抗癫痫药的合理应用

癫痫的治疗包括病因治疗、药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗。无论是何种病因或何种类型的癫痫发作,药物治疗都是目前最常用、最重要的手段。药物治疗癫痫的目的主要是达到最大限度地控制发作、不良反应最小和同时获得理想的生活质量。只有在有经验的医生指导下合理应用抗癫痫药物和正规治疗，约80％癫痫患儿的发作可以得到良好的控制。　郑州大学一附院小儿内科田培超

     儿童癫痫的药物治疗是一项细致、复杂、有时是很长久的工作。因此应首选向家长和患儿做耐心的解释，使其对儿童癫痫有个正确的认识，树立战胜疾病的信心，主动配合医生治疗。社会、学校和家庭都应关心患儿，努力创造一个有利于正规治疗和身心康复的优良环境。还要重视合理安排癫痫患儿的日常生活与学习，应当避免各种诱发癫痫的因素如精神紧张、疲劳、睡眠过多或剥夺睡眠、发热、进食过多等。

第一节抗癫痫药物的合理应用

一、早期用药

研究显示患儿每一次癫痫发作，对中枢神经系统都有影响，通过增加神经元的不稳定性而易化另一次发作。临床资料证明，在第一次无明显原因的痫性发作之后，再发作的危险性是35－55％。由此可见，治疗越早越好。而且研究证实治疗时间越迟以及发作次数越多，以后转为药物难以控制的难治性癫痫的可能性就越大。虽然强调早期治疗的重要意义，但目前对于小儿首次出现癫痫发作是否应当立即给予抗癫痫药物治疗仍存在争议。由于研究对象和方法学的不同，认为发生过一次无热惊厥的患儿其以后出现反复发作的几率有较大差异，从40％～80％不等，多数人同意可以等待第二次发作后再开始用药，这样可以避免不必要的治疗。另外，从癫痫诊断的流行病学要求来看，临床仅出现一次发作尚不能够作出癫痫的确切诊断，也不容易被家长所接受。目前国内外多数学者认为治疗时机的选择不能一概而论，应当根据每个患儿的具体情况来分析，主要根据发病年龄、病因、发作类型及持续时间、神经系统残疾、脑电图与神经影像学特征、家族遗传史等多方面因素进行综合分析后再做决定。 一般首次发作开始用药的指征主要包括：

1．以癫痫持续状态起病、症状性发作者。

    2．发病年龄小，于婴儿期起病，尤其伴神经系统残疾者，如脑性瘫痪、精神运动发育迟滞。

    3．患各种先天性遗传代谢性疾病或神经系统退行性病变，如苯丙酮尿症、结节性硬化症等。

    4．某些癫痫综合征，如大田原综合征、west综合征、Lennox—GaLstaut综合征、婴儿严重肌阵挛发作等。

    5．在睡眠中出现的发作。

6．伴头颅CT／MRI等神经影像学异常，尤其是局灶性异常者。

7．脑电图上有阵发性棘慢波放电或频发局灶性棘慢波等明显异常。

首次出现发作伴有以上一项或多项危险的患儿，以后反复发作的可能性极大，应当尽早给予抗癫痫药物治疗。

临床上还有一些情况需要区别对待，例如，有的患儿已经出现过两次癫痫发作，但间隔周期较长，每次发作持续时间仅数分钟，对这种情况的患儿有专家建议可以暂时不用抗癫痫药物治疗，继续观察其临床变化，如果病情逐渐加重再开始给予治疗。此外，如果患儿临床发作稀少，但发作时间相对固定于某个季节或月份，也可采取在发作前短期服抗癫痫药物的方法来预防。应当注意的是，对于那些虽然有癫痫发作，医生有理由认为暂时不需要药物治疗的患儿，有必要向家长详细说明情况，征求家长的意见，并应嘱咐定期复诊和避免各种促进发作的诱因。

二、按发作类型选药

明确癫痫的诊断与分型和熟悉抗癫痫药物的抗癫痫谱是正确选药的基础。以往治疗癫痫的经验表明, 不同发作类型对常用抗癫痫药有一定的选择性, 有些药还可加重某些类型的癫痫发作, 故要按类型选药。一般认为,大发作、局限性发作选用卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠 、苯巴比妥和扑米酮。肌阵挛性发作选用氯硝西泮、丙戊酸钠和扑米酮。精神运动性发作选用卡马西平、丙戊酸钠和苯妥英。小发作选用乙琥胺 、丙戊酸钠和氯硝西泮。乙琥胺在国内因药源困难，也很少用。婴儿痉挛症选用促皮质素、氯硝西泮和丙戊酸钠。应该注意的是苯妥英可能加重小发作,乙琥胺和氯硝西泮可能加重大发作。丙戊酸钠具有广谱抗癫痫作用,尤其儿童良性癫痫应列为首选药物,但对于部分性发作丙戊酸钠疗效稍差。由于苯巴比妥具有镇静作用并且影响智能,有作者认为它对儿童的不良影响比癫痫发作更严重,故除非必需,否则不提倡作为常规应用。苯二氮　类药物容易降低觉醒程度,故除肌阵挛性发作可以首选外,仅作为短期内的辅助用药,儿童更应该慎用。卡马西平与丙戊酸钠对于强直－阵挛性发作疗效良好,前者对精神运动性发作效果更佳。

