晚期胃癌姑息化疗的现状及进展

晚期胃癌姑息化疗的现状及进展

　　　 

对于失去手术根治机会或出现复发转移的胃癌患者，目前公认应采取以化疗为主的综合治疗。新世纪开始，许多新药开始被试用于晚期胃癌，如紫杉类药物、氟尿嘧啶口服制剂、三代铂类、拓朴异构酶I抑制剂等。上述药物组成的两药或三药联合方案，使近期有效率及患者远期生存均较传统药物组成的联合方案有所改善。近年来，靶向药物被探索性地应用于晚期胃癌姑息治疗，进一步优化了疗效，为胃癌治疗提供了新的前景。但在晚期胃癌治疗的临床实践中，仍有许多棘手的难题，如方案的选择、胃癌治疗的持续时间、二线治疗的意义和方案选择、姑息手术的考虑等。本文将就上述问题进行讨论。　中国中医科学院广安门医院干部诊疗科吴洁

　　一线化疗

　　由于欧美与亚洲国家在人种、药物研发、胃癌发病模式及生物学特点等方面均存在一定差异，其化疗方案的选择亦有区别。欧美和日本分别采用ECF[表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）]或其衍生物方案、DCF（多西他赛+顺铂+5-FU）及TS-1联合顺铂作为标准一线治疗方案，但晚期胃癌在全球范围内尚无标准一线方案。

 

　　我国由于缺乏针对中国人群的大规模Ⅲ期临床研究，故至今未制订胃癌治疗的中国指南，但经中国胃癌专家组讨论，基本接受在晚期胃癌的姑息化疗中以美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌指南（中国版）作为治疗指南。2009版指南将ECF及其衍生方案及DCF方案列为一线化疗的Ⅰ类推荐方案，顺铂+卡培他滨为2A类推荐，其余均作为2B类推荐。在临床实践中，上述方案具有各自的特点，例如DCF方案，虽经V325试验证实了其疗效，但同时也因严重不良反应（尤其是3/4级粒细胞减少）导致患者难以耐受该方案。

 

　　近年来设计了许多改良方案，如剂量调整，或改为以多西他赛为基础的两药联合方案[DC（多西他赛+环磷酰胺）、DF（多西他赛+5-FU）或DX（多西他赛+卡培他滨）]，或以卡培他滨或奥沙利铂替代5-FU或顺铂，或改为每周给药等。初步研究结果显示，与DCF方案相比，上述改良方案的不良反应明显减少，但疗效并无差异。REAL-2等试验证实了ECF及其改良方案的疗效和安全性，由于含有蒽环类药物，所致心脏毒性、骨髓抑制及消化道反应均须引起重视。　　　　

    三联方案所致总体不良反应较两联方案重，除患者肿瘤负荷较大、体力状态较佳或追求短期内控制肿瘤等因素外，不可根治性胃癌的姑息性化疗多趋于应用两联方案（表2）。卡培他滨和TS-1都是5-FU衍生物。卡陪他滨以其服用方便，低毒，适于胃癌患者消化功能差、耐受性差等特点受到关注，适于年老或体力状态较差者。韩国学者对比了卡培他滨和TS-1在65岁以上进展期胃癌患者一线治疗中的疗效和不良反应，发现两者在缓解率（RR）、至疾病进展时间（TTP）和OS方面基本一致，卡培他滨组生存期较TS-1组似有优势（10.0个月对7.9个月）；不良反应谱虽略有差异，但发生率都很低，提示二者都可作为老年患者的一线治疗选择。

 

　　二线化疗

　　晚期胃癌的二线治疗方案尚未确定，相关研究相对较少，总体疗效较一线方案低，有效率约20%。已有临床研究显示，与仅给予最佳支持治疗相比，二线化疗也能缓解症状并延长生存期。 

