晚期肺癌策略：“一刀切”迈向“个性化”

 

        大约在5年前，非小细胞肺癌被认为是同质性的疾病。所有患者以相同的模式进行治疗；仅有年龄和体力状态被用来预测患者对治疗的反应。几乎全部的肺癌患者都接受了以顺铂为基础的化疗。江苏省人民医院肿瘤科朱陵君
        过去5年里，随着研究的深入，已经证实晚期肺癌存在不同的亚型，从组织学类型到分子标志物都有各自的特征。这表明晚期非小细胞肺癌不再适用一刀切式治疗策略。
        我们开始认识到鳞癌和非鳞癌在治疗效果和毒性上的差别。最近，我们已经开始整合应用生物标志物，在疾病早期进行评估，以制定个体化的治疗，而不再仅仅依据组织学类型或者体力状态进行治疗。”

组织学差异

        宾夕法尼亚大学胸部肿瘤组主任、内科教授Corey Langer博士认为，非小细胞肺癌诊断之后首先要确定组织学类型。
        过去5年的两项试验的结果显示，不同组织学类型的治疗效果有着明显的差别。ECOG 4599试验中首次分析了晚期NSCLC患者疗效的组织学差异，贝伐珠单抗联合化疗的PFS获益仅限于非鳞癌患者。另一项比较了顺铂加吉西他滨和顺铂加培美曲塞初始治疗晚期NSCLC的试验表明，对于腺癌而非鳞癌患者，顺铂加培美曲塞方案的总生存要优于顺铂加吉西他滨方案，分别为12.6个月 vs 10.9个月。

表皮生长因子受体（EGFR）的重要性

        在非小细胞肺癌中，一项最有意义的发现是，大约有10%~12%的NSCLC患者存在表皮生长因子受体（EGFR）的突变。这一发现意义重大，因为与毒性明显的化疗相比，这些患者可以考虑给予EGFR抑制剂单药治疗。
        在亚洲进行的IPASS研究中，对261例EGFR突变患者的亚组分析表明，接受吉非替尼治疗的患者无进展生存显著长于那些接受卡铂和紫杉醇治疗的患者。未发现EGFR突变的患者，同吉非替尼组相比，卡铂和紫杉醇治疗组的无进展生存明显延长。这些研究结果改变了临床实践，现在常常会在治疗前进行EGFR突变的筛查。
        尽管在IPASS研究中使用的药物是吉非替尼，但是在美国，这些数据被外延，认为同样适用于EGFR抑制剂厄洛替尼。美国ASCO和NCCN指南都推荐厄洛替尼用于此类人群。
        患者合理使用厄洛替尼一线治疗关键在于通过EGFR检测判断患者能否从该药治疗中获益。在二线或三线治疗时，厄洛替尼不仅仅是EGFR突变的病重患者的最后防线，对非突变的人群也有效。BATTLE试验中，研究者发现了一个基因标签，可能有助于识别那些可从厄洛替尼治疗中获益的EGFR野生型人群。

ALK和crizotinib

        4年前，间变淋巴瘤激酶（ALK）作为NSCLC治疗的新靶点被发现，大约6%~8%的非鳞癌患者存在ALK易位。目前美国FDA基于两项单组临床试验的结果（总反应率50%~61%），加速批准了crizotinib用于NSCLC治疗。正在进行两项Ⅲ期试验（PROFILE-1007 和PROFILE-1014），以评估crizotinib在ALK阳性NSCLC患者中的疗效。

维持治疗的选择

        当患者完成化疗时，传统的方法是观察和等待。最近的5年提出了维持治疗概念，被确证能够延长生存。
        2009年《柳叶刀》发表了一篇文章，研究者随机分配663例IIIB或者IV期非小细胞肺癌患者至培美曲塞维持治疗加最佳支持治疗组或者安慰剂加最佳支持治疗组。所有的患者都完成了4周期以顺铂为基础的化疗，并且没有进展。接受培美曲塞维持治疗的患者无进展生存时间显著改善，为4.3个月，而接受安慰剂治疗的患者仅为2.6个月。总生存也有明显延长，培美曲塞维持组为13.4个月，安慰剂维持组为10.6个月。

未来的方向

        尽管过去5年的研究发现如此令人激动，但是，我们依然有很长的路要走。EGFR突变或ALK易位的患者仅占非小细胞肺癌患者的20%，我们还要为剩下的80%的患者努力。未来肺癌研究可能包括TKI耐药和KRAS靶向等。