光动力医学的进展与前景

作者：周传农 中国医学科学院肿瘤研究所  2003.10

 

光动力医学是一门新兴的交叉学科，形成于上个世纪的七十年代后期，涉及的临床应用范围广泛，包括肿瘤治疗与诊断以及许多其他非肿瘤性的疾病如动脉粥样硬化、眼底老年性黄斑变性、类风湿性关节炎、皮肤良性病变如鲜红斑痣、病毒和细菌性感染性病变等。本文拟就光动力治疗肿瘤的进展情况，作一简要综述。南方医科大学南方医院肿瘤科李黎波
    PDT的基本原理是：机体接受光敏剂后一定时间，肿瘤组织摄取和存留的光敏剂较多，经特定波长的光照射，在生物组织中氧的参与下发生光化学反应，产生单态氧和/或自由基，破坏组织和细胞中的多种生物大分子，最终引起肿瘤细胞死亡，达到治疗目的。
    目前临床上通用的光敏剂是血卟啉衍生物（Hematoporphyrin derivative, HpD， 商品名Photofrin），最常采用630nm波长的激光进行照射。
    PDT治疗肿瘤的作用机制很复杂，概括起来，大致包括光动力效应对肿瘤细胞的直接损伤作用、破坏肿瘤内微血管引起肿瘤细胞缺氧、局部和全身的免疫反应改变等多方面的影响，肿瘤细胞死亡是诸多影响最终的综合结果。
    光动力治疗问世之初的临床应用始于治疗体表肿瘤，八十年代初，这项技术与激光、光纤、内镜等技术密切结合，迅速发展到治疗食管癌、胃癌、喉癌、支气管肺癌、膀胱癌、宫颈癌、脑肿瘤等体内深部肿瘤，早期癌和癌前病变可以获得根治，中晚期癌可获得姑息效果。大量的基础研究从理论上阐明了有关治疗机理的许多重要问题。
    我国学者哈献文、邹进等早在八十年代初就将PDT引进中国，迅即在全国范围内开展了协作攻关研究，内容涵盖了光敏剂、激光器、临床应用及基础研究等各个重要方面，短短数年间就研发成功国产的光敏剂血卟啉衍生物，首创或首先报道了卟啉类新光敏剂PsD-007和血卟啉单甲醚、蚕砂叶绿素衍生物CPD4以及竹红菌素等光敏剂，研制成功多种与国际发展同步的激光光源，我国成为当时世界上收治病例和治疗病种最多的国家，基础理论研究也有许多重要进展，所有这些，都获得了国际同行们的高度评价和广泛关注。
    世纪之交，光敏剂Photofrin与Diomed半导体激光器获得美国FDA正式批准，先后有美、欧、亚十多个发达国家的政府机构分别批准PDT可常规用于食管癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、皮肤癌等肿瘤的治疗，新光敏剂ALA、m-THPC、Foscan、Photogem等开始用于临床，还有另外几种新光敏剂正在进行临床试用。随着PDT治疗与影像学技术的密切结合，PDT临床应用的范围更扩大到了肝癌、胰腺癌、胆管癌、间皮瘤以及胸腔、腹腔的肿瘤广泛种植与播散等高难度的肿瘤治疗。对于许多因患有其他疾病而不能承受外科手术、年老体衰、拒绝外科手术、放疗或化疗后肿瘤复发或残存等情况的病人，PDT已经成为一种有效的备选治疗方法。
    PDT治疗中心型早期支气管肺癌，已是一种可供选择的常规方法。日本东京医科大学报道145例191处病变，总的完全反应率占病变的86.4%。对于进展期肺癌，PDT可以起到很好的姑息作用，并使个别不能手术切除的病例变为可以切除，或使肿瘤变小而缩小了切除范围，东京医大外科报道32例中27例获得成功。最近日本Furukawa等报告一项II期临床研究结果，用Np e6-PDT治疗早期肺癌41例46处病变，CR占病例数的82.9%、病变数的84.6%。东京医大Yamada等报告PDT治疗多原发性支气管肺癌36人83处病变，其中早期病变15处， 14处获得CR（93.3%）。美国Ohio大学Ross等用PDT治疗胸部恶性肿瘤315例，其中包括肺癌197例、食管癌118例，指出PDT可用以根治原位癌， PDT可作为胸部肿瘤腔内梗阻病人的一线治疗手段。最近日本东京Tsutsui等还报道采用PDT治疗周围型肺癌10例，CT引导下穿刺导入光纤作组织间照射，8例获得PR，无明显副作用和并发症。
