2010年美国肝病学会年会酒精性肝病内容介绍

丁雯瑾 范建高

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科

 安康市中心医院感染性疾病科江自成

  

第61届美国肝病学会年会于2010年10月29日?11月2日在美国波士顿召开，以下就酒精性肝病方面的研究有关报道作一简要概述。

一、病因和发病机制

ALD具体的致病机制仍不详，大部分学者认为可能主要与细胞死亡、组织损伤有关。ALD进展的一个重要原因是肝脏逐渐丧失产生和提供足量ATP水平的能力，这种能力的下降与肝细胞活性减退有关，最终导致产生的酒精肝毒性引起病理学改变。英国Gyamfi等使用转染HepG2细胞（VA-13）过表达酒精脱氢酶以了解肝细胞的生物能量能力，结果发现酒精暴露下，葡萄糖培养基中VA-13细胞内ATP水平和线粒体膜潜力随着时间推移而显著下降。其中酒精浓度越高，LDH漏出量越明显，同时伴有细胞凋亡。

在酒精性脂肪性肝病，TLR4依赖途径在肝细胞内激活低氧诱导因子1α（HIF1α），从而产生脂肪变。在酒精性肝病后期，早期生长反应蛋白（EGR）1是个关键的转录因子，不仅促进肝纤维化，也促进脂肪变发展。LE大鼠模型试验表明，EGR1的上述作用依靠结合SREBP1增进剂而实现。无节制饮酒易导致肝微血管脂肪变，肝脏甘油三酯、氨基转移酶上升，肝细胞凋亡，这些改变往往伴随着促炎因子Cxcl1和Cxcl2基因表达上调和肝脏中性粒浸润。美国Kirpich等报道肝脏脂肪变与肝功能损伤、组织蛋白H3乙酰化增加和组织蛋白乙酰化酶（HDACs）活性下降有关，其中HDAC1、HDAC7、HDAC9、HDAC10、HDAC11基因表达会随着HDAC3的上调而减弱。单核细胞趋化蛋白2（CCL2）因募集可诱导IL-8产生中性粒细胞的CCL2⁺ Th-17细胞而受到关注。比利时Degre等统计2003－2008年123例ALD患者血浆样本及74个肝组织活检，发现ALD患者CCL2血浆水平明显高于正常人群，其表达水平与患者肝静脉压力梯度、MELD积分有关，肝组织CCL2 mRNA水平与肝组织IL-17⁺细胞浸润、IL-8表达有关。与其他ALD患者相比，AH者CCL2血浆浓度更高（P<0.05），且呈G-2518 CCL2基因型较多。美国Howarth等报道，非折叠蛋白应答（UPR）及Atf6基因参与急性酒精诱导性的脂肪变。酒精在肝脏中经过细胞色素P450 2E1（CYP 2E1）代谢，产生氧化应激导致ALD。美国Lu等报道，慢性酒精摄入能激发细胞色素P450 2A5（CYP 2A5），代谢为尼古丁、香豆素、肝细胞致癌物等。Yongke等证实CYP 2E1是CYP 2A5的前体，两者均参与ALD的致病过程。美国Han等提出酒精易感性microRNA是肝脏损伤、肝细胞凋亡及转化过程中的重要调节子，可以作为酒精性肝损治疗的新视点。

美国Feng等曾报道，给予LE大鼠酒精喂养8周，其肝细胞即可呈现许多酒精诱导肝毒性的特征，如胶原合成、脂肪变、甘油三酯堆积、氧化应激、线粒体损伤、炎症及肝细胞气球样退变和凋亡，大鼠体内树突细胞（DC）促炎症细胞因子产生下降，CD86、CD40的表达下调。研究还证实慢性酒精能消耗、损伤大鼠模型中DC，在肝病的共同作用下影响其功能。他提出，长期酒精喂养后LE大鼠具有抑制DC的特征表明肝病既能针对病毒和细菌抗原改变宿主细胞，又能调节体液免疫反应。自我吞噬作用是通过溶酶途径降解细胞器及大体分子，该作用可以由慢性酒精处理而调动起来，增强的自我吞噬作用能减轻ALD大鼠的症状。Ding等发现急性酒精暴露活化体内自我吞噬作用，在细胞内持续产生空泡被溶酶体降解。Thomes等证实，急慢性酒精摄入后在肝脏中抑制蛋白酶活性，无法降解大部分细胞内蛋白，导致HepG2细胞株和大鼠肝细胞的吞噬作用增加，形成细胞屏障作用以对抗酒精性氧化应激。中国台湾Lin等报道，通过抑制mTOR途径的雷帕霉素能够成功诱导并建立吞噬作用，降低肝脏脂滴和甘油三酯水平，改善脂代谢。

