应重视对过敏性鼻炎的研究（ 新加坡国立大学医学院耳鼻喉科研究室：王德云）

            应重视对变应性鼻炎的研究
         新加坡国立大学医学院耳鼻喉科研究室：王德云安徽省中医院耳鼻喉科吴飞虎
    变应性鼻炎，也称为过敏性鼻炎，通常是指由IgE所介导的鼻黏膜炎症反应，其全球平均发病率在10％～25％左右。AR的主要临床表现有鼻塞、流鼻涕、鼻痒、打喷嚏以及嗅功能障碍等。此外，它还可以导致或并发鼻窦炎、咽炎、中耳炎、气管和支气管炎、哮喘和眼结膜炎等，并可影响患者的睡眠、发音功能、面部发育以及生活质量等。在2001年出版的由世界卫生组织合作编写的“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”的国际性指导文献中强调AR应该与其他已知的危险因素一起被视为导致哮喘的因素之一。
    流行病学资料证实，AR和哮喘的发病率有明显增加的趋势，尤其是在生活水平较高的工业化或发达国家。造成这种现象的主要原因还不很清楚。除了遗传因素是造成明显家庭病史和与IgE的产生及反应力有关以外，有些研究结果提出：①改变生活方式；②增加接触变应原的量和机会，以及接触空气污染物或有刺激性物质（如吸烟等）；③改变饮食习惯和减少摄入一些有保护性的营养成分；④减少感染机会；⑤生活压力增加等都有可能是导致变态反应性疾病增加的原因。
    在过去的10多年中，国际学术界在这个领域里的研究和发展非常迅速，新观点和新概念层出不穷，有些设想还具有挑战性和争议性。这为将来的科学研究创造了良好的空间和活力。作者将从几个方面重点介绍国际上有关流行病学和病因学研究的一些结果。
一、AR的定义和分类
    变态反应的定义有多种版本，为了阐述这个重要问题和确保医学工作者在一个统一的概念中交流，世界变态反应学专业组织于2004年推荐使用一套国际统一的定义和术语，要点如下。
    1、变态反应：是指由特殊免疫机制诱导的高敏反应。变态反应可以是体液（抗体）或者是细胞免疫机制介导的。在大多数情况下，可产生变态反应的抗体属于IgE类，这些个体可以归类于患有IgE介导的变态反应。
    2、变应原：大多数能与IgE和 IgG抗体发生反应的变应原是蛋白质。它们通常带有碳氢侧链，但是在某些情况下单纯碳水化合物也可以作为变应原。在少数情况下一些低分子的化学物质，如异氰酸盐和酐可以作为半抗原，而且仍被归为属于IgE抗体的变应原。
    3、特异反应性：特异反应性具有个体和（或）家庭倾向性。而且多发生在儿童或青春期。当这些个体首次接触变应原（蛋白质）时即可发生致敏反应并产生相应的IgE抗体。当再次接触这些变应原后可引发一些特殊的临床症状，如哮喘、鼻－眼结膜炎、皮疹等。特异反应性的定义仅限于那些具有遗传倾向、并且对环境中常见变应原（对于多数人不产生反应）可发生致敏反应并可长期产生相应的特异性IgE抗体的个体。
    4、AR：由免疫机制介导的鼻黏膜超敏反应症状应该被称为AR。这类病例大多数是由IgE介导的。基于症状的持续时间，它可以分为间歇性和持续性。其具体分类法是根据2001年发表的ARIA文献内容。
    5、变应性哮喘：是指由免疫机制为介导的哮喘，估计占儿童哮喘总数的80％和成人哮喘的50％左右。当有证据表明是IgE介导的过敏机制时，“IgE介导的变应性哮喘”的命名被推荐使用。
二、AR与哮喘的关系
