新版《亚太地区丙型肝炎共识和诊疗流程》更新要点

继新版亚太乙肝诊疗共识草稿公布后，新版《亚太地区丙型肝炎共识和诊疗流程》也在第22届apasl年会上与大家见面，澳大利亚悉尼大学geoffrey w. mccaughan教授向大家介绍了该共识的主要更新内容，主要涉及hcv感染的实验室检测、预防、自然史、治疗和特殊人群处理等5个部分，摘译如下。中国中医科学院西苑医院肝病科张引强
　　hcv感染的实验室检测
　　1. 可通过已批准的第三代或第四代eia或cia法检测抗-hcv（?-2）。
　　2. eia或cia检测血清阴性可报告为抗-hcv阴性。但需注意某些血液透析或合并hiv共感染的患者其hcv rna阳性，而抗-hcv为阴性（?-2）。
　　3. 若eia方法的s/co比值较高，足以判断真阳性，单次eia检测阳性的样本可报告为抗-hcv阳性（?）。
　　4. 针对未达到临界值或反应活性接近下限值的患者，可考虑检测hcv rna和（或）随访监测抗-hcv和hcv rna nat（?）。
　　5. 检测hcv rna时需设立合适的污染对照（?-2）。
　　6. 检测hcv rna时宜首选使用专门的样本，不宜应用用于其他检测的样本等分（?-2）。
　　7. hcv rna定量应该以iu/ml为单位报告，可同时报告copies/ml（?）。
　　8. 治疗中的hcv病毒载量监测对应答指导的治疗很重要，帮助确定治疗方案和疗程（?）。
　　9. hcv基因型在疗程确定和抗病毒疗效评估中有重要意义。推荐使用针对5’ utr区和核心区的引物，可区分流行于东南亚地区的基因6型和基因1型或1b型（?-2）。
　　10. 理想的情况下对所有检测进行外部质量保障评估（?-2）。
　　11. 要求对所有检测进行内部质量保障检测（?-2）。
　　12. 对使用一次性采血针所获得的样品在室温下进行dbss检测可加强吸毒者hcv感染的公共健康筛查（?-2）。
　　13. 无创性肝纤维化检查对无纤维化或重度肝纤维化的诊断意义重大，在预测慢性丙型肝炎患者的临床转归方面提供重要的线索。逐步将无创性方法纳入肝纤维化的检查可提高诊断的准确性，显著减少肝穿刺活检数量（?-2）。
　　hcv感染的预防
　　1. 所有国家都必须采用第三或第四代eia或cia对献血者进行广泛抗-hcv筛查。应定期检查血液检测装置以确保其性能良好。对血液制品进行常规核酸检测的成本效益还需更多数据（?-2）。
　　2. 在医疗卫生机构，遵守常规的注意事项对防止感染必不可少。应定期检查以确保其执行情况。其中应包括在有创性检查中使用一次性或经过充分灭菌的物料以及对器械的充分清洗和灭菌（?-2）。
　　3. 亚太地区hcv在吸毒者间的传播趋势逐渐上升，因此需要针对有效减少hcv在这类人群中传播的策略进行探讨。接受皮肤或黏膜穿刺操作的人群，如穿孔、纹身以及针刺等，应向其说明会增加hcv传播的风险（?-2）。
　　4. 性传播风险目前尚不清楚，但对于多性伴侣者，为谨慎起见可通过使用避孕套减少潜在传播风险（?）。
　　5. 在发展中国家，不必要和不安全的注射操作非常普遍。减少不必要的注射以及实施安全注射规范显得尤为重要。
　　hcv感染的自然史
　　1. 急性丙型型肝炎很容易诊断。在急性肝炎阶段，应密切监测患者因为可发生自发性病毒清除。有急性肝炎症状的患者和女性患者更有可能清除病毒。既往抗-hcv或hcv rna阴性，出现症状，hcv pcr阳性并随后出现抗-hcv的患者可以确诊为急性hcv感染。50%的急性hcv感染者可以自发清除病毒，通常发生在发病后12周内。il28b位点rs12979860单核苷酸多态性cc基因型是自发性hcv清除的有力决定因素。有症状的患者、女性和基因3型感染者更容易自发清除病毒。
　　2. 慢性hcv感染时，血清alt水平升高表明肝脏有进行性损伤。然而，alt水平正常并不能除外显著肝脏疾病。未治疗患者的肝纤维化发展速率为0.10~0.13 u/年。