　　原则上，一线治疗未选取的药物均可作为二线治疗方案考虑。对于接受胃癌根治术后的患者，若复发转移发生于辅助化疗结束1年以上，亦可考虑重新应用辅助化疗方案。

　　与乳腺癌、结直肠癌等肿瘤相比，胃癌患者的体力状态和治疗耐受性均较差，一线化疗失败后，该问题更突出，因此晚期胃癌的二线化疗方案选择应更为慎重，尽量选择可避免发生一线治疗过程中主要不良反应的方案，应格外注意保护患者的生活质量。

 

　　维持治疗

　　对于晚期胃癌患者，治疗获益后如何维持治疗也是临床常见问题。仿效晚期结直肠癌OPTIMOX研究，对一线治疗有效或稳定的晚期胃癌患者，在疾病获控制后予单药维持，直至疾病进展后进行二线化疗。这种“打打停停”的维持治疗模式可能在保证持续化疗、取得良好抗肿瘤效果的同时，减轻了不良反应，增加了患者耐受性，并改善了其生活质量。

 

　　目前，日本学者推荐在顺铂+TS-1一线治疗获益后给予TS-1单药维持，进展后更换为二线化疗。我国沈琳教授牵头的PACLIC-C随机对照临床试验，比较卡培他滨+紫杉醇治疗4个周期后序贯卡培他滨单药维持，与传统顺铂+卡培他滨治疗6个周期后的PFS。该研究尚在进行，期待其能为晚期胃癌单药维持治疗模式提供中国人群的高级别循证医学依据。

 

　　靶向治疗

　　ToGA试验是首个公布结果的Ⅲ期临床研究，为胃癌患者带来了希望。该研究表明，化疗联合曲妥珠单抗治疗，患者中位生存期显著长于单用化疗者（13.5对11.1个月），有效率也显著提高（47.3%对34.5%），在安全性方面并未出现非预期不良事件。对于HER-2过表达的患者，推荐在化疗基础上应用曲妥珠单抗。

 

　　西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究尚在进行中，目前已发布结果者多为针对西妥昔单抗、贝伐珠单抗或mTOR抑制剂RAD001（依维莫司）的小样本Ⅱ期临床研究。ILson设计了贝伐单抗联合改良DCF方案治疗进展期胃癌的Ⅱ期临床研究，研究最终结果显示，患者6个月PFS率达83%，3/4级中性粒细胞减少发生率为49%，但仅约7%伴发热，仅1例患者发生胃肠穿孔，无其他治疗相关不良反应，总体不良反应可耐受。

 

　　相比之下，西妥昔单抗联合化疗的安全性更好，多项Ⅱ期研究报告其客观有效率约50%~60%。目前研究主要是针对其疗效预测分子标志物。意大利学者发现，在接受西妥昔单抗联合FOLFIRI或DP（多西他赛+顺铂）治疗的患者中，存在KRAS或BRAF突变与否与疗效无明确相关性。在沈琳教授的EXTRA研究中，52例患者无1例出现KRAS基因突变，提示KRAS/BRAF基因突变可能不是西妥昔单抗治疗进展期胃癌疗效的预测指标，但在该研究中，血清表皮生长因子受体（EGFR）配体TGFα的表达与疗效和TTP有明显相关性，值得进一步探讨。

 

　　后记

    近年来，晚期胃癌姑息化疗取得了巨大进展，尤其是新型分子靶向药物的出现及一些治疗模式的转变，为胃癌治疗提供了新的希望。但由于诸多尚未解决的诊治难题以及药物疗效的局限性，我们期待新化疗药物的临床研究结果出现，包括化放疗结合，疫苗、基因治疗，抗受体药物、抗血管生成药物等。就目前来说，若患者一般状况良好，应鼓励其参加临床试验，可能从中获得更大利益，同时为胃癌的治疗发展作出贡献。

 

2010年03月04日来源：中国医学论坛报 作者：北京大学临床肿瘤学院消化内科 张小田 沈琳