    AR与哮喘是发生于呼吸道上、下两端的慢性炎症性疾病，但是它们之间有许多相关性和相似之处。在临床实践中将它们结合起来看待对准确诊断和提高治疗效果都有好处。许多流行病学报告显示，哮喘在AR患者中的发病率可高达40％。反之，AR在哮喘患者中的发病率也高达30％～80％。有学者认为，这个数据可能还低估了AR的实际发病率。此外，哮喘的发病率与AR的严重程度呈正相关。
    AR和哮喘都被定义为慢性炎症性疾病。在免疫病理学机制上它们有许多相似之处，比如对变应原所产生的早发反应和慢性炎症反应等。在AR和哮喘患者中，炎症局部的上皮和黏膜下组织中均可观察到类似的炎症细胞浸润。许多研究者从不同病理生理学层次证明了在特异反应性人体中，呼吸道的任何一端给予变应原刺激都有可能导致另一端的组织和黏膜发生炎性反应。哮喘的发生与患者的内在因素有关。有报道证实，遗传因素可导致下呼吸道黏膜反应性增高或炎症加剧而引发哮喘。
    变应性疾病是一个系统性疾病，而AR和哮喘是这个系统性疾病的不同临床表现。在AR和哮喘患者中，局部变应原激发试验可刺激骨髓产生炎症性细胞的原母细胞，如嗜酸粒细胞、肥大细胞和嗜碱粒细胞等。它们从骨髓释放后可进一步分化并经血液循环抵达炎症发生部位，然而从呼吸道到骨髓之间的具体沟通方式还不是很清楚。
三、遗传因素对变应性疾病的影响
    毫无疑问AR和哮喘都与遗传有关，但其具体的遗传模式和特征还不清楚。从临床角度看，AR患者常伴有明显家族史。从上世纪70年代起，许多有关家系和双胞胎的调查资料都可以证实这个结论。此外，这种遗传现象在单受精卵双胞胎中比双受精卵双胞胎更明显。
    在过去几年中，基因学研究在变应性疾病领域中的发展非常迅速。许多研究发现了与疾病相关的基因以及它们的多态性，尤其是与哮喘和IgE有关的报道最多。到目前为止，所涉及的候选基因有几十或上百个，他们分布在至少13对染色体上。这些基因与变应性疾病的病理生理过程中不同环节有关联，如特异免疫反应性、IgE的产生和受体功能增加、靶器官组织炎症反应等。有些报道通过同胞配对分析将气道高反应性基因初步定位于染色体5q31－33h。调控血清总IgE水平的基因定位主要集中在两条染色体的候选区域上，即染色体11q和5q区，前一区域主要包括编码FCεIβ链的等位基因，而后一区域则带有多个候选基因，如IL－4、IL－5、IL－13、β2肾上腺素能受体和CD14等，其中有多个标记物与血清总IgE水平连锁。
    纵观目前的基因学研究近况，所有报道的基因学因素还不足以完整解释变应性疾病的发病机理和发展过程。许多相关基因多态性报道还具有争议性和片面性，甚至有报喜不报忧的现象。比如阳性结果报告容易被专业杂志接受并发表，而阴性结果则相对困难。此外，实验方法也极为重要，如研究对象的选择、分类和样本数量的评估等。种族差异以及环境因素也是值得重视的问题。变应性疾病是一个复杂的免疫和炎症性疾病，它的病理生理学过程比较复杂，包括多种基因的相互作用、遗传因素与环境因素的互动以及不同族群的反应性差异等。未来的研究方向除了继续探索和寻找与变应性疾病相关的“关健基因”和单倍体态以外，还应重点研究多种基因组合所产生的特殊效应。更具有统计学威力的计算机程序和软件将为分析“基因－环境－疾病”之间的关系提供更有效的帮助。
四、环境因素对变应性疾病影响的新假说
    环境因素，如空气污染、改变生活方式以及减少细菌和病毒感染概率等都被认为是导致变应性疾病增加的原因。以下列举一些值得争议的新假说和临床推测。
