大肠癌肿瘤标志物研究新进展

参与肿瘤的增生、侵袭、转移的基因和蛋白质，如凋亡抑制因子、细胞黏附分子、生长因子、细胞因子、血管内皮生长因子、原癌基因的活化和抑癌基因的失活等是常见的肿瘤标志物。

　　1.1 凋亡抑制因子
生存素(Survivin)基因是凋亡蛋白抑制因子家族的成员之一，是迄今发现最强的凋亡抑制因子，可以调节细胞周期，还与血管生成有关，它几乎在人类肿瘤中都有不同水平的表达。在大肠癌组织中的表达明显高于邻近的正常组织。Survivin在肿瘤患者和正常组织中的差异表达使它有可能成为肿瘤诊断和预后的新标记及治疗的新靶点。凝集素(Clusterin)是一种异源二聚体硫酸化糖蛋白，在人体多种器官中均有表达。Clusterin在大肠癌组织中的阳性表达率明显高于大肠癌癌旁组织和大肠正常组织，而且在大肠癌组织中的阳性表达与肿瘤的分化程度、Duke′s分期和淋巴结转移密切相关。Clusterin蛋白的阳性表达与大肠癌组织的细胞凋亡之间呈明显负相关，表明它的抗凋亡机制在大肠癌发生、发展中可能起着重要的促瘤生长作用。江苏省人民医院肿瘤科朱陵君
细胞型FLICE抑制蛋白(cFLIP)基因是一种抗凋亡基因，在多种人类肿瘤组织中过表达，与肿瘤的发生、发展密切相关。与正常结、直肠黏膜上皮和结、直肠腺瘤相比，cFLIP在结、直肠癌组织中的表达明显上调。
B细胞淋巴瘤(Bcl?2)和Bax基因是目前公认的参与细胞凋亡调控的重要基因之一，与人类结、直肠癌及子宫内膜癌等多种肿瘤发生密切相关。

　　1.2 细胞黏附分子
唾液酸化的路易斯寡糖－X抗原(SLex)是细胞黏附分子(CAM)家族重要成员之一，其表达与多种肿瘤的侵袭转移有关。正常直肠黏膜上皮组织中无SLex表达，而在直肠癌的原发灶、继发灶中Slex呈高度表达；癌转移淋巴结、癌结节中SLex的表达明显高于癌结节原发灶。SLex在直肠癌中表达与组织学类型、浸润深度、Duke′s分期及淋巴结转移情况均相关，分化越差，浸润越深，进展越晚，有淋巴结转移时，SLex表达率明显增高。
　CD44是一个重要的CAM，调节细胞间的相互作用。它的表达与多种肿瘤的侵袭转移有关。标准型CD44和CD44的变异体CD44v6过表达的大肠癌患者更易发生肿瘤的侵袭转移，且CD44v6过表达与细胞分化程度密切相关。检测CD44 s和CD44v6可用来评估肿瘤细胞的侵袭和转移。此外，转移灶中CD44 s高度或中度表达的患者无瘤生存率短于不表达或低度表达的患者。

1.3 生长因子、细胞因子、血管生成因子
基础纤维母细胞生长因子(bFGF)是一种广泛存在于人和动物体内具有多种生物学活性的多肽，对肿瘤细胞的增殖及侵袭有重要意义，bFGF在多种肿瘤组织中均有过度表达。

　　肿瘤的血管形成与肿瘤生长、浸润及转移密切相关，血管内皮生长因子(VEGF)和肿瘤特异性生长因子(TSGF)在肿瘤的血管形成中起主要作用，是肿瘤转移的基础。TSGF在肿瘤形成的早期即可达到检测浓度，具有恶性肿瘤特异性，且对大肠癌的临床诊断及预后评价有十分重要的意义。

