试述靶向治疗药物的异同

项目	甲苯磺酸索拉非尼	苹果酸舒尼替尼	临床意义
商品名北京301医院泌尿外科郭刚	多吉美	索坦
上市时间（中国）	2007	2008
分子量	637 D	532.6 D
类别	多靶点络氨酸激酶抑制剂	多靶点络氨酸激酶抑制剂
溶解性	不溶于水	水溶性
饮食相关性	高脂饮食降低利用度	无关	提示患者在服用多吉美期间避免高脂饮食
半衰期	25-48小时	40-60小时	多吉美药物效应撤退快，术前辅助治疗者停药时间少于索坦
代谢	P450	P450
排泄途径	粪51%，尿19%	粪61% 尿16%	肝肾功能损害小，对于肝肾功能不全者可应用
药物相互作用	经CYP2C9代谢的药物	经CYP2C9代谢的药物	注意与CYP2C9类药物的相互作用
药代动力学	非单一因素	性别、体重、种族、ECOG、肿瘤类型	生物利用度亚裔较白人增加15%,女性较男性增加10%（索坦）
血药浓度时间	7d达峰值	10-13d达峰值	严重不良反应发生在血药峰值后3-5天，与监测时间点的选择相关
肝肾功能不全	不影响代谢	不影响代谢	肝肾功能不全患者可以应用
抑制酶活性	酪氨酸激酶与丝氨酸/苏氨酸激酶	酪氨酸激酶与丝氨酸/苏氨酸激酶
Ras/Raf	+	-	属于信号通路下游位点,多吉美特有，双通道肿瘤抑制。
VEGFR1	-	+	肿瘤生长/新生血管，索坦特有
VEGFR2	+	++	肿瘤生长/新生血管
VEGFR3	+	++	肿瘤生长/新生血管
PDGFRα	-	+	索坦特有，造血干细胞正向调控因子，肿瘤生长/新生血管
PDGFRβ	+	++	造血干细胞正向调控因子，肿瘤生长/新生血管
c-KIT	+	++	各类肿瘤细胞及造血干细胞表面，肿瘤生长
FLT3	+	++	造血干细胞正向调控因子，肿瘤生长
RET	-	+	肿瘤生长
			索坦对所有主要靶点的抑制率均高于索拉非尼，靶点亲和力高，主要是各个靶点IC50的差异。预示其临床效果可能优于多吉美。
推荐剂量	400mg bid 持续	50mg 1/日 4/2w	索坦单日剂量可为25-50mg;多种给药方案；疗效、不良反应与总剂量相关。多吉美在推荐剂量疾病进展后可加量至600mg，依然获得生存获益。
是否可增量	可增量至600mg,800mg或联合生物免疫制剂，化疗药物及其他靶向药物。	可调整治疗方案	多吉美为持续给药，单日剂量可调。剂量的增加可增加不良反应及疗效
适用范围	肾癌、肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌，乳腺癌、AML、GIST三线，甲状腺癌，血管肉瘤	肾癌、GIST、乳腺癌、结直肠癌、神经内分泌瘤、前列腺癌、甲状腺癌、其他肉瘤	目前多吉美主要应用于肝细胞癌及肾癌；索坦主要应用于肾癌及GIST二线治疗。其他肿瘤的治疗处于探索阶段。
疗效
CR	5%	1%	索坦患者用药后OR比率更高，多吉美以SD为主，但国内数据似乎两者无明显差异。
PR		45%
SD	74%	41%
PD	21%	13%
疾病无进展时间		11m
无进展生存	5.9m	10.8m	索坦的临床获益较多吉美更有优势，国内数据差异小
OS	17.8m	26.4m
序贯治疗	多吉美-索坦	索坦-多吉美	两者间的交替使用均有一定效果，不存在交叉耐药，但从药理学分析，多吉美进展患者继续应用索坦似乎收益更大些。
术后辅助	临床观察中（推荐）	临床观察中	针对T3以上无转移患者，及其他高危患者
术前新辅助	效果良好（推荐）	效果良好	多吉美术前停药时间短，围手术期风险小于索坦
进展后治疗	索坦或m-TOR抑制剂	m-TOR抑制剂
			注：目前无索坦及多吉美两者的直接对比研究，以上数据均来源于不同实验数据
不良反应：                                                                                            （）内为3-4级不良反应发生率
乏力	13.2%-37%	50%	索坦各类不良反应更明显
腹泻	16.3%-38%	53%（5%）	多吉美的不良反应主要为手足反应、口腔黏膜炎、脱发等
恶心/食欲减退	14.1%
高血压	9.7%-17%	20%（8%）-48%	是靶向治疗的疗效预测因子
手足皮肤反应	10.5%-68.6%	20%（5%）-70%	可能是疗效的预测因子
口腔黏膜炎	18.8%	25%
皮疹/脱屑	15.8%-28%
脱发	22.09%
瘙痒	16.9%
神经病变	10.2%
甲状腺功能低下	-	3-4%-37%	可能是索坦疗效的预测因子
白细胞减少	3%	60%	索坦队细胞因子的亲和力高，靶点多，骨髓抑制较多吉美显著
淋巴细胞减少	13%	72%（12%）
粒细胞减少	5%
血小板减少	+	65%（8%）	与多吉美相比，索坦主要不良反应包括：骨髓抑制、心脏毒性、高血压、甲状腺功能低下等
贫血	+	71%（9%）
血脂异常	12%
尿酸异常	+	+
血磷异常	13%	+
肌酐	+	+
LDH	+	+
心脏毒性		10%（2%）
胆结石		8%
胰腺炎	+	+
免疫活性	抑制NK/PBMC活性	不抑制	多吉美的应用可能会抑制患者自身免疫功能
肾上腺皮质功能		+	可能与疲劳、乏力等症状有关
指南推荐	B级推荐（CUA）	一线（EUA）（NCCN）	目前各大指南推荐索坦作为1线治疗的较多
随访要求	患者本人到场	本人可不到场
管理单位	中华慈善总会	中国癌症基金会
费用（3周期）	15.2万/3个月	15．4万/4.5个月
申报要求	年收入<12万，必须有病理，必须患者本人取药	低收入，最好有病理，可家属领药
后期随访	指定医生	指定医生
随访项目	影像学资料	影像学、血液化验、超声等	索坦需要定期全面复查，检测各类指标变化；多吉美仅需复查影像学
临床观察项目	辅助、新辅助	辅助、新辅助、安全性回顾	两者目前都在进行相关临床观察