肠腺病毒与感染

腺病毒因其原型株分离自腺样体而谓之。1953年，Rowe等采用电镜首次从一名儿童的腺样体发现腺病毒。腺病毒科分为4个属：哺乳类腺病毒属（mastadenovirus）、禽类腺病毒属（aviadenovirus）、腺嘌呤-胸腺嘧啶富集性腺病毒属（atadenovirus）和唾液酸酶同源性腺病毒属（siadenovirus）。哺乳类腺病毒属又分为6个亚群（subgroups）或亚属（subgenera） (A～F)。目前已经发现人类腺病毒有51个血清型，分别归属于A～F亚属。能够导致人类疾病的常见血清型主要包括1～8、11、21、35、37和40、41等，其中血清型40和41感染主要引起腺病毒性胃肠炎，称为肠腺病毒，归属于F亚属。上海市公共卫生临床中心肝病科张占卿

一、生物学性状

（一）形态与结构

腺病毒核衣壳呈规则20面体，无胞膜，直径80～110nm。核衣壳有由252个壳粒组成。12个顶角壳粒称五联体（penton），五联体上有12根纤突（fiber），纤突顶端呈球状膨大称头节（knob）；其余240个壳粒称六联体（hexon）。五联体和纤突具有血凝活性，含型特异性抗原和病毒吸附蛋白，可与细胞表面的病毒受体结合。

（二）基因组特征

基因组为线状双链DNA，长约36kb。编码多种结构蛋白和非结构蛋白。结构蛋白包括核心蛋白和衣壳蛋白。核心蛋白由末端蛋白（TP）、pⅦ、μ蛋白和pⅤ组成，pⅦ、μ蛋白紧密环绕于病毒DNA周围，有类组蛋白样作用；TP以共价键与两条DNA链的5′端结合，形成DNA-TP复合物，与病毒复制密切相关；pⅤ将TP、pⅦ、μ蛋白和双链DNA组成的复合物连接起来，并通过蛋白pⅥ与病毒衣壳连接在一起。衣壳蛋白由主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白组成，主要衣壳蛋白包括pⅣ（纤突）、pⅢ（五联体）和pⅡ（六联体），次要衣壳蛋白包括pⅢa、pⅥ、pⅧ、pⅨ、pⅩ等。非结构蛋白包括调节病毒DNA转录和翻译的早期功能蛋白（E1A、E1B、E2A、E2B、E3、E4）和与结构蛋白装配和DNA复制有关的晚期功能蛋白（L1、L2、 L3、 L4、L 5）等。

（三）病毒的复制

腺病毒通过刺突蛋白与宿主细胞结合，刺突蛋白的受体包括主要组织相容复合物Ⅰ类分子和柯萨基病毒/腺病毒受体。腺病毒复制可分为两个截然不同却又不能割裂开来的两个阶段。第一阶段，腺病毒粘附于靶细胞，经过受体介导的入胞进入细胞浆，然后逐渐脱壳释出病毒DNA进入细胞核。在宿主细胞RNA聚合酶作用下，病毒在细胞核内选择性地转录出早期mRNA，再在细胞质中翻译出早期功能蛋白。早期功能蛋白包括病毒进行独立复制、转录和翻译以及抑制宿主细胞代谢所需的各种酶。第二阶段，在病毒早期功能蛋白作用下，病毒基因组在细胞核内复制出子代DNA、转录出晚期mRNA，再在细胞质中翻译出晚期蛋白。晚期蛋白包括晚期功能蛋白和结构蛋白。在病毒晚期功能蛋白作用下，子代DNA和结构蛋白在细胞核组装形成完整的病毒颗粒。虽然受染细胞生物大分子的合成停滞于复制早期，但其形态与结构未必受到破坏。病毒颗粒的释放起因于受染细胞的裂解。

根据培养条件，人类腺病毒可分为两个培养型：非苛养型和苛养型；在常规细胞培养的条件下，苛养型腺病毒不能复制。血清型40和41为苛养型腺病毒，但具有所有人类腺病毒共同的族抗原。

（四）抵抗力

腺病毒对环境有较强抵抗力。对温度及酸度的耐受范围较宽。自然条件下，腺病毒在4℃可稳定生存14天，36℃可稳定生存7天，56℃ 30分钟可失去感染性。进入人体后，腺病毒对低PH的胃酸、高PH的胆汁和蛋白酶均保持稳定；对极端PH和蛋白酶的抵抗性提示腺病毒的最低感染剂量较低。腺病毒对脂溶剂和含氯消毒剂也有抵抗作用，用于饮用水消毒的常规含氯剂量不能彻底杀灭之。腺病毒对紫外线有很强的抵抗力，是迄今已经鉴定的水体性微生物中最强的紫外线抵抗者。

二、致病性

（一）致病机制

根据腺病毒感染细胞培养的结果，腺病毒感染可分为生产性感染（productive infections）、半许性感染（semi-permissive infections）、顿挫性感染（abortive infections）和潜伏性感染（latent infections）等。生产性感染允许病毒高效复制，导致受染细胞裂解，释放大量病毒颗粒。半许性感染允许病毒低效复制，不造成细胞死亡，仅产生少量病毒颗粒。顿挫性感染允许病毒侵入但不允许病毒有效复制，不造成细胞损伤，不产生病毒颗粒。潜伏性感染允许病毒复制，产生的病毒颗粒聚于细胞核内形成嗜酸性“包涵体”，不造成细胞损伤，也不释放病毒颗粒。生产性感染主要发生在黏膜上皮细胞，潜伏性感染主要发生在淋巴组织如扁桃体、腺样体、Peyer氏斑等。

