酒精性肝病的危险因素

酒精滥用与肝脏损伤、数种癌症、交通事故、婚姻破裂以及家庭和社会暴力等密切相关，长期过量饮酒者脂肪性肝病患病率高达75%，然而仅20%～25%的重度嗜酒者发生脂肪性肝炎，10%～20%发生肝硬化，提示酒精中毒与遗传和环境因素相互作用共同导致酒精性肝病（ALD）的发生和发展[1-2]。除了饮酒量、持续时间和饮酒方式外，ALD的危险因素主要有乙醇代谢酶的基因多态性、女性、营养不良、肥胖症以及合并嗜肝病毒感染等。安康市中心医院感染性疾病科江自成

一、饮酒量和饮酒方式

关于饮酒的安全限量，目前仍有争议。英国皇家内科学院认为，健康成年男性每周饮用乙醇<210g（女性<140g/周)或每次饮用乙醇<50g为安全的饮酒量；男性饮用乙醇>500g/周（女性>360g/周）则为有害饮酒量，介于两者之间者为过量饮酒[2]。当酒精消耗量超过一定阈值后，并发ALD的危险性增强，而累积饮用乙醇量<100kg则不会发生酒精性肝硬化。导致酒精性肝硬化的乙醇摄入阈值为30g/d（女性20g/d），酒精摄入量越大发生肝硬化危险性越高[3]。每日饮用乙醇30～60g发生肝硬化的风险为1%，而饮酒量120g/d时风险增至5.7%。每天饮酒80g持续数年会导致脂肪肝，10～15年可发生肝炎和肝硬化[4]。

除饮酒量及持续时间外，不同的饮酒方式对ALD发生的影响亦不相同[1-2]。空腹饮酒以及将不同种类酒精饮料掺和饮用可增加ALD发生的危险性，机制可能与胃排空加快以及胃黏膜乙醇脱氢酶降低有关。在同等量乙醇摄入的情况下，含乙醇不到1度的饮料比其他酒类更易导致酒精性肝硬化，交际性饮酒比规律性饮酒者病死率增高。此外，短期内大量饮酒可诱发急性肝损伤。由于饮酒方式的改变，愈来愈多的嗜酒者并发急性酒精性肝炎。

二、基因多态性

嗜酒者ALD的发生和发展是多个基因和环境因素相互作用的结果，乙醇代谢酶基因方面的变异可影响ALD的易感性和严重性，乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的多态性似可减少某些个体滥用酒精[1-2，5-7]。乙醇的代谢产物乙醛在肝纤维化的发病中起关键作用。亚洲人种乙醛脱氢酶同工酶存在代谢缓慢型，可因血液中乙醛浓度增高引起面色潮红、恶心和呕吐，这一方面会限制这些人大量饮酒；另一方面，这些人如果过量饮酒则更易引起肝脏损伤。美国黑人比白人肝硬化发生率高，爱斯基摩人肝硬化病死率最高。在相同的饮酒量时，爱斯基摩人和黑人肝损伤程度是白种人的2倍。

三、性别与年龄

虽然男性酒精滥用及其相关肝硬化的患病率显著高于女性，但是在相同的饮酒量的前提下女性比男性更易导致肝损伤，女性安全的饮酒量仅为男性的1/2[1-2，8-9]。女性对酒精的耐受性下降的原因可能为：女性胃黏膜乙醇脱氢酶含量低，酒精在胃内代谢减少引起血中酒精浓度比男性高；女性相对脂肪含量高使酒精体内分布容积小而导致肝内酒精生物利用度增加；雌激素可上调内毒素受体CD14以及肿瘤坏死因子α等炎性因子的表达，从而增加对内毒素的敏感性。与中青年人相比，年龄超过65岁者饮酒发生ALD的风险增高。尽管不同年龄组之间ALD的疾病谱和症状相似，但老年人ALD预后不良[2，8]。

四、营养因素

长期大量饮酒一方面不能保证正常饮食的摄入，另一方面对胆碱、B族维生素、叶酸和维生素A的需求量增加，结果导致蛋白质、维生素及其他多种营养物质和抗氧化物质缺乏，导致肝细胞对乙醇的耐受性下降和氧应激脂质过氧化损伤[2，9]。中重度酒精性肝炎和失代偿期肝硬化患者通常合并有不同程度的营养不良。

肥胖和饮酒都是脂肪性肝病的重要病因，ALD与肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病不但疾病谱和病理特征相似，而且享有许多共同的发病机制，“两次打击”或“多重打击”学说似可解释脂肪性肝病的发生和发展的全过程。肥胖和饮酒在脂肪肝、肝炎和肝硬化发病中有协同作用，肥胖症患者较体重正常者更不耐受酒精，更易导致脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化[1-2，9]。此外，糖尿病可增加嗜酒者肝硬化和肝细胞癌的发生。高脂肪饮食也是ALD的危险因素，食用大量多不饱和脂肪的嗜酒者肝酶增高和ALD发病率增高。膳食中过多铁的摄入可促进自由基生成，加剧酒精相关的肝细胞损伤[2]。