　　3. 慢性hcv感染时，疾病的进展与酗酒以及胰岛素抵抗有关。建议这些患者的酒精摄入量应低于who指南的推荐量，并通过运动和饮食干预控制肥胖和胰岛素抵抗以达到理想体重指数（?-2）。
　　4. 丙型肝炎肝硬化患者每年发生失代偿性肝病和hcc的风险分别为3%~4%和1.4%~-6.9%。应对慢性hcv感染者进行筛查以早期发现hcc。有创或无创性检查可预测肝纤维化和肝硬化的发生。瞬时弹性扫描单独或结合肝穿刺活检进行肝纤维化分期可早期预测hcc的发生（?-2）。
　　hcv感染的治疗
　　急性hcv感染
　　1. 急性丙型肝炎的治疗应推迟8~16周，以期其自然痊愈，特别是在有症状的患者（?-1）。但是，携带il28b不利基因型的患者可在12周前治疗，因其发生自然痊愈的可能性很低。
　　2. 急性丙型肝炎患者可应用标准ifn-可（高剂量）和peg-ifn-准治疗（?）。
　　3. 急性hcv感染的基因1型患者治疗疗程为24周，基因2型或3型为12周（?-2）。
　　4. 在ifn-疗或peg-ifn-准基础上加用利巴韦林治疗急性丙型肝炎似乎并不增加患者的svr（?-2）。
　　5. 未戒毒和hcv、hiv共感染患者可用peg-ifn-准有效治疗24周。
　　慢性hcv感染（标准治疗方案，soc）
　　1. svr 是hcv感染抗病毒治疗的目标。生化学（alt水平）与组织学应答只应作为辅助评估手段，尽管alt的复常和组织学改善也可影响自然史和临床转归（?-2）。
　　2. 在开始ifn-临和利巴韦林治疗前，应完善以下相关资料（?）：
　　①完整的病史和临床检查；②基线实验室检查：肝生化、肾功能、血常规、甲状腺功能和自身抗体检查；③血清hcv rna（定量）和hcv基因型或血清型；④适当时做肝活检；⑤必要时做心功能和肺功能评估；⑥必要时做精神方面的评估；⑦妊娠试验。
　　3. 传统定义的正常alt水平实际上包括相当一部分的肝纤维化患者。alt正常的患者的应答率与alt水平升高的患者相似，应考虑抗病毒考虑治疗，尤其是肝活检显示有中度到晚期肝纤维化的患者，他们的alt水平接近正常值上限，预期svr率很高（?）
　　4. 基因2型和3型患者，无论其处于哪一疾病阶段都应治疗（?）
　　5. 代偿期肝硬化患者可考虑治疗（?）
　　6. 治疗期间，应注意（?）：
　　①每次回访时收集完整的病历资料和临床检查；②每4周检测1次肝生化和肾功能；③在第2、4和 6周检查血常规，随后每4周1次；④在第4周及第12周检测血清hcv rna；⑤每3~6个月检查甲状腺功能；⑥必要时做精神方面评估；⑦必要时行胸部x光、视力或听力曲线检查；⑧必要时做心功能评估；⑨加强避孕方面的咨询。
　　7. 以下建议适用于慢性hcv基因型1感染（?）：
　　①推荐用peg-ifn-α联合利巴韦林治疗48周；
　　②在第4周获得rvr的患者，如果其基线hcv rna<400 000 iu/ml，治疗24周后可停药；
　　③在第12周获得完全evr的患者，治疗应持续至48周；
　　④在第12周未获得evr，但hcv rna水平出现明显下降（部分evr）并在第24周时，hcv rna转阴（延迟病毒学应答）的患者，疗程应延长至72周。
　　8. 以下建议适用于慢性hcv基因2或3型感染（?）：
　　①推荐应用ifn-α联合利巴韦林或peg-ifn-α单药或联合利巴韦林治疗（尽管peg-ifn-α联合利巴韦林或可提高肝硬化或高病毒载量患者的疗效）；
　　②有证据表明hcv基因2型患者的疗程缩短至16周，其svr与24周疗程的svr相同。
　　9. 治疗后（?）：
　　①如果获得了治疗结束时病毒学应答，应进行随访，并且在24周后重新检测血清hcv rna水平以证实获得svr；
　　②应继续采取有效的避孕措施，直至利巴韦林治疗后至少6个月。
　　10. 既往用普通ifn-接或peg-ifn-避单药治疗无应答或复发者，尤其是出现明显肝纤维化或肝硬化者，可考虑用peg-ifn-显联合利巴韦林重新治疗（?-2）。
　　11. 对标准治疗无应答的慢性丙型肝炎患者，通常不推荐其应用peg-ifn-推维持治疗（?）。

慢性hcv基因1型感染（直接抗病毒药物治疗）。