肠腺病毒感染肠黏膜上皮细胞机制的研究进展缓慢，迄今仍不清楚。根据动物模型和免疫低下人体的研究，细胞介导的免疫清除在限制病毒感染和促进感染缓解中起重要作用，T-淋巴细胞减少的程度与腺病毒感染的发生率和疾病的严重性呈正相关。肠腺病毒免疫损伤和清除机制的专项研究很少。

人类腺病毒性胃肠炎的病理学研究资料很少；免疫低下患者腺病毒性胃肠炎的病变主要发生在回肠和结肠，腺病毒感染相关的肠套叠也多发生在回肠或回盲部。猪腺病毒性胃肠炎的病变主要发生在远端小肠，病变轻微。受累肠黏膜上皮细胞随机分布于常态小肠绒毛的侧面和顶端以及Peyer氏斑上的短钝小肠绒毛的顶端，细胞核内可见嗜酸性或双嗜性包涵体；病变位置表浅，可能有受累上皮细胞脱落；Peyer氏斑上的黏膜固有层有数量不等的淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润。

（二）流行病学

患者、隐性感染者和病毒携带者是腺病毒性胃肠炎的主要传染源。腺病毒有多种宿主动物，但很少有动物作为传染源的报道。粪口传播是腺病毒性胃肠炎的主要传播方式，易感者通过接触带病毒粪便污染的物品或食品而传播。虽然浮体传播和水体传播为腺病毒性结膜炎、角膜炎、咽炎、扁桃体炎、支气管肺炎的主要传播方式，但在腺病毒性胃肠炎传播中的作用非常有限。

腺病毒性胃肠炎属世界性传染病。肠腺病毒和星状病毒感染是婴幼儿腹泻的第二位原因，仅次于轮状病毒。虽然腺病毒相关的结膜炎、角膜炎、咽炎、扁桃体炎、支气管肺炎多流行于晚冬、春天和初夏，但腺病毒血清型40感染没有明显的季节性，血清型41感染则多发于晚秋。约90%的腺病毒性胃肠炎发生在3岁以下婴幼儿，大多数病例集中在24～36月龄。腺病毒性胃肠炎最常见的流行环境是社区、托幼中心和医院，以散发或爆发形式流行。

（三）所致疾病

肠腺病毒主要引起婴幼儿腹泻。潜伏期约为3～10天，病程多超过1周。腹泻为腺病毒性胃肠炎的最突出症状，多表现为黄水或清水样腹泻，呕吐为腺病毒性胃肠炎另一突出突出症状。腺病毒性胃肠炎可伴有发热和腹痛，发热多为中低热，腹痛多呈痉挛性。腺病毒性胃肠炎的住院率超过50%。

与其他病毒性胃肠炎相比，虽然腺病毒性胃肠炎腹泻持续的时间更长，但疾病过程通常自限。肠腺病毒感染是儿童肠套叠的一个重要原因。

三、免疫性

腺病毒感染后可获得对同血清型的持久免疫力，很少有二次感染。血清流行病学调查指出，普通人群的大多数在儿童期曾获得血清型40和41感染，约50%的儿童在4岁以前获得血清型40和41特异性抗体。

四、实验室检查

（一）病毒分离与鉴定

电镜是确诊腺病毒性胃肠炎的金标准，但灵敏度较低，其可识别的病毒浓度为10⁶/mL；只有6%～8%的腺病毒性胃肠炎患者的粪便能达到电镜可识别的病毒浓度。粪便浓集和提取更容易发现病毒；免疫电镜可提高普通电镜的灵敏度。

用多克隆或单克隆抗体检测病毒抗原具有很高的特异性。酶联免疫法、乳胶凝集法、免疫层析法、免疫荧光法、固相免疫法等均可用于检测粪便标本中型特异性病毒抗原。

虽然病毒培养可用于腺病毒感染的诊断，但肠腺病毒属于苛养性病毒，只能在有限数量的细胞系如Graham 293和PLC/PRF/5细胞中复制，常规的病毒培养不能获得可检测到的病毒。病毒培养仅限于专业化的实验室。

（二）血清学试验

采集发病初期和恢复期（2～3周后）双份血清，检测型特异性抗体滴度的消长也可作为腺病毒性胃肠炎的确诊依据。

（三）分子生物学检查

用PCR检测腺病毒DNA具有很高的灵敏度和特异度，具有价廉、快速的特点。采用SDS/EDTA预处理的色谱试纸条收集大便标本中的腺病毒DNA，不仅能够长期保存，而且检出率很高。

五、诊断和鉴别诊断

腺病毒性胃肠炎不能根据其流行特征和临床表现作出诊断，其他病毒性胃肠炎如轮状病毒、星状病毒性胃肠炎也有类似特征，而且它在病毒性腹泻中的构成比不占主导地位。

腺病毒性胃肠炎与细菌性、真菌性和原虫性腹泻鉴别比较较易，与其他病毒性胃肠炎的鉴别较难，需要病原特异性检查。

六、防治原则

（一）预防

预防肠腺病毒的传播的关键措施是洗手，洗手可以避免接触被腺病毒污染的物品而传播；免饮生水也很重要，可以防止腺病毒污染水体而扩散。已经有部分腺病毒血清型疫苗被开发，但腺病毒血清型40和41疫苗还没有被开发。

（二）治疗

腺病毒性胃肠炎为自限性疾病，多数患者预后良好；婴幼儿患者病情较重，需要及时治疗。目前尚无特效的抗病毒药物；因此，对症或支持治疗为主要治疗措施。