    食管癌是 PDT治疗的一个重要内容。我国学者金懋林、哈献文等许多学者，在上世纪的80和90年代，都曾开展HpD-PDT治疗食管癌、贲门癌的临床研究工作，早期食管癌可以获得根治，中、晚期癌可以解除或缓解梗阻、提高生存质量、延长生命，效果显著。
    意大利Corti等采用Photofrin-PDT治疗早期食管癌73例，随访3-144个月（中数随访期为36个月），单独PDT治疗的CR为37%（27/73），PDT后进行放疗的CR提高到82%（51/62）。单独PDT治疗原位癌和T1期癌的CR为44%（22/55），高于T2期的CR (2/7, 28%)，PDT治疗CR的病例的中数生存期为50个月。英国伦敦大学Selvasekar等自1995年以来，以m-THPC-PDT治疗Barrett食管有吞咽困难的重度不典型增生5例和早期食管腺癌11例，共16例（其中1例在随访开始前死于其他原因，剔除在外）。中数随访期为17个月（9-73个月），72.7%（8/11）的癌消失，4名吞咽困难的重度不典型增生患者症状消除（中数随访13个月）。Selvasekar等自1998年以来，用ALA-PDT治疗Barrett食管的重度不典型增生22例，12例（55%）病变消失（中数随访期为18个月），其中间隔4周作第二次治疗的9例中，8例病变消失，（89%，中数随访期为7个月），效果最好。近来俄罗斯莫斯科Stranadko等报告，采用俄罗斯的光敏剂Photoheme (HpD制剂)、Photosense（磺化铝酞菁制剂）或Photodithazine（二氢卟吩e6制剂）治疗进展期食管癌，解除梗阻的效果也很显著。
    PDT治疗胃癌可发挥很好的作用。日本Miimura等自1979年起开展这项工作，对治疗方法、设备、操作技巧等进行了一系列的改进，摸索出许多经验。对于粘膜内癌，用氩离子激光器的治愈率为59%（13/22）、准分子脉冲激光的治愈率为95%（18/19）。对于粘膜下癌，用氩离子激光器的治愈率为53%（10/19）、准分子脉冲激光的治愈率为75%（18/24）。日本Narahara等利用内镜粘膜切除术（Endoscopic mucosal resection， EMR）结合PDT治疗胃癌，可使深度在12mm 以内的病变获得根治，他们的病例中获得根治最深的病变厚达15mm。日本Nishiwaki等在1996-2002期间，用Photofrin和准分子激光PDT治疗胃癌27例，对其中的24例早期胃癌作根治性PDT治疗，随访显示粘膜内癌的治愈率为89%（16/18），粘膜下癌的治愈率为50%（3/6），24例早期胃癌总的治愈率为79%（19/24）。认为Photofrinh 和准分子激光的PDT适合于治疗包括粘膜下胃癌在内的早期胃癌。
    膀胱癌有很明显的多中心发生的特点，一般文献报道常规电凝手术后2年复发率高达60-70%。我国学者许秉责、李长岭等采用静脉注射或膀胱内灌注光敏剂HpD，光纤经膀胱镜进行全膀胱照射，可以杀灭普通白光膀胱镜下难以发现的微小癌或不典型增生病灶，从而将2年复发率降低到20%以下。近年来Waidelich等采用ALA灌注后荧光观察的方法，寻找微小病变再进行PDT治疗获得良好效果。奥地利Berger等也指出，此法可用于年老体弱或有其他疾病的病人及BCG治疗失败的病人。新加坡总医院Chang等研究膀胱内灌注ALA后紫光（375-440nm ）激发荧光检测微小的浅表癌变或不典型增生，41例175处活检的结果表明，敏感性为89.1%（白光镜检为65.6%）、特异性为64.8%（白光镜检为83.8%），病人无特殊不适和副作用。
    PDT治疗肝癌，是我国学者杨栋、曾超英等早在上世纪九十年代的首创。通过B超引导下经皮穿刺导入多根光纤，插入肝癌进行组织间照射，多数病例的肿瘤明显缩小，生活质量明显提高，存活期延长，个别原先不能手术的病人得以将肿瘤切除。长期随访见少数病人已经存活5年以上。PDT有望为肝癌治疗提供一种新的手段。
