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- 肾实质性高血压治疗的进展
- 作者:夏正坤|发布时间:2010-04-05|浏览量:305次
由各种肾实质疾病引起的高血压统称肾实质性高血压,其发病率在继发性高血压中占第一位,为常见疾病。与同等水平的原发性高血压比较,肾实质性高血压的眼底病变更重,心血管并发症更多,更易进展成恶性高血压,所以,肾实质性高血压预后比原发性高血压差。而且,需要特别强调的是肾实质性高血压又将反过来危害肾脏,加速肾实质疾病(尤其是慢性肾小球疾病)进展,形成恶性循环。因此,肾实质性高血压必须积极治疗。
近年,在如何治疗肾实质性高血压已出现一些新概念,尤其在如何降压才能最有效地保护靶器官肾脏上已澄清一些问题,下文将作一介绍。
一、为有效保护肾脏应将血压降到什么程度?
传统的观点是将血压降达140/90mmHg即可,认为血压降得过低会减少心、脑及肾脏血流灌注,影响这些重要脏器功能。但是,近年这一观点在心血管及肾脏病领域都已受到挑战,不少肾脏病学者已进行了各种临床试验对其重新审视,其中,80年代末至90年代初美国国立卫生研究院领导的MDRD(ModificationofDietinRenalDisease)试验研究成果尤其引人注目。
该协作组进行了多中心、大样本、前瞻性临床对照观察,比较了不同降压目标值对延缓肾脏病病人肾损害进展的影响。其研究结果认定:对于尿蛋白超过1g/d(尤其出现大量蛋白尿)的肾脏病病人,平均动脉压(MAP)必须严格控制达92mmHg才能有效延缓肾损害进展,而且,在相同MAP水平上,降低收缩压(及脉压)比降低舒张压更重要。因此MDRD协作组推荐尿蛋白超过1g/d的病人应将血压控制达125/75mmHg。
至于,尿蛋白少于1g/d的肾脏病病人,肾实质性高血压应降到什么程度?MDRD试验未结论。但是在MDRD试验中,尿蛋白少于1g/d的病人MAP被降到92mmHg与降到97mmHg预后无异。因此1999年“世界卫生组织/国际高血压学会高血压治疗指南”(1999WHO/ISH指南)推荐此组病人应将MAP降至97mmHg(血压130/80mmHg)。
MDRD试验还对肾实质性高血压病人MAP控制达上述水平后安全性做了研究。该降压目标值不但对肾脏病有益,而且对并存的冠心病也很安全,在整个治疗过程中并未增加任何心血管事件。但是,该降压目标值对并存的脑血管疾病安全度如何?MDRD试验未做报道。
二、为有效保护肾脏应选用哪些降压药物?
从保护不同的靶器官(心、脑、肾)出发,可能首选的降血压药物有所不同,下文将简介几种适于肾实质高血压治疗、能有效保护肾脏的药物。
(一)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
现已公认在全部降压药中,ACEI是保护肾脏最有效的药物,对具有大量蛋白尿的肾脏病及糖尿病肾病,其延缓肾损害进展疗效尤显著。因此,肾实质性高血压应首选ACEI治疗。
1.ACEI治疗肾实质性高血压时的保护肾脏机理该类药能通过两种效应延缓肾损害进展,即血液动力学效应及非血液动力学效应。血液动力学效应是指改善肾小球内“三高”(高压、高灌注及高滤过)而发挥的效应:①ACEI能从血管阻力及血容量两方面有效地降低系统高血压,系统高血压降低即能间接改善肾小球内“三高”。②ACEI还能扩张肾小球出、入球小动脉,且扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉,故又能直接使肾小球内“三高”降低。早在80年代初即已证实,肾小球内“三高”能加速残存肾单位的肾小球硬化,所以降低球内“三高”即能有效延缓肾损害进展。