1.4 抑癌基因的失活
大肠癌缺失基因(DCC)是目前发现的最长的抑癌基因，是结、直肠癌常见的缺失片段，它的失活将导致细胞失控性生长而瘤化，与肿瘤的发生、发展密切相关。DCC蛋白可作为肿瘤转移或局部浸润性生长的抑制因子，且与黏液分泌细胞分化和细胞凋亡诱导有关。DCC基因编码的蛋白是跨膜蛋白，与神经CAM具有高度同源性，推测它是通过与CAM相同的机制影响肿瘤的生长、分化、侵袭及转移。
脆性组氨基酸三联体(FHIT)基因是第一个将脆性位点与肿瘤相联系的候选抑癌基因。FHIT基因可能影响凋亡途径参与肿瘤的发生，FHIT蛋白过表达会直接增加肿瘤细胞凋亡比，与正常的大肠黏膜上皮相比，FHIT在大肠癌组织中不表达或仅少量表达，说明它在大肠癌的进展过程中发挥重要作用。FHIT的表达缺失或减少与大肠癌的转移和预后呈正相关。
磷酸酶基因(PTEN)是具有磷酸酯酶活性的抑癌基因，它不仅参与多种信号传导途径及调控细胞周期，而且在细胞黏附、分化、细胞衰老及凋亡等生理活动中发挥重要作用。PTEN基因突变、缺失及异常表达与人类多种恶性肿瘤的发生、发展及预后密切相关。大肠癌中存在着抑癌基因PTEN的缺失和突变。PTEN低表达诱导VEGF过表达在肿瘤的浸润转移中也起了重要的作用。

　　1.5 原癌基因的活化
c?met是一种由c?met原癌基因编码的蛋白产物，在多种恶性肿瘤中高度表达，c?met信号的激活可导致离散、血管生长、增殖、侵袭，最终发生转移。大肠癌中c?met的表达远高于正常结肠黏膜，且c?met的表达与肿瘤浸润深度、转移、分期显著相关，c?met的过表达可以作为衡量原发性大肠癌早期浸润和转移的一个预后标记。
转录信号传导子与激活子3(STAT3)是转录信号传导子与激活子家族(STAT)的重要成员，其异常活化见于人类的大多数肿瘤。STAT3蛋白在大肠癌组织及细胞中均有阳性表达，并且其高表达与临床分期及淋巴结转移有关。STAT3异常活化促进结肠癌的侵袭性生长。

　　1.6 细胞周期调节因子
P27是近年发现的与细胞周期调控相关的重要基因，其表达产物P27蛋白参与细胞的增殖、分化调控和凋亡，对细胞周期具有负调控作用。P27kipl是P27基因编码表达的蛋白，它是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂，通过对CDK活性的抑制，阻止细胞周期中G1期向S期转化，从而调节细胞周期的进程。

　　1.7 其他相关的肿瘤标志物
癌胚抗原(CEA)为消化道肿瘤的辅助诊断指标，但它并非恶性肿瘤的特异性标志。骨桥蛋白(OPN)是具有多种功能的分泌型钙结合磷酸化糖蛋白。它能作用于肿瘤转移的多个环节，促进细胞黏附、浸润，促进血管生成和抑制凋亡。OPN在原发性大肠癌及其肝转移灶中的表达显著增高，且可单独作为判断大肠癌总存活率的预测参数。
   结肠癌特异性抗原(CCSA)是结肠癌的高敏感、高特异性血清标志物。CCSA?3和CCSA?4已作为血清标志物用来检测大肠癌。现在又发现CCSA?2是一种潜在的检测大肠癌且具有高度特异度和灵敏度的血清标志物。
　　细胞核因子kB(NF?κB)参与多种细胞增殖、凋亡及相关基因和癌基因的转录调控，在肿瘤的发生、发展中起了重要作用。NF?κB的主要存在形式是p50和p65组成的二聚体。NF?κBp65表达与大肠癌浸润深度、病理分化程度、淋巴结转移、临床分期密切相关。NF?κBp65表达越高，原发灶浸润越深，临床分期越晚，越容易发生淋巴结转移。NF?κBp65表达有可能作为预测大肠癌复发转移及判断患者预后的有用指标。