TORCH感染与出生缺陷[转载]

TORCH是一类专指可以导致孕期感染并具有致畸作用的特殊病原体,1971年由Nahmjas所提出"指弓形虫(toxoplasm a,TOX),O指其他微生物(other),指风疹病毒(rubella virus,RV),指巨细胞病毒(Cytom egalo virus,CMV),H是指疱疹病毒(herpes virus,HSV),其中其他微生物包括微小病毒B19、Epstein2Barr病毒、人免疫缺陷病毒(human immunodficy virus,HIV)、肝炎病毒(尤其是乙型肝炎)、苍白密螺旋体和淋球菌等,由于感染性疾病对围生儿的影响,直接关系到人口素质，因而已经成为围生医学领域研究的重要课题之一。台州市第一人民医院妇产科李立峰
1 感染的主要传播途径与流行病学特点
妇女在妊娠期间由于内分泌及免疫状态的改变,易发生TORCH各病原体活动性感染,包括原发性感染及复发性感染。TORCH感染重要的共同特征是:感染后孕妇多无明显临床表现,或症状轻微,但却可通过胎盘或产道引起宫内感染,一旦胎儿感染,可致流产、早产、死产及先天异常。TORCH是对胎儿危害最大的病原微生物。
1.1 弓形虫病 是TORCH病原体中唯一的人畜共患传染病,如猫、犬、羊、鸡均可成为传染源,其中猫、犬等动物唾液中弓形虫可通过人的伤口进入体内,食用未煮熟的肉类或污制品、饮用污染的水或吸入病畜排泄物飞沫而被感染。感染后临床表现多为隐性感染,在组织中形成包囊,一旦机体抵抗力下降时,包囊破裂,裂殖体逸出并扩散时可表现为急性症状。弓形体感染遍及世界,不同国家不同地区感染率有所不同,其感染率为0.6%-45%,以欧洲国家感染率最高。我国各地孕妇感染率为4%-10%,近年来,由于我国家庭宠物数目的增多,感染率有上升的趋势,妊娠早、中、晚期孕妇感染率分别为17%、25%和65%。
患弓形体病的孕妇,主要通过胎盘和血行感染胎儿,或胎儿吞咽被污染的羊水而感染,母婴平均传播率为40%。以妊娠早期感染率对胎儿损害严重,多数有较严重的病变或有典型的临床表现,常导致胎儿死亡而自然流产,而在妊娠中、后期感染的胎儿大约90%无明显的临床症状。
1.2 风疹 是一种呼吸道传染病,一般6－9年流行1次,人类对风疹病毒普遍易感,得过风疹后将终身免疫。我国流行病学调查表明,育龄妇女感染率平均为415%,常引起淋巴结炎,然后引起病毒血症,风疹病毒孕妇感染后能直接通过胎盘屏障,传播给胎儿的感染率随孕期的进展而降低。在孕8周内感染,先天性风疹综合征的发病率为85%,9－12周为52%,而20周以后就很罕见。因此妊娠期确定风疹感染时间很重要。
1.3 人巨细胞病毒 属疱疹病毒属,含双链DNA,是目前公认的宫内感染最常见的病毒。人类对巨细胞病毒有广泛的易感性,多数人一生中都感染过CMV,经血清学调查表明,大约60%-70%的人虽有此病毒循环抗体,但仍能从尿和唾液及分泌物或精液中排出病毒,故其传播方式为接触感染与性传播。妊娠期原发感染率为0.17%－4%,其胎、新生儿感染率约为30%－40%。妊娠复发性CMV感染远较原发感染多,约1%－14%,认为可能与病毒持续或潜伏感染的复活有关,潜伏病毒的复发与宿主免疫状态失平衡所致。孕妇复发性感染时对胎儿危害小,胎、新生儿感染率约为0.12%-2.00%。在活产婴儿中巨细胞病毒感染的发生率占0.3%-2.0%,其中只有10%－15%出现感染症状,主要表现为多系统多器官损伤。因此,在临床上识别孕妇CMV感染者为原发还是复发、何时感染对进一步鉴别胎儿有无感染、感染后有无器官及功能损害,以及出生后有无后遗症等问题均有很重要的作用。
