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- 作者:韩春锡|发布时间:2008-11-04|浏览量:1683次
讲演者:日本国立精神神经中心-神经研究所
基因异常疾病治疗研究部部长 武田伸一
-------------------------------------------------------------------------深圳市儿童医院神经内科韩春锡
日本国立精神神经中心-在神经肌肉研究方面非常著名。曾经培养了很多神经肌肉病研究界的名人,包括我国神经肌肉病研究的先驱者们在内,并出版了很多著名的书籍。如下介绍该研究所的著名基因治疗的研究者--武田部长的讲演内容。可惜,我没有时间把该文翻译成中文。该文是,武田部长在2005年某学术会议上,面对神经肌肉病研究者和患者为对象,详细介绍肌营养不良(治疗)的现状和未来的展望,非常易懂、内容深刻。如果本网站的读者中,有人看懂日语,可以分享精彩的讲演内容。如果,有时间翻译成中文,可以更多的人一起分享,那就更好了。
-------------------------------------------------------------------------
? 演
「筋ジス患者の?状と未来」
国立精神・神?センタ? 神?研究所
??子疾患治?研究部? 武 田 伸 一
◆ はじめに
本日は、このような?会を?きまして、大?感?しております。
私は、昭和52 年(1977 年)に秋田大学医学部を卒?しておりまして、太平山を望んだ秋田大学医学部で6年?を?ごさせて?いたことを大??りにしております。筋ジストロフィ??会秋田?支部のみなさん、それから本部のみなさん、このような?会を与えて?きまして、どうも有り?うございました。
今日は、筋ジストロフィ?に?して、特に「治?がどんな?状にあるのか」、「将来どんな治?が考えられるのか」という事をお?ししたいと思います。
◆ 筋ジストロフィ?とは(デュシェンヌ型)最初に右のようなスライド(スライド1)を用意しました。世?には、高血?・糖尿病・?卒中・ガンといった生活??病と呼ばれている病?があります。それらでは、どんなふうに病?になるのかといいますと、例えば、よく「高血?の家系」とか「糖尿病の家系」とか言います。つまり??的に或る程度、?荷がある方に、食べ?ぎ・??不
足・ストレスなどの生活??が加わった?に病?が出てきます。これらは、たくさんの因子が??しているので、一般に多因子病と言います。これに?して、ほとんど??的な情?によって病?になることが?まってしまう病?の一群があるのです。それらは?一??子病と呼ばれますが、?は、その代表が筋ジストロフィ?です。筋ジストロフィ?の中には、?山の病型があります。ただ、世界中どこへ行ってもほぼ同じ?度で、しかも一番多く、残念なことに一番重症である病?、これには「デュシェンヌ型」という名前が付いております。「デュシェンヌ」というのは、あまり?き?れない名前なのですが、フランス人の名前です。私はたまたまフランスに?くいたのですけれども、今から大体150 年くらい前、デュシェンヌさんという方が、この病?のことをきちんと本スライド1- 2 -スライド3スライド2に?いたのです。それ以降、世界中の人がこの病?の事をデュシェンヌ型の筋ジストロフィ?と呼んでいる
わけです。では、どんな病?かといいますと、原?として男の子が罹患をいたします。
男の子が生まれて、家族がみんな喜んでいます。ところが2~5?く
らいの?にどうも走っている?に?びやすい、あるいは脚の形が?だと
して、?付かれることが多く、その後重症の??を?ります。
この病?は、なかなか原因が分からなかったのですが、今から18 年前米国の研究者によって原因??子が明らかにされました。原因??子はジストロフィンと呼ばれるタンパク?をコ?ドしていました。
ジストロフィンは、スライド2 にあるように、蜂の?の?の位置にあるタンパク?だったのです。ところが、病?の男の子の筋肉を?ますと、ジストロフィンは完全に?くなっています。そのために病?になるわけです。
もう少し?しく?明してみましょう(スライド3)。中央の?路が、?胞の膜を表しています。ジストロフィンは膜の?打ちの位置にある?い分子です。
例えば、この部屋ですと?胞膜(Sarcolemma)が天井で、ジストロフィンは梁に当たるわけです。