    PDT治疗胆管癌是近年来受人关注的一项进展。Ortner等1998年报告内镜PDT治疗不能手术的晚期胆管癌病人9例，生活质量的Karnofsky指数从32分提高到 69分并保持平稳，中数生存期为439天。他们又曾报告21例伴有黄疸的胆管癌病人，作内镜放置支架结合内镜PDT治疗， Karnofsky指数由支架后的49分提高到加用PDT后的73分，8例存活已82-739天，随访6个月时存活率为95%。Zoepf报告，利用光敏剂Photosan-3，经皮穿刺或内镜经乳头导入光纤，PDT治疗8例有黄疸的胆管癌病人，全部显示Bilirubin显著下降，生活质量明显改善，随访时中数生存期119天（52-443天），8例中仍有5例存活。Zoepf等在2000年发表的一篇综述中，分析比较了晚期胆管癌的几种姑息治疗方法，指出 PDT治疗在局部控制肿瘤的生长、解除黄疸、改善生活质量乃至延长生命方面都明显有效。最近韩国Shim 等报告22例，显示肿瘤的厚度减少、范围缩小，生存期延长，获得良好效果。
    胰腺癌是一种诊断和治疗难度都很高的恶性肿瘤。英国伦敦Bown等进行的一项I期临床研究，采用m-THPC-PDT治疗16名不能手术的胰头癌病人（直径2.5-6cm），CT引导下经皮穿刺导入光纤作组织间照射。治疗后所有病例均显示肿瘤组织坏死，16人中有10人于10天内出院。无治疗相关死亡。治疗后的中数生存期为9.5个月（4-30个月），44%（7/16）的病人随访生存已超过一年。
    脑肿瘤往往是边界不清、手术切净的难度很大。Muller等采用手术中PDT治疗脑肿瘤50例，随访1～30个月，中数生存期为8.5个月，认为PDT的危险性可以接受，效果的好坏与能否对肿瘤充分照光有关。奥地利Kostron等1996年综述，原发或继发性脑肿瘤、手术中切除肿瘤后进行PDT治疗的开放式I、II期临床研究包括的病例已超过310例，其中包括作者本人单位的58例，明显提示这种治疗可以提高中数生存期，安全性好，病人容易承受，生存质量改善，可能成为脑肿瘤治疗中一种有效的补充手段。 最近Zmmermann等进行的一项II期临床研究，手术中m-THPC荧光光谱检测指引切除范围并结合应用PDT治疗，22例肿瘤所取138处活检的结果，敏感性为87.9%、特异性为95.7%。认为对于提高手术精度和彻底程度很有帮助。
    鼻咽癌是我国南方很常见的一种恶性肿瘤，临床上多采用放射治疗。我国学者孙振权等和赖金平等，都曾报道PDT治疗经放疗后复发或残存的鼻咽癌，大部分病例的的病变得到有效控制，个别病例获得治愈，为治疗这种肿瘤提供了一种新的手段。
    PDT可用以治疗头颈部恶性肿瘤。美国明尼苏达大学Merrill Biel等报道，PDT治疗未经治疗的或经放疗失败的早期喉癌，部分病例随访10年，治愈率达88%，这一结果与放疗或手术切除的疗效颇为相近，但治疗损伤大大低于外科手术。PDT治疗浅表的口腔癌、口咽癌或鼻腔肿瘤的治愈率为88%～90%。Biel等提出，III和IV期头颈部肿瘤外科手术切除后瘤床作PDT照射以清除微小的残存癌，有积极意义。伦敦大学的Lou等最近报告 45例头颈部复发性肿瘤病人，其中大多是曾经抢救性常规治疗失败的病人，采用光敏剂Foscan-PDT治疗共61次，获得CR 8次、PR 42次，病人的总生存期和无瘤生存期都优于常规治疗，生活质量大有改善。伦敦大学Theodossy等采用Foscan-PDT治疗口腔重度不典型增生18例，病变消失，显示见效快、耐受好、可重复等优点，这18例中后来虽有10例发生复发，但新的病变都在原来PDT治疗的照射野以外。
    波兰Sieron等采用ALA-PDT治疗皮肤癌126例141处病变，100例获得CR（79.3%）。治疗口腔白斑12例，10例获得CR(83%)。俄罗斯莫斯科州激光医学中心自1992年以来已经PDT治疗病人477例，包括皮肤、乳腺、口腔、喉、支气管、消化道、生殖器官等的恶性肿瘤，总的有效率为96.7%，其中CR为273例（57.2%）、PR为188例（39.5%），不少病人是门诊治疗的。最近Stranadko等报告PDT治疗皮肤黑色素瘤11例，7例获得CR、4例PR，其中1例存活已超过5年。这一结果与以往多数报道不同。