　　以下这些建议仅适用于特拉匹韦与已获批准上市的国家。特拉匹韦与peg-ifn-α和利巴韦林联合治疗极大地提高了hcv基因1型初治和经治患者的svr率。博赛匹韦与peg-ifn-α和利巴韦林联合治疗同样极大地提高了hcv基因型1初治和经治患者的svr率（图5）。该共识同时指出，特拉匹韦与博赛匹韦的3级不良反应常见，主要包括贫血、白细胞减少和中性粒细胞下降，每次回访时都应特别注意皮疹、药疹、贫血等症状，当皮疹达到2~4级时，应咨询皮肤科医师，必要时停用蛋白酶抑制剂或减量。
　　特殊人群的处理
　　在特殊人群的处理中，对肝移植、慢性肾脏疾病、地中海贫血与血友病、儿童患者、hcv和人类免疫缺陷病毒（hiv）共感染、hcv和hbv共感染、hcv感染的肝外表现等均有明确的共识意见。
　　hcv感染与肝移植
　　1. 失代偿期丙型肝炎患者只要child-pugh评分<7、meld评分<18，并且血小板计数>60 000也可以考虑抗病毒治疗，应由经验丰富的肝病医生处理并密切监测。应采用剂量循序渐增的治疗方案，并建议进行支持疗法防止静脉曲张破裂出血和感染的发生，并纠正血细胞数减少（?-2）
　　2. 对于考虑进行肝移植的丙型肝炎患者，其最低入选标准应与其他原发性肝脏疾病相同（?-2）。
　　3. 肝移植手术后6个月内，无需为防止丙型肝炎复发而积极治疗，积极治疗应仅在临床试验中进行（?-2）。
　　4. 肝移植6个月后，有严重肝病的患者可考虑治疗以防复发。首选peg-ifn-α联合利巴韦林治疗至少48周（i）。
　　5. 肝移植术后早期应避免过度使用免疫抑制剂（?-2）。
　　6. 肝移植术后稍晚期也应避免快速撤离皮质激素（?）。
　　hcv和慢性肾脏疾病（ckd）
　　1. hcv感染者每年应至少筛查一次蛋白尿和血尿，以早期发现hcv相关性肾病（?）。
　　2. 持续血液透析（ckd 5d期）极大第增加了医院感染风险。因此，必须严格遵守预防医院感染的规定（?-2）。
　　3. 第一次血液透析的患者或从其他单位转过来的血液透析患者，应进行血清和rt-pcr检测。持续血液透析患者以及肾移植候选人应每6~12个月检测抗-hcv，在alt出现不明原因升高时应进行rt-pcr检查（?-2）。
　　4. 必要时对透析室的工作人员进行血清筛查（?-2）。
　　5. 对于慢性hcv感染的透析患者，不强制要求行肝活检，但推荐实施，特别是在肝活检结果将影响治疗抉择或需要对肝病进展情况进行评估时（?-2）。
　　6. hcv感染的ckd患者，当gfr正常或轻度减少时（>60 ml/min），推荐应用soc治疗（?-2）。
　　7. hcv感染的ckd患者，当gfr中重度降低（15~59 ml/min）和出现肾衰竭（<15 ml/min）时，应减少治疗剂量，推荐应用peg-ifn-乙2a（135 μg/周）或peg-ifn-量2b（1 μg?kg-1?w-1）和利巴韦林（200~800 mg/d）治疗。也可使用标准ifn-m联合低剂量利巴韦林（?-1）。
　　8. 标准ifn-用和低剂量peg-ifn-α2b（135 μg/周）或peg-ifn-量2b（1 μg?kg-1?w-1）均推荐应用于hcv感染的透析患者（?-1）。与ifn-用联合使用时，应显著减少利巴韦林的每日剂量（?-3）。
　　9. 肾移植患者是ifn-α使用的禁忌证，除非治疗的好处大于风险（?-2）。
　　地中海贫血和血友病患者合并hcv感染
　　1. 地中海贫血或血友病患者若合并hcv感染应考虑抗病毒治疗（i）。
　　2. 地中海贫血或血友病患者，推荐应用peg-ifn-α单药或与利巴韦林联合治疗，但需密切监测以早期发现贫血和其他血液病方面的副作用（i）。
　　3. 接受骨髓移植的地中海贫血患者，应在停止使用免疫抑制剂后才可考虑hcv感染的治疗（?-2）。
　　儿童hcv感染
　　1. 婴儿18个月龄或以上检测抗-hcv阳性，可诊断围产期感染hcv。如果需要早期诊断，可考虑在hcv感染母亲所生的婴儿1~2个月龄时行rt-pcr检测hcv rna（?-2）。
