核苷（酸）类药物在育龄期妇女中的合理应用

核苷（酸）类药物包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦等，具有直接的抗病毒作用。核苷（酸）类药物最常见的不良反应是治疗后肝炎的暂时性加重；替比夫定可导致少数患者出现肌肉损伤。

1  拉米夫定：动物实验指出，拉米夫定没有显著的生殖毒性。大鼠和家兔分别给予拉米夫定达到人类临床推荐剂量的60倍时，均未显示明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人类临床推荐剂量血药浓度相近时，其早期胚胎死亡率升高；但当大鼠血药浓度达到人类临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见早期胚胎死亡率升高。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，拉米夫定可通过胎盘进入胎仔体内，但均未显示出明显的致畸作用。上海市公共卫生临床中心肝病科张占卿

拉米夫定已广泛用于爱滋病和慢性乙型肝炎患者，但迄今尚未见到拉米夫定相关的生殖毒性和胚胎毒性的报道。而且，国内外有均有报道，拉米夫定治疗期间意外妊娠的患者，其所生婴儿均没有发育异常；继续服药与停止服药患者的妊娠并发症的发生率也没有显著性差异。在国内进行的一项多中心对照试验中，有89例和61例慢性乙型肝炎患者在妊娠32±2周至分娩前后4周，分别接受了拉米夫定治疗和同步随访，所有婴儿出生后均接种乙型肝炎疫苗，部分婴儿出生24小时内注射乙型肝炎免疫球蛋白200U；婴儿出生后52 周检测乙型肝炎病毒学指标。结果，拉米夫定组母亲血清HBVDNA不可检测率（98%）显著高于对照组（31%）；拉米夫定组婴儿血清抗-HBs阳性率（84%）显著高于对照组（61%）；两组母婴不良事件发生率相似，均无严重不良事件发生。说明妊娠晚期拉米夫定能够安全、有效地降低母亲血清HBVDNA载量，减少母婴传播风险。

计划近期妊娠的育龄期妇女，如果病情允许妊娠，建议暂不采取抗病毒治疗；如果病情需要必须采取抗病毒治疗，可以在与患者本人和家属充分沟通的情况下推荐使用拉米夫定。

拉米夫定治疗过程中意外妊娠的乙型肝炎患者，包括急性、慢性和重型乙型肝炎，停止或继续服药决定于孕妇的病情。如果停止服药风险大于继续服药，建议继续服药；如果血清HBVDNA已经达到不可检测，建议继续服药。为防止急性乙型肝炎的慢性化，可以考虑在妊娠早期、中期和晚期使用拉米夫定。为挽救重型乙型肝炎患者的生命，可以考虑在妊娠早期、中期和晚期使用拉米夫定。没有治疗指征的慢性乙型肝炎和HBVDNA阳性的HBsAg无症状携带者，为减少母婴传播，可以考虑在妊娠晚期使用拉米夫定。

拉米夫定经过乳汁排泄，并且乳汁与血浆中的浓度相似，建议哺乳期母亲避免使用拉米夫定；正在使用拉米夫定的母亲患者，建议避免母乳喂养。

2  替比夫定：在生殖毒性研究中，雌雄大鼠的全身暴露剂量约为人类推荐治疗剂量的14倍时，未观察到有损害生育能力的证据。在临床前研究中，未观察到替比夫定有致畸作用，未发现替比夫定对胚胎和胎仔的发育有不良影响。对妊娠大鼠和家兔的研究显示，替比夫定可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在暴露剂量分别高出人类推荐治疗剂量的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害的证据。