次に天井の梁の一方を追っていくと、アクチン(Actin)という分子に行き当たります。これは?胞骨格タンパク?といい、この建物だと柱に相当します。また、梁を反??に追いかけていくと、たくさんのタンパク?が出てきますが、これはジストロフィン?合タンパク?と呼ばれています。空?のダクト、天井に埋め?まれている?造物と考えて下さい。その?造物を追っていくと、基底膜(Basallamina)に到?します。?路が天井でしたから、基底膜は屋根と考えていただければよいと思います。そうすると、柱から始まって、梁、天井に埋め?まれている?造物があって、さらに屋根につながっているわけです
が、ジストロフィンがない, 即ち、デュシェンヌ型と呼ばれている筋ジストロフィ?では、この梁がなくなってしまいます。すると、大?残念な事に、梁だけではなくて、梁につながっている天井に埋め?まれている?造物も、またなくなってしまうのです。そうすると、ジストロフィンがないために、柱と屋根の?のつながりがなくなってしまいます。天井、屋根は残っていますが、その?の??がとれてしまうのです。そうすると、例えば、部屋にとって地震のときのように、?胞に?して非常に?い?担がかかると、普通ならば?胞は、柱、梁、?造物、屋根を使って支えるわけですが、こうした??がないために、?胞は?れてしまいます。?胞にとって?い?担とは何でしょうか。それは??です。これが筋ジストロフィ?の本?と考えられているわけです。
◆ ??子治?
次の??は何でしょう。それはいうまでもなく治?です。では、治?するにはどうしたら良いのでしょうか。ジストロフィンはタンパク?ですから、口から?として?ませる、あるいは注射することができれば一番よいわけです。とこ
ろが、ジストロフィンは?胞の膜の内?にあります。しかも、他のタンパク?と??な?造物を作らなくてはなりません。したがって、外から?として?ませても、?胞の中まで移?して??に役目を果たすのは?しいことがよく分かって?けると思います。そうすると、どうしたらよいか。2つ重要な方法があります。一つは、ジストロフィンを元々の??子の形で?ってあげることです。もう一つの方法は、ジストロフィンを作り出すことができる??胞を移植す
ることです。??、世界中の研究者やお医者さんが、数多くの研究をされているわけです。
今日は、それらの中で??子治?、次に?胞を使った治?法、それから?物治?の中で、注目をされているものを、それぞれ一つ一つ取り上げて、お?ししようと思います。
最初は、??子治?です。??子治?とは、どんなことをしているのでしょうか(スライド4)。左?にあるのが、??子に?常のある筋ジストロフィ?の患者さんの?胞と考えて下さい。?在、研究されている??子治?では、?常のあるゲノム??子を直接?更するものではなく、??子?常はそのままにして、その?胞へ正しい??子を?ぶこと、これを通常、「??子治?」と呼んでいるわけです。自分自身の??子を?えるわけではない
のです。
では、どうやって正しい??子を?んだらよいのでしょうか。研究者
?は、ウイルスを使うことを考えました。
冬になるとインフルエンザが流行ってきますね。そのインフルエンザウイルスは、?胞に感染をすることができるのです。ただ、インフルエンザウイルスで困るのは、感染したあと、今度は?胞の中に入って?殖してしまうことです。それでは、?殖しないようにしたらどうだろうか、と言うことを考えた人たちがいました。それがウイルスベクタ?です。ウイルスベクタ?は、?胞に感染をすることができます。しかし、感染した後に?胞の中(??は核の中)で?えないように操作をしてあって、その代わりに治?用の??子を?ぶことができます。すなわちウイルスベクタ?は、?び屋さんなのです。この船のようなウイルスベクタ?を使って??子を?んであげようというのが、??子治?になります。
??使われているウイルスベクタ?の例を一つお示ししましょう。これは、世界中の研究者が筋肉に??子を?ぶには、一番性能がよいと考えているAAVというベクタ?です。では、このベクタ?がどれくらい有?かをこのスライド(スライド5)で示します。これはマウスの前?骨筋といってスネにある筋肉で、大体2000 本くらいの??からなっています。(注:スライド5、左??い色は?入前、右?薄い色は?入4 ??後)この筋肉に、ウイルスベクタ?を使って??子を?入しました。すると、ほとんどの??が青く染まっていることが(スライド5 右?薄い色)わかると思います。私たちの研究室の人が数えて?ると、2000 本くらいある??のうち91%で新しく??子が入っていることが判りました。このようにAAVベクタ?は非常に有?なベクタ?なのです。しかも、この段?でほとんど害がないことが分かります。