二、影响酒精性肝病进展因素及预后

大量研究证实胰岛素抵抗（IR）和2-型糖尿病（2-DM）是非酒精性脂肪肝（NAFLD）、酒精性脂肪肝的独立预测因子。美国Stepanova等对15 866例参与者进行资料分析，进一步验证DM、IR、代谢综合征（MS）是NAFLD、ALD等肝相关疾病致病率的独立预测因子。其中与ALD死亡率独立相关因素依次是吸烟、DM、IR、年龄、男性和肥胖。美国Asrani等调查了1992、1997、2002、2007年诊断为AH的社区居民，发现AH患者中BMI较高，当BMI>25时，生存率明显降低。韩国Choi等报道，酒精性脂肪性肝病（AFLD）与CAD冠状动脉疾病也有关。

使用肾上腺皮质类固醇治疗严重酒精性肝炎时，患者短期生存率与其对激素治疗的应答有关，但长期生存率的影响因素尚无定论，对长期生存复杂机制的研究其实更有助于采取各种短期或长期的管理战略以提高生存率。法国Louvet等观察272例严重酒精性肝炎患者，根据他们对激素的应答反应分为有应答组和无应答组，各组临床参数（性别、AST、酒精饮用量、腹水、肝性脑病等）均无差异，6个月后两组的生存率分别为（87.7±3.0）%和（27.6±4.8）%。随访过程中，53.6%患者在180 d左右重新饮酒，5年后未重新饮酒患者的存活率明显高于重新饮酒者[（75.9±6.7）％对(32.6±8)％]，在重新饮酒死亡者中87.5%与肝硬化并发症有关。Louvet还发现，在对激素有应答的患者中，未重新饮酒者5年生存率比再次饮酒者要高【（80.4±6.8）％对（39±9）％，P=0.003】，对激素无应答者再次饮酒后无人生存超过5年。因此严重酒精性肝炎患者最初6个月中存活的重要因素是激素对肝损的治疗是否有效，之后，重要的存活因素是禁止患者饮酒。

严重AH者若对肾上腺皮质类固醇反应不佳时，死亡率升高，主要死因为消化道出血和肝肾综合征（HRS）。有研究表明，肝静脉压力梯度（HVPG）是肝硬化中消化道出血和HRS的预测因子。法国Louvet等对此进行了前瞻性研究，结果表明HVPG对消化道出血和6个月存活率并无影响，既不能预测消化道出血，又与存活指标无关。

在AH患者中需避免急性肾损伤（AKI），SIRS、INR、血胆红素水平等均是AKI进展的独立相关因子。多变量分析也证实AKI的进展可独立预测90 d死亡率。有研究提示MDA-HAS（丙二醛内收式白蛋白）和Cyp2E1（细胞色素P450 2E1）反应抗体与死亡风险显著相关。具有细胞毒性的神经酰胺可导致IR和肝脂毒性，因此神经酰胺累积程度影响ALD进展。爱尔兰Setshedi等认为可通过使用化学抑制剂、胰岛素增敏剂、抗氧化剂（PPAR拮抗剂）等抑制LE成年雄鼠神经酰胺合成而减轻肝脂肪变、肝细胞毒性和线粒体功能失调程度。

此外，基因型也是影响预后因素之一。比利时Trepo等发现，PNPLA3基因型是欧洲高加索白人ALD的潜在预测因子。ALD患者中C/G rs738409 PNPLA3基因型较多。与正常人群相比，该基因型人群更易患脂肪肝、肝纤维化和肝硬化。多变量分析还证实C/G rs738409 PNPLA3与肝硬化独立相关（P=0.002）。

三、并存病毒性肝炎的情况

急性酒精性肝炎（AHH）具有高死亡率。在欧美国家，酒精滥用与丙型病毒性肝炎（HCV）往往共存，但HCV对AHH产生的影响所知甚少。美国Singal等调查2007年公立医院住院病人资料后认为HCV感染是重症AHH的预测因子，不仅影响住院治疗，而且影响长期预后。美国Thuluvath等研究1998年至2006年全国酒精性肝炎（AH）住院患者资料（20％为急诊收治，排除肝硬化患者），发现共有22 902例患者确诊为AH，其中1 398例合并HCV，1 459例出现过肝性脑病，住院死亡率为3.3％，19％死于肝性脑病。与单纯AH患者相比，合并HCV患者往往更年轻，经济收入较低，死亡率更高。使用统计回归法确定HCV与AH之间独立相关，此外影响因素根据相关性依次为肝性脑病、年龄、营养不良和Charlson指数。

单纯HCV对肝脏影响十分有限，因为一般情况下只有7%～20％肝细胞能被病毒感染。目前已证实酒精摄入可以加重HCV感染。内布拉斯加Osna等认为酒精诱导HCV传播由氧化应激途径调节，机制如下，酒精暴露诱导后（1）通过弥散作用使HCV传播至未感染的邻近细胞，加强HCV核心蛋白在细胞内积累，成为另一个氧化应激来源；（2）通过氧化应激介导损伤干扰素IFNα途径，进一步加重HCV感染。在慢性酒精暴露的基础上，HCV致病机制与FOXO3转录活性有关，通过FOXO3转录活性的改变调节SOD2水平及细胞毒性，从而引起肝损。Tumurbaatar等将Huh7.5细胞稳定转染至CYP2E1，分为对照组和感染组（用HCV感染），结果发现在对照组FOXO3主要存在细胞核，HCV感染后FOXO3逐渐移至细胞质，且FOXO3蛋白稳定性减低，其靶基因SOD2和BIM表达也下降。对照组中酒精对FOXO3及其靶基因影响很小，而感染组中，酒精上调其表达后再下调该表达。因此FOXO3转录活性的改变是酒精和HCV共同作用所致。