替比夫定治疗妊娠期乙型肝炎临床研究的文献很少，它的人类生殖和发育毒性还需要进一步观察。国内一项研究观察了妊娠晚期慢性乙型肝炎患者使用替比夫定对胎儿宫内感染的阻断作用。治疗组31例，自妊娠28～32周开始接受替比夫定治疗，直到分娩后30天；对照组30例，自妊娠28～32周开始接受同步观察，但不接受替比夫定治疗。所有婴儿在出生后6小时内和30天均接种乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，并且在接种乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白之前和7月龄时采股静脉血检查血清乙型肝炎标志物和HBVDNA。结果，治疗前两组孕妇血清HBVDNA水平之间无显著性差异，但分娩前治疗组血清HBVDNA显著低于对照组。治疗组和对照组新生儿出生时血清HBsAg阳性率分别为6.5%和16.7%，两组相比无显著性差异；但7月龄时血清HBsAg阳性率分别为0和13.3%，两组相比有显著性差异。治疗组和对照组新生儿出生时分别有8例和9例出现血清肌酸激酶水平升高，未发现母婴有其他不良反应。

计划近期妊娠的育龄期妇女，如果病情允许妊娠，建议暂不采取抗病毒治疗；如果病情需要必须采取抗病毒治疗，可以在与患者本人和家属充分沟通的情况下推荐使用替比夫定。

替比夫定治疗过程中意外妊娠的乙型肝炎患者，包括急性、慢性和重型乙型肝炎，停止或继续服药决定于孕妇的病情。如果停止服药风险大于继续服药，特别是治疗前已经进入肝硬化期的慢性乙型肝炎和重型乙型肝炎，建议继续服药。为防止急性乙型肝炎的慢性化，可以考虑在晚期使用替比夫定，但不推荐在妊娠早期、中期使用替比夫定。为挽救重型乙型肝炎患者的生命，可以考虑在妊娠早期、中期和晚期使用替比夫定。没有治疗指征的慢性乙型肝炎和HBVDNA阳性的HBsAg无症状携带者，为减少母婴传播，可以考虑在妊娠晚期使用替比夫定。

在大鼠的实验中，替比夫定可以经过乳汁排泄；但在人类，替比夫定是否经过乳汁排泄尚不清楚。建议哺乳期母亲避免使用替比夫定；正在使用替比夫定的母亲患者，建议避免母乳喂养。

3  恩替卡韦：在毒理学研究中，当给予恩替卡韦的剂量达到人类推荐剂量的35倍及以上时，发现啮齿类和犬出现了输精管的退行性改变。在生殖毒性研究中，连续4周给予大鼠恩替卡韦达到人类最高推荐剂量的90倍时，没有观察到雄性和雌性大鼠的生育能力受到影响。当给予大鼠和家兔恩替卡韦分别达到人类最高推荐剂量的28倍和212倍时，没有发现有母体和胚胎毒性；在大鼠的实验中，当给予恩替卡韦达到人类推荐剂量的3100倍时，能够观察到胎鼠体重降低、鼠尾和脊椎形态异常及骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到胎鼠有多余的腰椎和肋骨形成；在家兔的实验中，当给予恩替卡韦达到人类推荐剂量的883倍时，能够观察到胎兔骨化水平降低（舌骨），并观察到胎兔有多余的肋骨形成。

目前尚缺乏恩替卡韦治疗妊娠期乙型肝炎的临床研究资料。虽然动物生殖毒性的研究结果不能总是预测人类对恩替卡韦的生殖反应，但恩替卡韦的人类生殖毒性不容忽视。

计划近期妊娠的育龄期妇女，如果病情允许妊娠，建议暂不采取抗病毒治疗；如果病情需要必须采取抗病毒治疗，不建议选择恩替卡韦。

恩替卡韦治疗过程中意外妊娠的乙型肝炎患者，包括急性、慢性和重型乙型肝炎，建议在与患者本人和家属充分沟通的情况下终止妊娠。为防止急性乙型肝炎的慢性化，不推荐在妊娠早期、中期和晚期使用恩替卡韦。为挽救重型乙型肝炎患者的生命，不推荐在妊娠早期、中期和晚期使用恩替卡韦。为减少母婴传播，不推荐在妊娠晚期使用恩替卡韦。

在大鼠的实验中，恩替卡韦可以经过乳汁排泄；但在人类，恩替卡韦是否经过乳汁排泄尚不清楚。建议哺乳期母亲避免使用恩替卡韦；正在使用恩替卡韦的母亲患者，建议避免母乳喂养。