　　2. 2~17岁间的丙型肝炎患儿可以进行抗病毒治疗（?-2）。
　　3. 儿童接受peg-ifn-α联合利巴韦林抗病毒治疗的应答率与成人类似。peg-ifn-α毒的剂量必须根据体表面积来衡量（?-2）。
　　hcv与hiv合并感染
　　1. 推荐hcv感染者在暴露风险评估和前测咨询之后应常规筛查hiv。
　　2. hiv/hcv合并感染者，处于晚期hiv感染（cd4计数<100/μl）的患者应接受高活性抗逆转录病毒治疗（haart） 并推迟抗hcv病毒治疗直至其免疫功能得到改善，最好是其cd4计数>200/μl （i）。
　　3. 抗逆转录病毒初治的hiv/hcv合并感染者，若其cd4计数100~350/μl应先开始haart治疗。
　　4. cd4计数>350/μl的hiv/hcv合并感染者，应考虑抗hcv治疗，无需进行haart（i）。
　　5. 推荐peg-ifn-α联合利巴韦林抗hcv治疗48周；hcv基因1型患者利巴韦林的剂量应根据体重决定（i）。
　　6. 治疗4周时，hcv rna检测不出是hcv/hiv合并感染者获得svr的最佳预测指标。延长疗程超过48 周可能不会改善peg-ifn-α联合利巴韦林的整体治疗转归。
　　7. hcv基因1型的hcv/hiv合并感染者，若其病毒载量高（>800 000 iu/ml）且肝活检显示为早期肝病（f0/1）可推迟抗hcv治疗（i）。
　　8. 对于alt水平正常的患者，无充分的证据支持需要抗hcv治疗，但有中重度肝纤维化的患者可考虑治疗（?-2）。
　　9. peg-ifn-α联合利巴韦林治疗获得svr，可减少肝相关并发症和hcv/hiv合并感染者的死亡率。
　　10. 如果抗hcv治疗方案中包括利巴韦林应避免使用去羟肌苷、齐多夫定和stavudin。
　　11. 如hcv单一病毒感染中所述，il28b基因变异或可独立预测基因1型或非基因1型hcv感染（?-1）的hcv/hiv合并感染者的svr。
　　hcv和hbv合并感染
　　1. 推荐慢性hcv感染者常规筛查hbsag，尤其是静脉药瘾者或其他高危人群。
　　2. 不推荐hbsag阴性的慢性hcv感染者常规检测血清hbv dna。
　　3. hcv和hbv合并感染者需进行hcc筛查，包括肝超声和甲胎蛋白的水平。
　　4. hcv和hbv合并感染者抗病毒治疗的标准与单一病毒感染时的标准相同。
　　5. 在开始治疗前确定哪种病毒感染占主导地位很有帮助。
　　6. 抗-hcv、hbsag和hcv pcr都为阳性的患者，推荐使用peg-ifn-推联合利巴韦林联合治疗，基因1型治疗48周，基因2或3型治疗24周。
　　7. 抗-hcv、hbsag均为阳性，若血清hbv dna水平较高而hcv rna无法检测出，可应用peg-ifn-治或核苷（酸）类似物治疗或二者联合治疗。
　　8. hcv和hbv合并感染者应用peg-ifn-治和利巴韦林联合治疗获得svr后，应进行长期随访监测hbv感染的复发。
　　9. 推荐hbsag阴性的丙型肝炎患者接种乙肝疫苗。
　　hcv感染的肝外表现
　　1. 出现冷球蛋白血症、肾小球肾炎、神经病变、血管炎等症状时应筛查hcv感染，若为阳性应考虑进行标准抗病毒治疗（?-2）。
　　2. 出现肾小球肾炎和肾功能损害（gfr<50 ml/min）的患者应使用ifn-应单药治疗（?-2）。
　　3. 低度b细胞非霍奇金淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（malt）和脾淋巴瘤患者应筛查hcv感染，因为抗病毒治疗或可诱发缓解（?-2）。
　　4. 危及生命的血管炎和器官功能衰竭患者可考虑抗b细胞疗法。
　　原文链接：omata m，kanda t，yu ml et.a.l apasl consensus statements and management algorithms for hepatitis c virus infection. hepatol int. 2012，mar.