非血液动力学效应是指减少肾小球内细胞外基质(ECM)蓄积而起的效应:①血管紧张素Ⅱ(AⅡ)能刺激肾小球细胞合成ECM,ACEI阻断了AⅡ产生,故能减少ECM生成。②AⅡ还能刺激纤溶酶原激活剂抑制物(PAI)生成,故能使纤溶酶原转换成纤溶酶减少,进而使基质金属蛋白酶(MMP)产生减少,纤溶酶及MMP都具有降解ECM作用,故AⅡ能通过上述机制减少ECM降解,ACEI阻断了AⅡ生成,即有利ECM降解。所以,ACEI能减少肾小球内ECM蓄积,减慢肾小球硬化进展。
有作者把降低系统高血压进而改善肾小球内“三高”延缓肾损害进展的机制称为“血压依赖性效应”,而把与降低系统高血压无关的其它作用机制(如直接扩张出球小动脉作用及减少ECM蓄积作用)称做“非血压依赖性效应”。虽然全部降压药均具有血压依赖性肾脏保护效应,但是其中多数却无非血压依赖性效应,因此ACEI在所有降压药中肾脏保护作用最显著。
2.应用ACEI治疗肾实质性高血压时的注意事项
肾功能不全病人,当血清肌酐(SCr)?265~354μmol/L(3~4mg/dl)时可应用ACEI降血压及保护肾功能,但是必须密切监测血钾及SCr。用ACEI后由于醛固酮生成减少,血钾可能增高,加之肾功能不全肾脏排钾障碍,故易发生高血钾症;另外,用ACEI后,正如前叙,由于其扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉,肾小球滤过率会减低,对已经肾功能不全失代偿的病人,SCr即会增高。所以,用药后、尤其用药初必须认真监测血钾及SCr变化。
一旦出现SCr增高,还需认真区分其为正常或异常反应:若增幅不超过50%,且不停药能在两周内复原者,为正常药物反应,不应停用ACEI;但是,如果SCr增幅超过50%,或绝对值超过133μmol/L(1.5mg/dl),服药两周未见下降时,即为异常药物反应,应及时停用ACEI。此异常反应往往出现在肾脏缺血时(如肾脏病人过度利尿导致脱水,肾病综合征高度水肿有效血容量不足,并发冠心病心衰左心博出量减少等),由于肾脏血流灌注减少,为维持足够肾小球滤过率,就必须使出球小动脉收缩,该处血管收缩主要靠AⅡ发挥作用,用ACEI后,AⅡ生成减少,出球小动脉扩张,破坏了这一代偿机制,肾小球滤过率即显著下降,SCr明显升高。肾小球血液动力学的这一异常反应,在及时停用ACEI后一般均可恢复。当SCr恢复至原水平,且肾缺血也被纠正后,为控制系统高血压及保护肾脏仍可再用ACEI。
肾功能不全严重至SCr?354μmol/L(4mg/dl)时应禁用ACEI。因为此时残存肾小球已甚少,高滤过已是其必不可缺的代偿机制,ACEI破坏此代偿SCr就必将迅速升高;而且,肾功能损害至如此严重时,用ACEI也极易诱发高血钾。当然,如果病人已发展至终末肾衰竭进入透析后,为了控制高血压又可应用ACEI,因为,此时已无必要再担心ACEI对残存肾小球的不良影响,而且高血钾症也很易被透析防治。
3.应用ACEI治疗肾实质性高血压时具体选药原则
ACEI类药物现有20余种,治疗肾实质性高血压时应如何选用?有两条原则可供参考:①应选用对肾组织渗透力高的药物,如苯那普利(benazepril)及雷米普利(ramipril)。对肾组织渗透力高才能最有效地抑制肾脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS),发挥最大治疗效益。②宜选择肾脏及肾外双通道排泄的药物。肾实质性高血压病人常有肾功能不全,此时药物若仅能从肾脏排泄则易蓄积而增加副作用,故宜选用双通道(如肾脏及肝胆)排泄者。ACEI中福辛普利(fosinopril)从胆汁排泄量最大,肾功能衰竭也毋需调整剂量,而苯那普利及雷米普利也能部分从胆汁排泄,肌酐清除率?30ml/min才需减量,均为较好的双通道排泄药物。