新型抗癫痫药物的上市无疑给癫痫的治疗带来了福音, 目前，有的新药已经在儿科进行了单药治疗临床研究，取得初步的经验。主要用于治疗部分性发作的新药有拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、氨己烯酸、夏加平、非尔氨酯、奥卡西平及唑尼沙胺。主要治疗全身性发作的新药包括拉莫三嗪、托吡酯和非尔氨酯，氨己烯酸与唑尼沙胺对west综合征有较好疗效，对其他全身性发作尚缺乏确定疗效。我国已经正式上市的新药有拉莫三嗪和托吡酯，这两种药物都具有多种抗癫痫药理机制，属于广谱抗癫痫药物，但拉莫三嗪治疗全身性发作的疗效优于部分性发作。

一种类型的癫痫发作往往有几种适合选择的药物，究竟首先选用何种药物为好，

大多依据个人对药物的熟悉程度、药物优缺点评价和临床经验决定，不必强求一致。但在具体选择药物时除了首先考虑发作类型以外，还应当注意以下几方面的问题，忽略了这些问题，也可能导致治疗失败。   

1．按患儿年龄及抗癫痫药物不良反应选药   年龄幼小者肝肾功能及神经系统发育不够完善，应尽量避免使用容易引起不良反应的药物。如2岁以下小儿服用丙戊酸钠、尤其是与其他抗癫痫药物合用时容易发生肝毒性反应，应当避免使用或给予小剂量、单药治疗。苯妥英钠的中毒表现主要为共济失调，与婴幼儿本身的行走不稳不易鉴别，故此年龄阶段的部分性发作癫痫患儿最好不用该药，可以选用卡马西平或苯巴比妥。苯巴比妥可能对部分患儿的认知功能有一定程度影响，如注意力不集中、多动、记忆力减退等现象有时在服用很小剂量就可出现，因此，能够正常上学的患儿尽量不用该药，或服用后密切观察，一旦出现上述不良反应，及时换药。

2．按药源及家长的经济状况选药    应当尽量选择本地区药源充足的药物，以免发生突然断药的情况。另外，由于需要坚持数年的长期服药，选药时也应考虑患儿家庭的经济承受能力。

3．癫痫伴智力缺陷患儿的选药  有临床研究表明，伴有智力缺陷的癫痫患儿服用某些抗癫痫药物后容易隐袭发生神经毒性反应，如苯巴比妥可引起严重的镇静作用及行为异常，患儿出现过度睡眠或暴怒、攻击行为等。苯妥英钠可导致明显的震颤、构音不清、行走不稳。国外有学者提出，上述两种药物不宜作为有智力缺陷癫痫患儿的首选药，可以选用卡马西平、丙戊酸钠或新型抗癫痫药。

4．按脑电图特征选药脑电图特征也是合理选药的重要依据之一。有些患儿临床表现为部分性发作或暂时无法确定发作类型，其脑电图表现为弥漫性异常节律，如持续性或阵发性慢波节律伴痫样放电，具有这种脑电图特征的患儿，应慎用卡马西平、苯妥英钠及苯巴比妥，这些药物都可能导致发作加重或出现新的发作形式，最好选用广谱抗癫痫药物，如丙戊酸钠、氯硝西泮、托吡酯或拉莫三嗪。

三、单药治疗

药物在体内吸收、转运与分解代谢过程中,可能互相影响。血药浓度监测表明,多种抗癫痫药物联合应用时,相互之间易产生复杂的作用,可能升高或降低某种药物浓度,影响疗效,甚至引起或加重不良反应。故有作者认为抗癫痫药物的相互作用,是治疗过程中疗效下降或产生毒性反应的主要因素。而约80% 的癫痫患者单药治疗有效, 且比药物合用副反应少; 无药物相互作用; 依从性比药物合用好; 费用相对较少。所有新诊断的癫痫患者只要可能都应选用单药治疗。