1.4 单纯疱疹病毒 有I、II型,其中II型称生殖器型,占90%,直接由性接触传播占绝大多数,孕妇单纯疱疹病毒型感染率为7%－8%,其传播途径主要经产道感染,而经胎盘感染导致先天异常的情况极其少见。初次感染的孕妇传播给胎儿的危险性大大高于孕期复发的孕妇,母婴传播在孕20周以前<1%,而主要发生于分娩期生殖道有原发感染及病灶者,其传播率为30%－50%。新生儿感染总发生率为1/20000活产,母亲有感染而无病灶的新生儿感染为1/10000活产,有病灶者阴道分娩新生儿感染率为5%－8%,实际上新生儿感染与否主要取决于产道有无病毒。孕早、中期感染对胎儿的损害大于妊娠晚期。对孕早期最主要的影响是致胎儿流产、先天畸形、低体重儿、早产等。
1.5 其他病原体 如乙型肝炎在我国因为有较高的发病率而近年来越来越受到人们的重视,其母婴传播方式为重要传播途径,可通过胎盘垂直传播、分娩时接触母血及羊水、产后母体唾液或母乳传播,如孕妇阳性,胎儿感染率为70.15%,如HBsAg与HBeAg均阳性,新生儿80%－90%为病毒携带者,血中HBV DNA阳性并负荷高者,几乎100%为携带者。胎儿感染后虽不会致畸,但90%为慢性肝炎,以后可能发展为肝硬变,其中少数转变为肝癌。
此外,妊娠期梅毒和艾滋病(AIDS)等性传播疾病感染在我国发病率也有逐年增高的趋势。其中梅毒感染上海市2000年为31.17%,海口市2001年为61.2%,而福州市2003年达0.7%,其中90%左右为潜伏梅毒,没有临床表现,如不作血清学血浆快速反应试验(RPR)筛查,将不会被发现,但可传给胎儿导致先天梅毒.梅毒的母婴传播率取决于孕妇感染的孕周,平均为50%.早孕期母婴传播率虽低(16%),但对胎儿损害较严重,而中晚孕期传播率虽高(46%以上),但对胎儿损害相对较轻.胎儿感染梅毒后,几乎100%有临床表现.先天梅毒是唯一能在宫内预防和治疗的疾病,因此,妊娠期血清学筛查对于早期发现和及时治疗先天性梅毒具有重大意义。
妊娠期感染HIV多数也无临床表现,需靠血清学检查发现。母婴传播率约达25%,胎儿感染后100%发展为慢性感染者,虽不会致畸,但不能治愈,最终发展成艾滋病。分娩期母婴传播率占妊娠期传播率的40%－80%。其中感染的母乳喂养婴儿中有44%是由于乳汁传播所引起的。因此,分娩期是降低母婴传播的关键时机之一,而选择性剖宫产及产后避免母乳喂养,可降低母婴传播。
2 TORCH感染对胎!婴儿的主要危害
TORCH感染对胎儿发育的影响广泛,可引起反复流产和累及到多个脏器如脑、心、骨骼、肝脏、脾脏等甚至引起胎儿畸形,因感染病原体的种类不同而有不同表现。
2.1 弓形虫病 孕妇患弓形虫病时多无症状,或症状轻微,妊娠期弓形虫感染后对围生儿的影响取决于孕期感染的时期、虫株毒力及孕妇体内的抗体效价。妊娠早、中期感染可引起流产和胎儿多发性畸形,如脑积水、小眼、无眼症、先天性白内障、唇腭裂等,以及先天性心脏病、肛门闭锁和肢体畸形。晚期感染可导致早产、围生儿死亡、先天性急性弓形虫病患儿或分娩先天性急性弓形虫病处于静止期的新生儿。围生儿弓形虫感染可表现为隐性感染和显性感染,隐性感染为出生时正常,少数出生后数周、数月、数年甚至数十年病灶活化开始出现感染症状,如慢性淋巴结炎、视网膜脉络膜炎、多发性神经炎、听力障碍、原因不明性头痛、癫疒间发作和智力发育不全。显性感染表现全身型和中枢神经症状型两型,全身型为发热、淋巴结炎、呕吐、腹泻和肝脾肿大等全身感染症状,严重者遗留有视网膜脉络膜炎、脑内钙化和脑积水、神经发育迟缓等后遗症。中枢神经系统症状型表现为脑炎和脑膜炎等感染症状,据报道,视网膜脉络膜炎发生率高达80%,脑脊液异常占69%,脑内钙化占27%,脑积水占14%,小头症占7%。典型的先天性弓形虫病有视网膜脉络膜炎、脑内钙化和脑积水三大临床表现。
2.2 风疹病毒 孕妇风疹病毒感染后,85%有明显的症状,为全身病毒感染类似感冒症状,15%无明显临床表现,仅有血清学的支持,为隐性感染。风疹感染后如累及胎儿可致先天性风疹综合征(CRS),有4个主要出生缺陷,其发生频率从高到低的顺序为先天性耳聋、智力障碍、先天性心脏病(室间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉或主动脉狭窄)和眼异常(白内障、青光眼)。