4  阿德福韦酯：动物实验显示，当大鼠血清药物浓度约为人类推荐治疗剂量的血清药物浓度的19倍时，未观察到对生育能力有显著影响。妊娠期大鼠静脉注射阿德福韦酯的剂量是人类推荐治疗剂量的38倍时，不仅能够产生明显的母体毒性，而且能够观察到胚胎毒性和胎仔畸形，表现为全身水肿、眼泡凹陷、脐疝和尾巴扭结的发生率增高。

目前尚缺乏阿德福韦酯治疗妊娠期乙型肝炎的临床研究资料。虽然动物生殖毒性的研究结果不能总是预测人类对阿德福韦酯的生殖反应，阿德福韦酯的人类生殖毒性不容忽视。

计划近期妊娠的育龄期妇女，如果病情允许妊娠，建议暂不采取抗病毒治疗；如果病情需要必须采取抗病毒治疗，不建议选择阿德福韦酯。

阿德福韦酯治疗过程中意外妊娠的乙型肝炎患者，包括急性、慢性和重型乙型肝炎，建议在与患者本人和家属充分沟通的情况下终止妊娠。为防止急性乙型肝炎的慢性化，不推荐在妊娠早期、中期和晚期使用阿德福韦酯。为挽救重型乙型肝炎患者的生命，不常规推荐在妊娠早期、中期和晚期使用阿德福韦酯，但对拉米夫定、替比夫定耐药的妊娠晚期重型乙型肝炎，可以在与患者本人和家属充分沟通的情况下使用阿德福韦酯。目前尚不清楚阿德福韦酯是否能减少母婴传播，因此，没有治疗指征的慢性乙型肝炎和HBVDNA阳性的HBsAg无症状携带者，为减少母婴传播，不推荐在妊娠晚期使用阿德福韦酯。

目前尚不清楚阿德福韦酯是否经过乳汁排泄。建议哺乳期母亲避免使用阿德福韦酯；正在使用阿德福韦酯的母亲患者，建议避免母乳喂养。

5  替诺福韦酯：动物实验指出，妊娠3～21周的恒河猴暴露于人类推荐治疗剂量的25倍时，没有发现其胎儿显著的结构异常，但观察到有轻微的骨质疏松。在多种动物（猴、鼠和犬等）应用大剂量的替诺福韦酯，婴儿动物、幼儿动物和少年动物可发生可逆性的骨质矿化障碍、骨密度减低和骨质软化。

已经有足够数量的爱滋病患者在早期妊娠使用替诺福韦酯，没有发现她们的新生儿的出生缺陷率增加。最近美国一篇报道指出，78例爱滋病患者在妊娠期使用替诺福韦酯，她们的78名新生儿均未获得HIV感染和均未显示有毒性反应。

计划近期妊娠的育龄期妇女，如果病情允许妊娠，建议暂不采取抗病毒治疗；如果病情需要必须采取抗病毒治疗，可以在与患者本人和家属充分沟通的情况下推荐使用替诺福韦酯。

替诺福韦酯治疗过程中意外妊娠的乙型肝炎患者，包括急性、慢性和重型乙型肝炎，停止或继续服药决定于孕妇的病情。如果停止服药风险大于继续服药，建议在与患者本人和家属充分沟通的情况下继续服药；如果血清HBVDNA已经达到不可检测，建议在与患者本人和家属充分沟通的情况下继续服药。为防止急性乙型肝炎的慢性化，可以考虑在妊娠早期、中期和晚期使用替诺福韦酯。为挽救重型乙型肝炎患者的生命，可以考虑在妊娠早期、中期和晚期使用替诺福韦酯。没有治疗指征的慢性乙型肝炎和HBVDNA阳性的HBsAg无症状携带者，为减少母婴传播，可以考虑在妊娠晚期使用替诺福韦酯。

在大鼠的实验中，替诺福韦酯可以经过乳汁排泄；但在人类，替诺福韦酯是否经过乳汁排泄尚不清楚。建议哺乳期母亲避免使用替诺福韦酯；正在使用替诺福韦酯的母亲患者，建议避免母乳喂养。