复发转移性乳腺癌（MBC）的化疗和靶向治疗 之三、靶向治疗

 

刘小丰 译

 

三、靶向治疗

 

1. 曲妥珠（TRASTUZUMAB，赫赛汀）?---Trastuzuman南京妇幼保健院乳腺科刘小丰

30%的人乳腺癌过度表达HER-2/neu  (c-erbB-2)。HER-2/neu是有酪氨酸活性的跨膜糖蛋白。曲妥珠（商品名赫赛汀）是人源化的单抗，可以特异性的结合到HER-2/neu 蛋白。这种结合阻止了另外一些肽和其受体之间信号的传导。这一信号的传导网络的干扰导致了肿瘤细胞的生长受抑制。减少了肿瘤恶性的潜能。.

如上所述，曲妥珠的抗肿瘤机制是一种和传统的抗肿瘤化疗药完全不同的机制。可以单药应用，也可以和其它化疗药物合用。曲妥珠的常用用药方案有每周方案和三周方案。

每周方案：负荷剂量为4 mg/kg,IV，90分钟,第1天；

随后，维持剂量为每周2mg/kg，IV，60分钟。

三周方案：8mg/kg,IV，90分钟,第1天；

随后， 6mg/kg，IV，90分钟。每3周1次。

一项实验评价了曲妥珠对于化疗后疾病进展的过度表达HER2 的MBC患者的疗效。222名经过一到两种化疗方案治疗后疾病进展的HER2过度表达的MBC患者入组,负荷剂量为4 mg/kg, 维持剂量每周2mg/kg。

实验中有8人完全缓解， 26 人部分缓解,客观缓解率为15%. 中位缓解时间为 9.1月; 中位生存时间是 13月.主要的不良事件是注射相关的发热，主要发生在首次用药，而且，一般并不严重。较有临床意义的不良事件是心功能障碍。该实验认为，曲妥珠对于化疗后疾病进展的过度表达HER2 的MBC患者有较持久的客观缓解效果

该药和许多药物具有协同作用（蒽环类、紫衫类、Vinorelbine和铂类），重点试验证明了联合Trastuzumab可以延长生存，但与Doxorubicin的联合导致的心脏毒性不可接受，因此不可推荐Trastuzumab联合蒽环类药物的方案。

一项实验比较了合用多西紫杉醇、曲妥珠与单用多西紫杉醇对于HER2阳性的MBC患者的疗效

病人被随机地分为多西紫杉醇 100 mg/m²，3周方案,合用或不用曲妥珠（负荷剂量为4 mg/kg, 维持剂量每周2mg/kg，直至疾病进展。

共186 名患者接受了至少一次的研究剂量。合用组比起单用多西紫杉醇组相比，总体缓解率明显高 (61% ，34%; P = 0.0002),中位总体生存时间明显长(31.2 月， 22.7月; P = 0.0325),中位TTP明显长(11.7 月， 6.1 months; P = 0.0001), 中位至治疗失败时间TTF 明显长(9.8 月，5.3月; P = .0001),中位缓解时间明显长(11.7 月， 5.7 月; P =0 .009).两组的不良反应情况相似。合用组有一人发生了心功能不全的表现。该实验认为：作为一线治疗HER2阳性的 MBC，合用多西紫杉醇、曲妥珠与单用多西紫杉醇相比，合用在总体生存，缓解率，缓解时间，TTP,TTF方面有优势，合用几乎不增加毒性。该方案为II期试验，该联合尚未得到FDA的批准。

单一用药?--- 早期关于赫赛汀的临床试验对入组的222名MBC患者的HER-2/neu 表达水平没有要求，她们是经过一至两种化疗方案后，疾病进展的患者。结果是RR15%， 在用免疫组化检查（immunohistochemical staining ，IHC）过表达HER-2/neu （HER-2/neu3+ 和 2+）的患者，RR明显增高。心脏功能障碍是主要的不良事件。发生率为5％，发生这些有不良事件的患者主要是之前用过蒽环类药物的患者。