三、联合用药

在临床上，对于混合型癫痫或当单药治疗确实不能控制发作时的难治性癫痫,可考虑联合用药。联合用药要根据癫痫的类型、药物抗癫痫作用机理、药物在人体内相互作用及药物毒副反应等选择药物，具体应注意以下几点：选用对发作类型最有效药物；尽量选择抗癫痫作用机理不同的药物；尽量避免选用在体内相互干扰代谢的药物，若需要选用就要根据相互干扰的特点减少或增加给药剂量，如服用VPA者再添加LTG就要减少后者的用量；尽量避免使用毒副作用相似的药物。

抗癫痫药物联合应用要达到安全和有效的目的，需要了解所用药物的药理学特点，包括其抗癫痫作用机制、药动学与不良反应特点以及与其他药物相互作用的性质和机制。对抗癫痫药物作用机制的认识随着分子药理学的发展有了很大程度提高。传统上认为癫痫的发病是因为中枢神经系统兴奋性与抑制性不平衡所致，这种不平衡可以发生在神经系统的不同环节如神经元内在兴奋性、突触传递、神经纤维网络等。近年来研究认为，决定神经元内在兴奋性的因素主要包括离子通道、离子泵和其他膜成分基因，其中有关基因调控的离子通道功能异常导致癫痫发病的机制已经得到公认。  

各种离子通道在神经元电兴奋过程中所起的作用不同。癫痫发作是神经元过度兴奋在临床的表现，一次癫痫发作神经元要顺序经历电兴奋的起始、传播与终止的过程。钠通道的持续或过度开放可引起兴奋性突触后电位，导致痫样放电过程发生。卡马西平与苯妥英钠通过延缓钠通道的开放和促进其失活来限制受累神经元的电兴奋点燃速率，从而治疗癫痫发作。钙离子通道中的T型通道的作用比较特殊，属于电压门控性离子通道，容易被激活，神经元膜去极化终末常激活该通道，位于丘脑神经元的T型钙通道被认为起着震荡器的作用，使痫样放电同步化，产生节律性的同步放电，而导致失神发作。抗癫痫药物中乙琥胺、丙戊酸钠和托吡酯具有抑制T型钙离子通道的作用，因此能够有效控制失神发作。钾离子通道在终止惊厥发作方面起一定作用，当钠通道开放不久，钾通道即被激活，可以缩短神经元动作电位持续时间及限制神经元点燃速率。钠、钾、钙离子通道调控的是中枢神经系统兴奋性突触，抑制性突触仅由氯离子通道调控，该通道被激活后使神经元产生抑制性突触后电位，终止痫样放电的进一步扩散。  

化学门控性离子通道受中枢神经系统兴奋性或抑制性递质的调控，这些递质通过位于细胞膜上的相应受体而发挥作用。中枢神经系统最重要的抑制性递质是丫一氨基丁酸(GABA)，当GABA与位于神经元突触后膜上A受体结合后，引起细胞膜上的氯离子通道开放。当GABA与B受体结合可引起钾离子通道的开放，使细胞膜超极化产生突触前抑制作用。另外，B受体还可调控丘脑神经元的T型钙离子通道。抗癫痫药物中作用于GABA介导的氯离子通道主要包括苯巴比妥类、苯二氮革类和托吡酯，它们的作用方有不同，苯巴比妥主要延长氯离子通道开放时间、苯二氮革类可增加氯离子通道开放的频率，托吡酯虽然也增加该通道开放频率，但其作用位点与苯二氮革类不同。此外，抗癫痫新药氨己烯酸和夏加平通过直接升高神经细胞外液的GABA水起到增强中枢神经系统抑制作用。几种抗癫痫新药通过作用于谷氨酸受体产生抗癫痫作用，非尔氨酯与唑尼沙胺可抑制NMDA受体，阻止过量钙离子内流，托吡酯能够阻断AMPA．和KA受体，抑制钠离子大量内流引起的兴奋性突触后电位，并且对神经细胞的损害具有一定保护作用。目前，研究直接作用于神经递质或影响其代谢的酶以及作用于神经细胞受体的药物是国外开发新型抗癫痫药物的一个方向。   

联合用药时理解各种药物可能的作用机制对于合理配伍用药甚为重要，一般不应将有相同作用机制的药物联合应用。例如，苯妥英钠和卡马西平都是单一作用于钠通道的药物，可用于癫痫部分性发作，两药合用不仅达不到提高控制发作的目的，反而增加了发生不良反应的危险。所以，当单独用苯妥英钠或卡马西平无效时应当加用苯巴比妥、托吡酯等可以治疗部分性发作的其他药物。提倡将具有不同作用机制的抗癫痫药物配伍使用。如传统药物中可以采取卡马西平加丙戊酸钠、苯邑比妥加丙戊酸钠、卡马西平加苯巴比妥、丙戊酸钠加苯妥英钠、丙戊酸钠加苯二氮革类等等。上述配伍虽然从药理学作用机制上看比较合理，但是存在着药动学方面的不足，卡马西平、苯巴比妥及苯妥英钠都是肝药酶诱导剂，与其他抗癫痫药物之间有较为复杂的相互作用，丙戊酸钠和苯妥英钠存在血浆蛋白的相互取代影响。新型抗癫痫药物大多具有与传统药物不同的作用机制，并且多无肝药酶诱导作用，因此认为将传统药与新药配伍应用更为合理。

