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- 进行性肌营养不良的病理损伤机制与目前的实用治疗对策
- 作者:韩春锡|发布时间:2008-12-20|浏览量:2320次
杜氏型肌营养不良(Duchenne musculardystrophy,DMD)是一种x连锁隐性遗传的致死性肌病,发病率约为1/3500(男婴),发病早,以进行性近端肌无力、肌萎缩为临床特征,大多数DMD患者在20岁左右就死于心肺功能衰竭。位于染色体Xp21.2的抗肌萎缩蛋白基因发生突变而致骨骼肌肌膜上抗肌萎缩蛋白缺失,引起DMD的肌纤维变性、坏死、再生和间质增生的病理改变。深圳市儿童医院神经内科韩春锡
自从1987年,DMD基因cDNA克隆的成功,继之测序及确定其蛋白产物以来,国内外学者对DMD的致病基因、基因产物-抗肌萎缩蛋白以及有关基因治疗进行大量的研究。然而,有关抗肌萎缩蛋白缺失如何引起DMD的肌纤维变性、坏死的详细病理损伤机制至今仍不十分清楚。
DMD的肌纤维损伤机制有很多学说,包括机械损伤、钙稳态失衡、炎症反应说等等。抗肌萎缩蛋白表达在骨骼肌纤维膜的内面,并通过其羧基末端与邻近的一系列膜的相关蛋白组成抗肌萎缩蛋白复合物,在连接细胞内部与细胞外基质的结构和信号转导、维持肌膜稳定性中发挥重要作用。抗肌萎缩蛋白的缺失可能导致抗肌萎缩蛋白的相关蛋白复合物的形成障碍,使肌纤维膜的完整性遭到破坏,肌膜的脆性、通透性增加,进一步导致肌纤维的变性、坏死,从而使DMD患者的肌力进行性下降。因此,人们长期以来投入大量的人力和物力,试图导入缺损的基因弥补抗肌萎缩蛋白的表达。遗憾的是,人们期待已久的DMD基因疗法,由于DMD基因又大又复杂,很多技术问题未能解决,所以至今仍未能应用于临床治疗。用目前的思路来完成基因治疗(成功)的可能性渺茫。
因此,国外很多学者改变那些传统的、理想的基因治疗的方法,通过利用反义寡核苷酸(AONs)诱导外显子跳跃,以修复dystrophin转录本的读码框。改变dystrophinmRNA (Out-of-frame) 到(In-frame),使DMD达到BMD的转变,达到可以减轻症状的目的。
在骨骼肌的兴奋~收缩耦联机制中钙离子的内流和调控起重要作用。在抗肌萎缩蛋白缺乏的情况下,钙离子可以通过离子通道阻滞剂的敏感通路和非特异性阳离子通道进入细胞内,可导致肌纤维内的钙离子稳态失去平衡,激活胞浆中的蛋白激酶,诱导肌纤维的变性、坏死。值得关注的问题是,在DMD骨骼肌的损伤过程中,不管是哪一种通路导致的骨骼肌变性、坏死都伴随着轻重不等的单核巨噬细胞浸润,提示巨噬细胞参与肌营养不良的病理(损伤和修复)过程。
总之,目前已经明确进行性肌营养不良的发病基因及蛋白质,但是没有方法去根治进行性肌营养不良。基因治疗的现状(请参考相关内容(日文)),至少是短期内不能指望,前景也不能乐观,患者的病情还是在发展。医生不能只观望患者和家属的痛苦。
事实上,人们治疗进行性肌营养不良,不是没有有效药物,只是说没有根治的药物。
治疗进行性肌营养不良,人们已经探索了近80年的药物开发和15以上的基因治疗,得出的结论:糖皮质激素是目前多数医生公认的唯一有效药物(请参考:Ciafaloni E, Moxley RT. Treatment options for duchenne muscular dystrophy. Curr Treat Options Neurol. 2008 Mar;10(2):86-93 )。其药理机制不太清楚。大多数医生对进行性肌营养不良的治疗失去信心的主要原因是,对该病的基因治疗的期望太大,因此失望也大。越是人们失望的医疗领域,越是“中医”和“江湖医生”,“发挥特长”的宝地。
很多人看过30年代的影片,影片中哪一个主人公从慢性咳嗽到咳血,导演肯定让他/她见阎王爷。当时社会上治疗“肺病”的药物多的数不上。治疗“肺病”的 “郎中”大力宣传“祖传秘方”,然而,链霉素、利福平、异烟肼的问世,不知道这些 “祖传秘方”收藏到哪个垃圾站。
话回正传,人们选择糖皮质激素治疗进行性肌营养不良,也走了漫长的几十年路。
1930年代用adrenalin, 1940年代用vitaminB6、E,1950年到1960年代用anabolic steroid、nucleotides, 1970年代用corticosteroids and allopurinol, 1980年代用calcium channel blockers、Coenzyme Q10、methysergide、superoxide dismutase、growth hormone inhibitor等,最终还是选择corticosteroids(糖皮质激素)。有关糖皮质激素治疗DMD的文献成绩,请参考表1。我们也正在临床应用强的松,治疗进行性肌营养不良,取得一定的效果,但尚没有长期观察的结果。希望引起医生和患者的注意,严密观察药效和不良反应。特别强调,应用强的松之前检查结核病和其它潜在的感染,加以处理,千万不能粗心大意。有异议者可以提出问题,引起更多的人的重视。
在国外,强的松的治疗效果和评判结果如下:(图一)
我推荐的书:神经肌肉病的最新治疗(日文)(图二)
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