2.3  HMCV 是胎儿宫内感染中危害最大的致畸病原体之一,在出生的先天性感染儿中,90%可无症状,仅尿中排毒,5%－10%有典型或不典型症状,但都可引起患儿远期后遗症。
有症状先天性CMV感染称为巨细胞病毒包涵体病(cytomegalic inclusion disease,CID),多可引起全身各个多器官受累或畸形,特别是网状内皮系统和中枢神经系统.我们对29例CMV先天性异常儿各器官进行DNA检查,发现感染器官顺序依此为唾液腺(71。43%)、脑组织(55.56%)、肝(53.85%)、肺(46.15%)、肾(46.15%)、脾(30.99%)及心脏(18.18%),其中18例为2－3种器官感染,提示CMV全身感染是胎儿致死及致畸的重要原因。新生儿出生时常出现黄疸,伴有肝脾肿大、血小板减少性紫癜和出生低体重儿,周会臻等对160例新生儿病理性黄疸与TORCH感染的关系进行探讨,发现新生儿病理性黄疸中,TORCH感染率高达42.5%,其中CMV、HSVII、TOX、RV感染阳性率分别为23.75%、11.88%、8.75%、4.38%,且认为TORCH感染引起的新生儿黄疸疗程较长而重,合并症多,治疗困难。此外,常见的先天缺陷有小头畸形或伴有脑室钙化、脑室管膜下囊肿、视网膜脉络膜炎、视神经萎缩、先天性心脏病、胆道闭锁、牙釉质发育损伤和智力低下等。
无症状CMV感染时,仅有尿中排毒,但其中部分将在数年后出现智力发育障碍、耳聋和视力障碍等后遗症。我们过去通过Beyley婴幼儿发育量表和采用脑干听觉诱发电位的方法,亦发现CMV宫内感染可导致智力低下和听力发育远期并发症。
2.4 HSV 孕早期感染者大约33.33%引起流产,妊娠中、晚期感染者,早产、极低体重儿发生率增高。新生儿HSV感染时也可分为播散型或局限型,其最常受累的器官为皮肤和黏膜,皮肤水疱!结膜炎或口腔溃疡占有症状婴儿的80%,分娩期HSV感染的皮损易发生在头皮、面部或胎先露的身体部位。而播散型HSV感染可影响多个内脏器官和中枢神经系统,如肺炎、多器官衰竭及出血倾向,其中目前认为,患有脑炎的患儿预后最差。
2.5 其他病原体 如乙肝病毒,在孕早期患病毒性肝炎,流产、早产、死胎、死产和新生儿死亡率明显升高,而有肝功能异常孕产妇的围生儿死亡率高达46%。HIV感染发病率目前我国有逐渐上升的趋势,妊娠期HIV感染,多数也无临床表现,其母婴传播率为25%左右。胎儿感染后,100%发展为慢性感染者,虽不会致畸,但也不能治愈,最终发展成AIDS。
3 TORCH感染诊断
3.1 病原体分离鉴定 检测率低,且所需时间长,目前少用。
3.2 血清学检查 酶联免疫吸附实验(ELISA)既可用于循环抗原的检测又可用于循环抗体的检测,特异性高,灵敏性强。ELISA方法有间接ELISA法和捕获ELISA法。间接ELISA法易受类风湿因子、抗核抗体的干扰,产生假阳性和假阴性结果。Mortimer(1981年)建立了捕获ELISA方法,捕获法检测血清中的IgM,是目前实验室诊断TORCH近期感染的优选方法,使用的是纯化病毒抗原和特异性单克隆抗体,有效地提高了反应的特异性,可避免风湿因子、抗核抗体的干扰,临床检测效果明显提高。
1989年Burg等首次报道以羊水进行PCR产前诊断,1994年Hohlfeld等报道用PCR技术扩增羊水中的TOX DNA进行先天性病产前诊断,并与传统的病原体分离鉴定及胎血特异性IgM检测相比较,认为以羊水或组织进行PCR检测是诊断感染的最为灵敏、快速实用的技术。我们用PT-PCR方法检测CMV晚期mRNA的表达,认为不仅可以显示HCMV活动性感染的宫内传播情况,而且可以了解受检时胚胎或胎儿组织内的活动状态,估计其预后。国内有人也相继报道应用PCR技术诊断胎儿宫内CMV、TOX、及HSV及感染。风疹病毒因要经过以RNA为模板反转录为cDNA才能检测到病毒的存在。目前,可采集羊水、脐血、分泌物、新生儿尿液、胎盘或多种器官组织对以上病原体进行技术检测。