　

 

五．药物剂量个体化

影响药物血药浓度的因素主要包括遗传、年龄、疾病、其他药物等。小儿时期由于年龄因素导致的药物代谢速率变化较成人更为显著，新生儿期由于肝肾功能发育不够完善，一般来说药物的代谢与排泄均较缓慢，婴幼儿期肝药酶活性增强，使药物代谢速率加快，学龄期儿童对药物的代谢水平逐渐接近成人。由于癫痫患儿病情严重程度不同，所需要的有效血药浓度也有差别。少数发作较少的患儿仅用起始剂量药物、血药浓度低于有效范围即可获得完全控制，但发作频繁的症状性癫痫则多数需要大剂量和高血药浓度才能奏效。据此我们认为抗癫痫药物剂量应当个体化。具体用药时可以参考以下几点建议：

1．抗癫痫药物使用应从小剂量开始,在开始阶段可以半量或1/ 3 量使用1 周,如无特殊反应,则逐渐增量至控制发作又不出现不良反应为宜,这样可减少或避免发生不良反应。应注意不同抗癫痫药物的半衰期,一般在给予有效剂量后大约5～7 个半衰期即可达到稳态血药浓度。抗癫痫药物耐受性个体差异较大,故剂量应因人而异。有条件时应定期测定血药浓度,应注意部分病人血药浓度虽然低于“有效浓度”,但发作已被控制,就不必强行加量;反之,有的病人需要高剂量及高浓度才能控制发作,此时只要无不良反应,也不必减量。因此应该依血药浓度并结合临床情况来调整药物剂量。

2．不要频繁换药。每种药物都应逐渐增量用至血药浓度达到较高水平或患儿最大耐受程度，仍然无效者才能考虑换用另一种药物治疗。更换药物时原用药和准备替换药应当同时服用一段时间，等替换药的剂量及血药浓度达到理想水平时再逐渐撤除原用药，避免因突然撤药诱发癫痫持续状态。

六、坚持长期规律服药

    规律服药是指按照所服药物半衰期的长短，将每日剂量分成2次或3次口服。分次服药可以避免达到稳态后的血药浓度波动太大，对部分患儿来说，如果服药间隔时间太长，血药浓度波动过大，其谷值低于有效浓度时容易出现癫痫发作，而一次服用较大剂量后血药浓度峰值有可能达到中毒水平，因而出现波动性的不良反应。目前有几种缓释剂型抗癫痫药物，如德巴金(丙戊酸钠)及得理多(卡马西平)控释片，此类药物不宜分割后使用，否则会失去在胃肠道缓慢释放药物的作

用。因此适于年长儿服用，每日服药1次即可。服用缓释剂型药物的优点是可以简化服药次数，提高癫痫治疗的依从性，同时可以减少血药浓度的昼夜波动性。癫痫治疗中不能坚持长期服药，采取间断服药，随意吃吃停停的现象并不少见，这是导致治疗失败最常见的原因之一。究其原因，多数在于患儿及其家长的依从性较差，对抗癫痫药物的不良反应过度担心所致。此外，也有极少数医生未能明确地向家长强调长期用药的重要意义，使过早停药。

决定每个患儿具体服药时间时，可以参考以下几方面因素。

    1．接受正规抗癫痫药物治疗前的病程及发作次数，病程越长、发作次数越多，停药以后复发的机会就越大，因此，应当坚持较长时间的足量服药。

    2．患儿存在多种发作类型，尤其是失张力发作、肌阵挛发作、非典型失神发作者，服药时间应较长。    ．    ，  ．

    3．癫痫患儿伴脑瘫、智力低下等神经系统残疾和(或)神经影像学异常表现，属于症状性癫痫，应当坚持长时间服药。

4．EEG持续异常，尤其是经联合应用两种或多种抗癫痫药物才获得完全控制的患儿，如果其EEG仍有痫样放电，应当延长服药时间。

一般认为，停服抗癫痫药物的指征是临床无发作3～5年以及EE(；恢复正常。但少数情况下EE(；的痫样放电很难完全消失，如果患儿接受治疗前仅有数次癫痫发作，同时无其他容易复发的危险因素存在，也可以考虑停药，但每次减量幅度宜更小，减量时间也应更长，停药后仍应进行追踪随访。