然而，IHC 不是一个很好的预测赫赛汀疗效的检查方法。荧光原位杂交(Fluorescence in situ hybridization， FISH) 可能是最好的方法。在三个独立的随机临床试验验证了这一点。试验共入组799名IHC 2+ 或 3+妇女，756名妇女有FISH的检查结果。其中FISH阳性的仅有596名，169名为FISH 阴性（其中IHC为3+的有57人，其余的是2+的）。可见，IHC 阳性和FISH阳性之间有很高的不符合率。临床能从赫赛汀获益的仅局限于FISH阳性的肿瘤患者。

曲妥珠不适合中枢神经系统转移的治疗 ?--- 一个常见的曲妥珠治疗失败的部位是中枢神经系统。这主要归因于曲妥珠是一个大分子，不能进入中枢神经系统。因此，只要患者的脑外病灶控制了，脑内的治疗并不提倡用曲妥珠。

赫赛汀和细胞、毒性剂的联用 ?--- 临床前试验显示两者的联用有累加或协同作用。包括铂类、紫杉醇、蒽环类、长春瑞滨和环磷酰氨。

在多中心的临床试验中，验证了蒽环为基础的化疗加用曲妥珠的疗效。患者为469名未经过治疗的HER-2/neu阳性的 MBC 病人。

AC方案（阿霉素、环磷酰氨）或EC方案（表阿霉素、环磷酰氨）方案加用曲妥珠都获得了显著延长的肿瘤进展实时间TTP (加用者为7.4月，单独用化疗的为4.6月)，更高的缓解率（50％、32％），较长的中位生存期（25.1月、20.3月）。但是心脏毒性更多见于联合治疗组，特别是AC组加上曲妥珠，发生率为27％，而AC治疗组、紫杉醇加曲妥珠治疗组、单用紫杉醇的组分别有8%，13%,1%的心脏功能不全的发生率。

虽然近期的一些试验显示了两者合用时更好的抗肿瘤效果和不显著的心脏毒性，但是目前两者的合用仍仅限于试验。目前的资料表明同时应用阿霉素和曲妥珠是禁忌。停止曲妥珠的治疗后应用阿霉素的心脏毒性风险也很大。

     紫杉烷与曲妥珠的联用----- 每周的紫杉醇加曲妥珠方案是一个耐受性很好的方案。一个试验中95名妇女，HER-2/neu状态不限，对于过表达者，其RR为67%到81%之间。这与 HER-2/neu 的不同检查方法有关。6%的患者发生了3到4级的中性粒细胞减少，三个病人有严重的心脏并发症。一个大的多中心临床试验正在比较紫杉醇加曲妥珠的一周方案和三周方案的优劣。

多西紫杉醇和曲妥珠的联用方案有相似的RR（50％-76％），更轻的毒性。 在一个临床II期的试验中，多西紫杉醇与曲妥珠联用的方案显示比多西紫杉醇单用的方案有更大的优越性。186名未经治疗的MBC患者被随机地分为紫杉醇单一用药组(100 mg/m2，三周方案)和紫杉醇、曲妥珠联用组(首次剂量4 mg/kg，接着是每两周 2 mg/kg，直至疾病进展)。联用组显示更好的RR (61 ％， 34 ％)，OS(31 月， 23月)，TTP (11.7 月， 6 月)。两组间的毒性差异不大。

有很多人认为曲妥珠和紫杉烷的联用代表了对HER-2/neu过表达的 MBC患者的最好的治疗（一线选择）。

长春瑞滨加曲妥珠 ?--- 长春瑞滨加曲妥珠效果较好，是蒽环加紫杉烷治疗后疾病进展的HER-2 阳性MBC患者的一线选择。在一个研究中，75%的上述情况的患者对于长春瑞滨加曲妥珠的治疗有反应。 而且，甚至有报道说长春瑞滨加曲妥珠的二线、三线治疗方案的RRs超过60％。  