五、嗜肝病毒感染

HCV感染可与酒精的肝毒性产生协同效应，慢性丙型肝炎患者没有安全的饮酒量，少量饮酒就可加速丙型肝炎肝纤维化的进程[2，10-12]。饮酒、HCV感染分别增加肝细胞癌发病风险2.1倍和8.6倍，两者并存时肝癌发病风险增加48.3倍[2，10-12]。酒精与HCV之间可能存在以下交互作用机制：酒精能抑制HCV感染者树突状细胞的功能，抑制抗原特异性T细胞活化并促进外周血T细胞凋亡，从而降低机体抗HCV的能力；酒精可增加血清HCV滴度并促进其变异；酒精和HCV感染均可促进肝脏炎性细胞因子的表达和肝细胞的凋亡[2，10-12]。

目前有关酒精与HBV感染之间相互作用的研究较少并且结果相互矛盾[2，10-12]。一些研究提示慢性HBV感染与酒精在肝损伤方面有协同作用，慢性HBV感染可以影响ALD患者的生存率。但台湾的一个小型回顾性研究并没有发现血清HBsAg阳性与阴性的酒精依赖患者在生存率方面，差异有统计学意义。

六、免疫紊乱

长期过量饮酒者往往存在免疫紊乱，从而增加免疫性肝损伤以及并发感染的概率[2]。嗜酒者细胞免疫系统改变包括增加T和B细胞活性，增加组织相容抗原1型和2型DR抗原表达，以及肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和-6等炎症因子水平增加；体液免疫系统改变包括循环免疫球蛋白增加，出现常见的各种类型的自身抗体，并可产生针对乙醛修饰过的蛋白、丙二醛和各种自由基的新抗原。酒精对先天免疫的调控在酒精性肝纤维化的发生中起重要作用，包括酒精可扩大库普弗细胞的促纤维化作用，并抑制干扰素等的抗肝纤维化作用。与肝脏蛋白的脂质过氧化产物的抗原的免疫反应有可能诱发和加剧ALD的慢性炎症[2]。

七、是否及时戒酒

尽管并非所有长期过量饮酒者均会发生肝损伤，安全饮酒量的个体差异也很大，但饮酒者一旦发生无其他原因可供解释的肝脏酶谱增高和脂肪肝就说明饮酒已有害健康，此时如果继续饮酒就很有可能会导致酒精性肝炎和肝硬化的发生和发展，而减少饮酒量或及时戒酒则可显著改善肝损伤[1-2，12-13]。

饮酒所致的血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶增高通常在戒酒4周内显著下降甚至恢复正常，酒精性脂肪肝患者戒酒半年后的治愈率高达100%，酒精性肝炎患者戒酒治愈率亦高达70%，伴肝病残疾和病死率显著下降，但有25%的病例仍可继续进展至肝硬化。酒精性肝硬化患者戒酒后由于酒精对肝细胞再生抑制的去除，可从小结性肝硬化变成混合性肝硬化，并有15%的患者最终并发肝癌[1-2，12-13]。尽管如此戒酒仍可显著改善肝硬化患者的生活质量并延长其寿命。

八、其他

长期饮酒可诱导肝细胞微粒体酶活性，增强某些药物和有机溶剂的肝毒性。治疗剂量的扑热息痛就可导致饮酒者发生重症肝炎，甲苯磺丁脲、异烟肼以及工业溶剂可加速ALD的发展。此外，吸烟可以增加ALD的易感性，而经常饮茶或喝咖啡者则不易发生ALD[1-2，12-13]。

ALD是一种遗传-环境-代谢应激相关肝病，长期过量饮酒为其发生的必备条件，但ALD的发生和发展受到遗传易感性、性别、环境因素以及社会和个体行为等众多因素的影响。ALD的发病率与死亡率也与社会的重视和干预治疗相关。尽管健康成人少量饮酒可能有益健康，但是对于营养不良、肥胖症、嗜肝病毒感染者而言根本就无安全的饮酒剂量[2，14]。鉴于酒精滥用和ALD发病率在我国不断增加，并有低龄化和女性化趋势。临床上应常规对所有肝病门诊和住院病例筛查酒精滥用和酒精依赖，并动态监测酒精滥用者有无肝病相关异常。对于新发肝脏损伤或有肝功能失代偿表现的嗜酒者，需警惕酒精性肝损伤可能。戒酒是防治酒精相关问题的根本措施，保肝药物主要用于防治酒精性肝炎和肝纤维化。重症酒精性肝炎患者需考虑使用激素或已酮可可碱。抗氧化剂和中医中药对酒精性肝硬化可能有效，但需大宗临床试验证实[2]。

参  考  文  献

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