四、各类积分法的使用

目前对于酒精性肝病患者常用的积分模型有ABIC、Glasgow、Lille、Maddrey和MELD等，这些积分法的使用对于临床治疗策略的调整十分有用，其中Maddrey积分法常用来预测AH患者的短期死亡率，Lille积分公式中加入了治疗7 d后的疗效。法国Louvel等对332例重症AH患者（Maddrey>=32）进行前瞻性研究，以选择合适的积分模型预测治疗效果，评估6个月生存率。这些患者中男性55.9%，腹水74.2％，肝性脑病24.3%，年龄50.5岁，饮酒100 g/d，PT 20.9 s，INR 1.9，AST 109 IU/L，白蛋白25 g/L，胆红素15.6 mg/dL，肌酐0.86 mg/dL，给予40 mg/d强的松龙治疗，同时分别记录治疗1 d和7 d后各积分的数值，结果发现ABIC和MELD积分更适合于临床症状的评估，Lille积分则能较准确地预测6个月后的治疗效果。法国Louvet等根据美国指南推荐，使用肾上腺皮质类固醇治疗641例酒精性肝炎患者，这些入组患者Lille积分的平均值为0.29，根据患者对激素的应答反应分为三组：完全有效组（<35%，Lille积分<0.16）、部分有效组（35%～70%，Lille积分0.16～0.56）和无效组（>70%，Lille积分>0.56），三组临床参数（性别、AST、酒精饮用量、腹水、肝性脑病等）均无差异。6个月后三组的生存率分别为（87.7±2.3）%、（69.5±3.3）%和（20.8±3.1）%，其中无效组中死亡发生显著提前。临床结果证实完全有效组（Lille积分<0.16）为低死亡风险组，提示不需要额外治疗，部分有效组（Lille积分0.16～0.56）属于中等死亡风险组，能从激素治疗中部分获益，而无效组（Lille积分>0.56）为高死亡风险组，这类患者应尽早肝移植等治疗。

对于肝硬化慢性肝功能衰竭患者，我们常用Child-Pugh-Tcotte分级法或MELD积分法评价其肝功能，这些方法都依赖于肝酶、乳酸、脂质及糖代谢和其它脏器功能，不能提供预测因子。法国Amathieu等通过分析169例患有酒精性肝病的住院患者，提出通过血清质子NMR光谱学了解其糖脂代谢情况，以评估酒精性肝病肝硬化患者慢性肝衰的程度。

五、治疗

肠源性内毒素促进TNFα等炎症细胞因子增加，在酒精性肝病中起了重要作用。马萨诸塞州Ambade等早先研究发现在肝巨噬细胞中，慢性酒精暴露会引起LPS诱导的Hsp90 mRNA和蛋白高表达。Hsp90被称为酒精性肝损的伴侣分子，其抑制剂具有抑制LPS诱导产生TNFα的功能。Ambade等通过使用HSP90抑制剂（格尔德霉素衍生物，17-DMAG）成功地下调肝脏细胞中由LPS诱导的CD14 mRNA表达，同时减弱巨噬细胞TNFα促动剂活性。因此，他们提出将17-DMAG作为HSP90抑制剂可应用于减轻由LPS产生的酒精性肝功能损害。

美国Ki等发现在酒精喂养的大鼠肝组织或酒精性肝炎患者中IL-22R1表达量增加，IL-22无法测出，给予加用IL-22后肝脏STAT3基因活化，肝功能得到改善且未发现不良反应。进一步研究证实，IL-22属于IL-10家族细胞因子，由Th17、NK细胞产生，不仅能下调肝细胞中脂肪酸转运蛋白的表达，同时能上调抗氧化因子、抗凋亡基因和抗细菌基因，因此在控制细菌感染、激素调节及组织修复方面有着重要作用，可作为潜在的酒精性肝病治疗方法。

六、其他

少量或适当饮酒可降低心血管事件发生率，减少糖尿病进展风险。日本Hiramine等甚至提出酒精是肝病的保护因子，适当饮酒可以防止脂肪肝（FL）。他对国内9 886名30～69岁的男性进行饮酒量和饮酒方式的问卷调查，按饮酒量分为不饮酒组（0 g/d）、少量组（<20 g/d）、中等组（20~59 g/d）和大量组（≥60 g/d），结果发现FL的发病率呈U形曲线，中等组发病率最低（35.9%），时常饮酒（≥21 d/月）与FL负相关，不常饮酒或仅减少饮酒量无利于降低FL发病风险。医医学参考报肝脏频道版权