(二)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AT1RA)
AⅡ具有至少4种受体(AT1R、AT2R、AT3R、AT4R),其中致病效应主要通过AT1R介导。90年代已有多种AT1RA问世,我国已上市氯沙坦(losartan)及缬沙坦(vasartan),并即将上市伊贝沙坦(irbesartan)。这些AT1R都主要从胆汁排泄,因此至终末肾衰竭(肌酐清除率?10ml/min)前临床用药毋需减量。理论上讲,该类药很可能具有ACEI类似疗效,且比ACEI有如下优点:①作用不受ACE基因多态性影响;②也能抑制非ACE催化产生的AⅡ的各种效应;③无ACEI诱发咳嗽副作用(ACEI通过抑制激肽酶而使体内缓激肽及前列腺素增多,刺激呼吸道咳嗽)。而且,在对肾脏作用上,AT1RA也有如下两点与ACEI不同:①其扩张出球小动脉作用无ACEI明显,因此,肾功能不全病人服药后,肾小球滤过率下降及SCr上升往往比ACEI轻。②其抑制肾小管排钾作用比ACEI弱,故服药后诱发高血钾症也比ACEI少。这些优越性使其在肾实质性高血压治疗上有着广泛应用前景。
(三)钙通道阻滞剂(CCB)
CCB治疗系统高血压、包括肾实质性高血压的疗效早已肯定,但是该类药中双氢吡啶类CCB在治疗肾实质性高血压时,对肾脏的作用多年来却存在严重争论。双氢吡啶类CCB同ACEI类似,除能降低系统高血压外,对肾小球血液动力学也有直接作用,但是,它对后者的作用却正好与ACEI相反,是扩张入球小动脉强于扩张出球小动脉。因此有学者认为,双氢吡啶类CCB虽能降低系统高血压,但它同时扩张入球小动脉,故而肾小球内“三高”不但不能降低,反而可能增加,对保护肾脏不利。这一观点主要来自于某些动物试验,但是另一些动物试验对其并不支持,因此一直存在争论。
近年一些临床研究结果似乎已能对此争论进行澄清。用双氢吡啶类CCB治疗肾实质性(主要是肾小球疾病)高血压时,对肾脏有无保护作用关键要看能否将系统高血压控制到目标值。试验证明,只要把系统高血压降达目标值,双氢吡啶类CCB肯定对肾脏具有保护作用,此时该药降低血压的效益已能克服其扩张入球小动脉的弊端,而使肾小球内“三高”的血液动力学变化得到改善。所以,用双氢吡啶类CCB时,严格控制高血压达目标值极重要。
此外,双氢吡啶类CCB的非血液动力学的肾脏保护作用,近年也同样受到了重视。已有报道,该类药能减轻肾脏肥大,减少系膜组织对大分子物质捕获,拮抗生长因子有丝分裂反应,抑制自由基形成,增加一氧化氮生成,改善线粒体钙负荷及降低残存肾单位高代谢等,它们都可能对保护病肾有益。现在,不但肯定了双氢吡啶类CCB的肾脏保护作用,而且提倡在治疗肾实质性高血压时将ACEI与其合用,两药配伍的降压及肾脏保护效应均可能优于ACEI单独应用。肾功能不全病人服用此类药时毋需调节剂量。
(四)其他降血压药物
已证实现代常用的其它降压药,如利尿药、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂等,都具有血压依赖性肾脏保护效应,使用这些药物治疗肾实质性高血压时,只要把系统高血压降达目标值,均能减低肾小球内“三高”,延缓肾损害进展。但是,至今尚未发现这些药物具有非血压依赖性肾脏保护效应。所以,当肾实质性高血压病人应用ACEI(或AT1RA)及CCB仍不能有效控制血压时,可选择这些药物配伍治疗。
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