目前非梅毒螺旋体抗原血清试验如快速血浆反应素环状卡片试验(RPR)是梅毒常规筛查方法,若阳性,应做梅毒螺旋体抗原血清试验,测定血清特异性抗体。此外,也可取羊水PCR检测螺旋体诊断先天梅毒。
3.3 宫内感染的诊断 产前诊断的方法主要有羊水穿刺、脐血穿刺和连续超声监测胎儿大体发育情况。
加强对育龄妇女TORCH感染的筛查工作,是避免和减少TORCH感染的最佳预防措施。其中由于风疹诊断主要依靠流行病史与临床表现,目前主张育龄妇女在孕前婚检时进行血清风疹IgG检测,如阴性,应注射风疹疫苗,达到终身免疫后,孕期将无危险,疫苗注射后1个月内勿妊娠,但美国妇产科医师学会(ACOG)认为:妊娠期注射风疹疫苗非终止妊娠指征。近年有人认为,乙肝表面抗原(如阳性,进一步行HBV DNA检测)、梅毒非特异性血清学(RPR、VDRL等)及HIV抗体等3项检测,因为检测方法成熟可靠,母婴传播率高,早期发现、采取措施可有效降低对胎、婴儿的危害,可以在孕前或孕期初诊时及时进行筛查。
4 TORCH感染的防治
胎儿弓形虫病的严重程度可通过孕期对母亲的抗弓形虫治疗得到改善。一旦孕妇弓形体病被确诊,应及时治疗,目前首选药物是乙酰螺旋霉素,我们的用法是每日4次,每次0.5g,连服2周,间隔1周后复查,IgM转阴率是86%。该药在早孕期使用认为对胎儿是安全的,胎儿对这项治疗有很好的耐受性。乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶抑制剂,由于认为该药可能有潜在的致畸性,并对骨髓有抑制作用,在孕早期不宜服用。被诊断为先天性弓形体感染的新生儿可应用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶(和亚叶酸)治疗,两者合用是目前常用的治疗方法,而在乙胺嘧啶用药期间应定期观察血象,补充叶酸5mg,每日3次。
CMV的治疗:目前临床使用广泛的抗病毒药物更昔洛韦,因为有毒副反应,不适合孕妇使用。我院自己研发的中药金叶败毒颗粒多年试验与临床研究中证实,该药通过有效抑制晚期蛋白表达,阻止CMV的复制,使孕妇HCMV IgM和CMV晚期转阴率从自然状态下的42.64%提高到71.43%,宫内传播率从47.5%下降到20%,使流产、先天畸形和死胎等子代生长发育异常大大减少。国外HCMV减毒活疫苗仍然处在实验阶段,其有效性与安全性仍待进一步研究。
对于风疹病毒感染的治疗,目前无特效治疗,在妊娠早期,孕妇首次感染病毒者,应告知孕妇有畸胎风险,使其在知情基础上决定继续妊娠观察或终止妊娠;中晚期感染者,在排除胎儿感染或畸形后继续观察。
孕妇疱疹病毒感染时,应给予阿昔洛韦或其同类药物抗病毒外用。在孕中、晚期应用这类药物是安全的,所以不必因为胎儿因素延迟或不敢用药,但在孕早期使用的安全性还有待研究。
孕妇原发与复发性生殖道HSV感染可在分娩前4周用无环鸟苷治疗。孕期应用无环鸟苷的安全性已得到首肯。新生儿HSV感染在出生后可继续用无环鸟苷治疗。
妊娠期间应用抗逆转录病毒治疗药物齐多夫定(ZDV)、拉米夫定和维乐命治疗孕期HIV感染可使母婴传播率下降近95%,近年多采用ZDV产前短疗程方法,即产前应用ZDV4周,可以降低50%人工喂养儿感染率。
对于分娩方式的选择,认为妊娠期间CMV、RV与乙肝感染者均可通过产道分娩,有生殖器疱疹病史的孕妇,如果感染发生在孕晚期,分娩时软产道有活动性病损,或者有证据表明其分娩时处于排毒期者,都应选择剖宫产。但剖宫产也难避免新生儿HSV感染,因新生儿HSV感染中的20%－30%为剖宫产分娩引起。阴道分娩是母婴HIV传播的主要途径。因此,为降低阻断母婴传播率,对HIV阳性的孕妇应以选择性剖宫产终止妊娠,而且剖宫产的时机应该在临产发作以前或胎膜破裂前,新生儿的喂养也应该为人工喂养。