曲妥珠不良反应?--- 曲妥珠的不良反应较轻，首次治疗时常有轻微的注射反应，有些较重。 有时可以发生致命的肺部毒性，症状有支气管痉挛，呼吸困难，胸膜渗液，非心源性肺水肿，低氧血症。曲妥珠不加重标准剂量的化疗药的血液学毒性、肝毒性、肾毒性。下面讲曲妥珠的心脏毒性。

曲妥珠的心脏毒性 ?--- 曲妥珠可以发生有临床意义的心肌病。在生物学上，曲妥珠可能有心脏毒性，因为HER－2/neu信号可能在心脏的活动机制和保护机制方面起重要作用。 直接的证据来自于心室HER-2/neu 基因缺失的小鼠，这些小鼠发生了多种心肌病的征象。而且这种心肌病的老鼠对于蒽环的心脏毒性更为敏感。

七个II期和III期的临床试验表明，应用曲妥珠同时应用蒽环的患者其心脏毒性提高。紫杉醇合用曲妥珠的患者其心脏毒性反应很低 。

总之?--- 曲妥珠对于那些肿瘤高表达HER-2/neu 的女性患者，是一个很好的治疗选择。IHC 3+和 FISH-阳性有很高的符合率。IHC 3+和 FISH阳性的患者其曲妥珠治疗的应答相似。  

对于那些高表达HER-2/neu 同时对于标准的内分泌治疗已经无效的患者。紫杉烷合用曲妥珠与单用紫杉烷相比，有更高的缓解率和更长的肿瘤不进展时间。对于已经内分泌治疗无效的高表达HER-2/neu患者，首先用紫杉醇或多西紫杉醇合用曲妥珠的疗法是一个明智的选择。单药续贯和两者联合的生存获益仍然需要进一步试验验证。   

2. 贝伐单抗 （BEVACIZUMAB）?---

贝伐单抗是一个以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ，VEGF)为目标的单抗。它可以抑制肿瘤血管的生成，从而达到治疗实体肿瘤的作用。在肿瘤形成过程中，VEGF可能是最重要的生长因子。人类很多类型的肿瘤的生长和进展都和它有重要的关系。贝伐单抗已经批准用于转移性结肠直肠癌。但它的应用可能并发高血压、蛋白尿、血栓形成。

贝伐单抗作为单一用药在一个II期临床试验中，显示其对于MBC患者的疗效。一组75名MBC耐药患者（缓解率9.3％），贝伐单抗与卡培他滨合用的RR为20％，单用卡培他滨的RR为9％。但联用方案不改变患者的无进展生存期(progression -free survival，PFS分别为 4.5 月， 4.2 月)和总体生存率OS (15.1月 ， 14.5 月)。这些患者之前接受了多种药物的治疗，可能在疾病的早期应用贝伐单抗会有更好的疗效。

紫杉醇合用贝伐单抗 ?---东部肿瘤合作组织（ Eastern Cooperative Oncology Group ，ECOG) 2100试验的初步结果显示了作为一线治疗的紫杉醇加用贝伐单抗可以获益。

美国临床肿瘤协会2005年会议公布的资料显示，紫杉醇加用贝伐单抗和紫杉醇单药相比，有显著高的RR（分别为28%,14%），显著长的无疾病进展期（11月，6月）。但因为随诊时间短，不能总结出对于OS的影响。合用贝伐单抗治疗的患者发生高血压的较多（分别为13％，0），出血机会大（分别为0.9％，0），蛋白尿多见（分别为2.4％，0），但在3-4级血栓性相关不良事件方面没有差异（均为1.2％）。

怎样为MBC患者在治疗中最好的配合使用贝伐单抗目前还不清楚。贝伐单抗目前在美国还没有获准这一适应征。然而，对于没有高血压和出血相关合并症的患者，有理由相信贝伐单抗和紫杉醇合用可以作为一线治疗的方案。 疗效的获益是否能补偿毒性和价格高的不利因素是另一个悬而未决的问题。