in alcoholic patients by transient elastography: a prospective comparison with liver biopsy.  J Hepatol, 2009, Suppl 50: S362.

[7]Li YL, Wang BY. Pseudo-Buddi-Chiari syndrome. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2009, 17: 150-151. (in Chinese)

李异玲，王炳元.假性Buddi-Chiari综合征.中华肝脏病杂志， 2009,17:150-151.

[8]Janssen HL, Tan AC, Tilanus HW, et al. Pseudo-Budd-Chiari Syndrome: decompensated alcoholic liver disease mimicking hepatic venous outflow obstruction. Hepatogastroenterology, 2002, 49: 810-812.  

[9]Sass DA, Shaikh OS. Alcoholic hepatitis. Clin Liver Dis, 2006, 10: 219-237, vii.

[10]Forrest EH, Evans CD, Stewart S, et al. Analysis of factors predictive of mortality in alcoholic hepatitis and derivation and validation of the Glasgow alcoholic hepatitis score. Gut, 2005, 54: 1174-1179.

[11]Kim JD, Yang JM, Chang UI, et al. Short-term prognostic factors of alcoholic liver disease presented with significant jaundice: comparisions of serial meld, delta-meld, child-turcotte-pugh scores, and discriminant function. J Hepatol, 2009, Suppl 50: S364.

[12]Moreno1 C, Langlet P, Hittelet A, et al. Enteral nutrition with or without n-acetylcysteine in the treatment of severe acute alcoholic hepatitis: a randomized, multicenter, controlled trial. J Hepatol, 2009, Suppl 50: S366.

[13]Degre D, Lemmers A, Gustot T, et al.  Long-term survival in patients with non severe alcoholic hepatitis. J Hepatol, 2009, Suppl 50: S359.