次の段?として、今お?ししたAAVベクタ?を使って、筋ジストロフィ?のモデル・マウスであるmdx マウスを、治?をしました。(スライド6)ただ、このAAVベクタ?にも弱点があるのです。AAVベクタ?は、非常に性能はよいのですが、あまりたくさん?めないのです。?は、ジストロフィン??子は大きすぎるために、そのままではAAV ベクタ?に?むことはできません。そこで私たちは、今から7年くらい前にジストロフィン??子を短?したらどうだろうか、と世界中に提案しました。今は、世界中の研究者が、それに?成してくれています。筋ジストロフィ?のモデル・マウスであるmdx マウスでは、AAV ベクタ?を?入してないときにはジストロフィンはありませんが、AAV ベクタ?を?入した後、筋肉を?べてみると、蜂の?の?の位置にきちんとジストロフィンが作られているわけです。??に、AAV ベクタ?を?入してから24 ?(半年)後に、一本一本の筋??を?べてみると、?50%の筋肉の??で新しくジストロフィンが作られていました。
それでは、?能上回?はあったのでしょうか。ジストロフィンがないmdx マウスでは、正常に比べて70%くらいの力しか??できないことが判りました。
では、AAV ベクタ?を入れてみたものはどうか。これは、非常に?いたのですが、50%ジストロフィンが作られていると正常と全く?りないところまで、力がでることが分かりました。すなわち、これは半年ですけれどもマウスで良い治?成?が得られたことになります。ただ、マウスは体重が20g 位しかありません。患者さんは、10~20 ?あるわけです。そうすると、いくら体重20g で治?ができたといっても、すぐに患者さんに?用するのは、?しいだろうというのが皆さんのご意?です。
では、どうしたらよいのか考えていたら、アメリカに筋ジストロフィ?の犬がいることが分かったのです。それで、私たちの先?に当たる研究者が努力をされました。筋ジストロフィ??会も?援して下さいました。厚?省は、その私たちの?いを素早く?いて下さいました。そして、日本にも筋ジストロフィ?犬を?育して??ができる施?ができ上がったのです。筋ジストロフィ?犬は、力が弱いので、脚をだらしなく投げ出して座り?んでいます。
背中は曲がっています。特に?のまわりの筋肉が?せています。??は、拘?といって、固まっています。口のまわりを?ると、舌が大きく、いつもよだれが垂れている状?になっていますが、物の?み?みが?いということです。すなわち、筋ジストロフィ?犬は、非常に重い症状をもっていることが分かりました。そこで、次に私たちは、この筋ジス犬を使って??子治?の??をしてみました。犬でも前?骨筋と呼ばれる筋肉に?入してみました。たくさんの筋??で?かに??子が入っていますがよく?てみると、同じ筋肉の中で入っている部分と入っていない部分があります。しかも、これだけの?果を得るために免疫抑制?を使っているのです。マウスの?合にはAAVベクタ?は有?で、しかも治??果もあったのです。ところが、イヌでは、免疫反?という?しい??を引き起こしていました。そこで、私たちは、イヌで起こっている免疫反?は、もっと高等な?物である???ではどうなのだろうか、と考えたのです。そこで、カニクイザルの筋肉にAAVベクタ?を?入して、その?果をみることにしました。これは、筑波にある国立感染研の施?との共同研究です。まだ??を始めたばかりですが、特に免疫抑制?を使ってはいませスライド7んが、かなりの数の筋??に??子が?入されていることが分かりました。私たちが得た印象は、犬で起きた免疫反?は、犬にかなり特有な?象であり、???であるサルではイヌより免疫反?が出にくいということです。?は米国の研究者はもっと勇敢です。彼らは、私たちと同じウスの?果だけを根?として、人にもやってみるといっています。私たちは、米国の研究者よりもう少し慎重でなければなりません。??、今日も国立病院??の方からお?しがありましたが、私たちの施?である、国立精神・神?センタ?の武?病院を新しく建て直して?ける、そのときに先端的な治?ができるように十分な??も造って?けるということであります。
◆ ??胞再生治?