    在一些美、欧西方国家，前列腺癌是男性中发病率最高的恶性肿瘤。美国宾夕法尼亚大学Hahn等正在进行的一项临床I期试验，采用光敏剂motexafin lutetium-PDT治疗复发性的前列腺癌8例，效果明显，病人耐受良好。伦敦大学的Moore等开展的一项临床I期研究， 已经m-THPC-PDT治疗前列腺癌6例，初步结果显示肿瘤明显缩小，部分病例的血清PSA值明显降低，治疗后肿瘤坏死的愈合过程较放疗后的愈合快。
    PDT可用于治疗恶性间皮瘤或胸膜、腹膜广泛种植或播散。美国宾夕法尼亚大学Metz等的一项II期临床研究，腹腔手术中切除肿瘤后PDT治疗腹膜上小于5mm的肿瘤播散病变， PDT治疗后每3个月CT随访一次，随访6个月以上的67例中，9人获得CR（13%），而这些病人原本是无法治愈的。美国费城Friedberg等的一项临床II期研究，采用PDT治疗非小细胞肺癌的胸膜侵犯22例，对病变获得有效的局部控制，中数生存期为21.7个月。
    在当今肿瘤医学科学中，如何实现“三早”，即早期发现、早期诊断与早期治疗，是一项迫切和重要的课题。利用荧光光谱技术检测肉眼无法观测到的早期癌或癌前病变，具有无创、快速、客观、可记录、可重复等特点，有重要的应用前景。这项技术可以采用检测自体荧光或光敏剂产生的荧光两种方法，两者各有优缺点。前者具有直接、无外源性光敏剂引起的副作用、费用低廉等优点，但受到各种不确定因素的影响较多，解释检测结果有时比较困难。后者的荧光特性很明确，检测条件较易掌握，但需要采用外源性的光敏剂，增加了发生光毒副作用的机会，也加大了检测费用。目前两种方法的研究都有进展，在临床上检测支气管、食管、膀胱、脑、宫颈、口腔等器官的早期癌或残留癌组织，都显示出良好效果。
    莫斯科的Kharnas等用胃镜检测ALA产生的荧光已140余例。日本Inoue等设计研制了轻便、实用的专用设备，利用紫色激光激发ALA的荧光，通过内镜检测脑、胃肠道等肿瘤，已在临床试用。日本Tsuchida等研制了图像荧光内镜系统，对20名痰细胞学检查阳性的病人进行检测，可发现支气管的不典型增生、早期癌和进展期癌，并确定病变的形状和边界。奥地利Kostron等利用光敏剂m-THPC产生的荧光，对24例脑胶质瘤病人在手术中对瘤床进行荧光检测172处，经病理活检对照，敏感性为87.9%、特异性为95.7%、指示肿瘤的准确率为90.7%。日本Mutsumura等手术中利用ALA-荧光指示肿瘤边界，26例中阳性的为20例（77%）。日本的Kimura 等对16例脑恶性肿瘤病人作手术中ALA-荧光检测，70%为阳性。新加坡的Zhang等利用自体荧光检测口腔恶性病变，发现以波长280nm和380nm的光进行激发，检测的敏感性可达96%、特异性达92%，诊断恶性病变的准确性很高。莫斯科Kharnas等采用一种ALA制剂Alasens-荧光检测肺癌和喉癌，检查94名疑似中心型肺癌病人和5例喉癌病人，肺癌病人阳性为85%，5例疑似喉癌病人中，3例发现为早期癌、2例为增生。波兰Sieron等利用自体荧光结肠镜监测长期慢性结肠炎、肢端肥大症（acromegalia）及遗传性非息肉病结肠癌病人共23例，可发现不典型增生等早期恶变，很有利于早期治疗。
    PDT的迅速发展并不限于肿瘤领域。光敏剂Visudyne-PDT治疗老年性视网膜黄斑变性，已在许多国家得到应用。亚甲蓝-PDT杀灭病毒进行血液净化已初步用于临床输血。PDT诊治早期的动脉粥样硬化斑块、预防血管成形术后的动脉再狭窄、治疗类风湿性关节炎、治疗鲜红斑痣、牛皮癣等皮肤疾病的研究，也都正在获得进展。相信今后光动力医学必将在肿瘤防治乃至整个医学科学的发展中，发挥独特的作用，作出积极的贡献。