     1、感染因素??“卫生假说：”在过去10多年中，“卫生假说”是一个具有挑战性的热门课题，也就是说变应性疾病增加是由于感染性疾病减少的结果。该假说首先由英国流行病学家Strachan在1989年提出。当时的理论依据是变应性疾病与哮喘的发病率和家庭中子女的数目呈反比。随后，许多学者通过对各种流行病学调查结果，如家庭子女中感染性疾病发生的次数，参加幼儿园的状况，口腔、消化道和粪便细菌学检测，接触牧场牲畜等因素的详细分析，及其与变应性疾病及哮喘发病率的关系等，对“卫生假说”作了更广泛和更深入的阐明。
    “卫生假说”的理论依据是细菌感染或接触细菌的产物而激发T辅助I型细胞（Th1）的反应，从而产生抑制Th2的反应力，从而达到减少变应性疾病和哮喘的发病率。此外，有报道发现病毒感染也可以产生类似的效应。但这些设想的科学依据和确切的免疫学机理还没有得到完全的证实。尤其是我们不应该把所有的细菌或病毒性感染都认为是对预防或减少变应性疾病和哮喘有利。许多呼吸道炎症和疾病（如肺炎、呼吸道合胞病毒性气管炎、百日咳、麻诊等）都可以增加儿童哮喘的发病率，而且不会减少对变应原的反应性。所以，这一设想还需要更深入的科学研究和充实。我们尤其需要知道哪类细菌和病毒、而且在哪种特定情况下会产生“卫生假说”所描述的免疫学效果。只有这样才能帮助我们制定行之有效的防治措施。
     2、屋粉尘中细菌内毒素对变应性病病的影响：这是一个与“卫生假说”相关的课题。内毒素是革兰阳性细菌胞壁上的成分。它被认为是屋粉尘中一个很强的致炎性物质。吸入内毒素可诱发呼吸道黏膜炎症反应，其中以中性粒细胞浸润为主。这种现象无疑可以加重呼吸道黏膜中已经存在的过敏性炎症反应，从而加重临床症状。因此，保持室内清洁对变应性疾病患者是一个必不可少的预防措施，但这一论点最近也受到了挑战。有些学者提出人体在特定的时期接触内毒素可以影响免疫系统并产生有利于Th1反应的偏移，如增加IFN－λ和IL－12含量等，这对变应性疾病有抑制效应。根据内毒素转换学说，内毒素对免疫系统的调节作用与接触的量和形式密切相关。
    3、宠物过敏：许多动物的分泌物中存在着具有强变应原特性的物质（蛋白质），并可导致严重的过敏反应，如过敏性休克等，其中以猫、狗为多见。猫身上的主要致敏蛋白是“Fel dl”，它是一种糖蛋白，颗粒大小约2.5μm，在空气中漂浮的时间很长，而且还可以粘连衣服和生活用品上达数周或数月之久。所以，对猫高度过敏的患者可通过接触其他猫拥有者衣物上所粘有的变应原而发生过敏反应。这使预防接触变应原的措施更加困难。
    对宠物过敏的变应性鼻炎和哮喘患者，目前所有临床指导纲要都建议放弃宠物，并彻底清洗室内物品。在过去几年中，有些流行病学研究结果对这一常规措施提出了挑战和异议。这些报道提出，在婴幼儿期间就开始接触宠物可产生对宠物的免疫耐受性，从而减少儿童过敏和哮喘的发病率。最近来自瑞典的研究（共1228名儿童）表明，1岁内就开始接触猫、狗不会增加对这些宠物的过敏性反应和变应性疾病的发病率（调查年龄为4岁）。作者甚至猜测在1岁以内家庭就开始拥有狗，可产生预防后来对花粉过敏和喘息症状发生的效果。所以究竟拥有宠物对变应性鼻炎和哮喘的发生和临床症状有益还是有弊，值得更加深入的科学研究。
    综上所述，变应性鼻炎是一个全球性常见病，全球发病率有增高趋势。造成这种现象的主要原因还不很清楚。其中遗传和环境因素的改变是导致疾病发生的重要原因。随着流行病学、免疫学和分子生物学研究水平的不断提高，我们对导致变应性鼻炎的免疫学基础和黏膜炎症机理都有了更深入的了解。“卫生假说”是一个具有挑战性的新设想、新学说。它对不断变化中的自然环境对人类健康和疾病的影响有着重要的参考和研究价值。未来的挑战是结合流行病学、免疫学和遗传学的优势来加深对变应性疾病的深入研究，以及尽快制定一套行之有效的诊断、治疗和公共预防策略和方针。