今年の夏ですけれども、我が国で大きな??がありました。それは二つめのテ?マである、??胞に?する治?です。それを次にお?ししたいと思います。
??胞というと少し?しく?こえるかもしれませんが、筋肉が再生する能力をもっていることを出?点としています。
例えば、再生する能力をもっている?器として、皮?があります。皮?をちょっと切ってしまっても後になって?ってきますね。これは再生する能力があるということです。一方、?卒中が起きてしまった?合、神??胞が死んでしまいます。?卒中が起きると、回?が?しい?合があるという事は皆さんご存じだと思います。神??胞は、なかなか再
生しにくいのです。それに?して、筋肉は非常に?い再生する能力を持っているのです。
では、どこに再生の源泉があるのでしょう。(スライド8)ずっと?いことその源というのは、筋?星?胞がもっぱら担っていると考えられてきました。ところが、この3~4 年ですが、筋肉の外にも筋肉が再生するのを助ける?胞があることがわかってきたのです。その一つは骨??胞です。もともと骨?は血液の?胞を作っている?所です。その中に筋肉になる??胞が含まれていたのです。ところが、骨??胞にさらに大きなインパクトが与えられました。こ
れは、京都大学の出?先生と??先生がされている研究ですが、骨??胞が筋?胞になることを利用して、筋ジストロフィ?の治?ができるというのです。この研究は非常に注目されました。どうして注目されたかといいますと、ま
ず比?的取りやすい骨?から?胞を?取していたことが?げられます。しかも、骨?の?胞はかなり?やすことができます。これが、非常に大きな利点で、今までの研究でなかったところです。しかも、この骨??胞に比?的??な操作を施すことにより、筋?胞の源(筋前??胞)を作り出すことができるのです。さらに、この筋前??胞を移植すると、マウス骨格筋の筋肉の中に正着して?山の筋肉になります。しかも、次の世代で筋肉を作
る基になる筋?星?胞も出てくるのです。すなわち、骨?から?胞を取って、それを少し操作して移植すると筋肉になることが明?に示されたわけです。
多くの皆さんが、この方法は、筋ジストロフィ?の治?に使えるのではないか、と考えました。??先生のところへ、「今すぐにでも治?をやって下さい」とお手?やメ?ルがたくさん来たそうです。しかし、すぐに患者さんへの治?に使うには?しいところがあります。それは、どうしてかといいますと、??胞を使った再生医?は、?科、口腔外科、眼科、皮?科などでは、活?に行われています。そうした?域の再生医?では、患者さん自身の?胞を移植しているのです。ところが、筋ジストロフィ?の患者さんの?胞は、筋肉の?
胞ばかりでなく、骨?の?胞であっても、??子に?常があります。ですから、そのまま移植に使うことはできないのです。でも、方法はあります。
それを??に?いたものがこの?になります(スライド9)。これは、将来の筋ジストロフィ?の治?の姿であると私は考えています。最初に、患者さんに筋ジストロフィ?の病院に入院して?きます。次に、患者さんから骨??胞を取り出して、培?します(?やします)。その培?している?胞に、少し操作をして、筋肉の?胞(筋前??胞)にすると共に、正しい??子をウイルスベクタ?を使って入れてあげるのです。それを培?してさらに?やし、患者さんに?します。このときに静?から?すことができれば、これは全身の治?になります。この方法を?床で??の患者さんに?用するためには、ウイルスベクタ?の安全性の??など、克服すべき??が多いことは事?です。安全性を??し、有?性を?かめるため、私たちは筋ジス犬を使った??を?在?画しています。
◆ ?物治?
では、最後に、お?の?をいたします。この?ミオスタチンということばが、?々新?に出てくるようになりました。ミオスタチンは、筋肉が成?するのを抑える?きを持つ分子です。最初に牛で筋肉がたくさんあるものが?つかりました。この牛はベルギ?で肉用牛として使われていました。次に、筋肉もりもりの赤ちゃんが?つかりました。この牛とお子さんで共通しているのは、ミスタチン??子が?れていることです。もともと、ミオスタチンは、筋肉が大きくなるのを抑えていますから、それが?れると筋肉が肥大するのです。このように筋が肥大することを治?に使えないか、と考えた米国の研究者がいるのです。筋ジストロフィ?は、筋肉が?れていく病?です。では、?れていくよりも筋肉が早く成?すれば治?できるのではないか、とその研究者は思ったのです。2002 年のネイチャ?という??にその??が出ています。ジストロフィンの欠?しているmdx マウスに?して、抗体を投与してミオスタチンの?きを抑えています。mdx マウスで一番?れやすい横隔膜を?ると、抗体を投与したマウスの横隔膜はよくなっているのです。この研究を受けて、今年(2005 年)の2 月にアメリカでこのミオスタチンの抗体を使った筋ジストロフィ?の?の治?が始まりました。?在、3 つの疾患が?象であるとしています。?面肩甲上腕型(FSHD といわれているもの)、ベッカ?型(これはデュシェンヌ型より?いタイプのジストロフィン欠?の病?です)、それから肢?型(limb-girdle タイプと言われているもの)の3 つです。?在、日本でも抗体の安全性が高いかどうか??しています。安全性の??が?わると、患者さん?して日本でもトライアル(?床治?)が始まるものと思われます。
筋ジストロフィ??会の皆さんもよく?えていると思いますが、もう25 年くらい前に、プロテア?ゼ・インヒビタ?と呼ばれる?物の有?性が日本の研究者によって?されました。それから後、特に日本では、筋ジストロフィ?に?して?のトライアル一度もなかったと思います。それが、25 年ぶりに行われるかもしれないのです。なぜ最近新しい?の??が行われるようになったのでしょうか。米国の厚生??省の研究所に相当する米国保健研究所が、2000 年5 月に非常に大事な会?をしています。そこで患者さんの数の少ない疾患に?して、治?法を??することが重要だとアナウンスをしているのです。筋ジストロフィ?の患者さんの数は他の病?に比べて少ないことは?かです。しかしこの筋ジストロフィ?に?して治?を??することは、他の??性疾患の治?に必ず役立ちます。筋ジストロフィ?に?して治?ができるという事は、他の病?に?しても治?ができるという事なのです。非常に大きな、波及?果があります。必ず、日本でも筋ジストロフィ?のような患者さんの数が比?的少ない病?に?しても、治?法の??が?むと言って差し支えないでしょう。
◆ ?わりに
今日は、最初に、筋ジストロフィ?がどんな病?か??にお?しました。その後、3つの治?方法、すなわち??子治?、特に??胞に注目した移植治?、それから?物治?のお?しをしました。
これらの治?法は、お互いに手を取り合って?むべきだろうと考えています。私たちの研究の目的は、筋ジストロフィ?の患者さんを治すこと、そこにあるのです。
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