高泌乳素血症腺瘤的治疗及妊娠时建议

高泌乳素血症腺瘤的治疗及妊娠时建议

 

PRL的分泌模式：

　　PRL呈阵发性分泌，在年轻人，每天有１３－１４个峰值，峰值最多持续６７－７６分钟，平均峰值振幅是３－４ｎｇ／ｍｌ，脉冲间隔为９３－９５ｍｉｎ。下丘脑肿瘤造成的去抑制导致PRL基础水平的上升，主要是脉冲振幅的增大，而不是脉冲频率的增加。PRL分泌振幅的增大在入睡后约６０－９０ｍｉｎ开始出现，分泌脉冲在非快速动眼睡眠时增多，在下一个快速动眼睡眠周期之前减少。由于食物中蛋白质成分产生的氨基酸的作用，循环PRL水平在用餐的３０ｍｉｎ内升高５０％－１００％。月经周期中，PRL水平在卵泡期较低，中期较高。在黄体期PRL与LH的分泌是同步的。妊娠时，PRL孕期激素作用下（主要是雌激素）升高，足月时，PRL水平可以升高１０倍达２００ｎｇ/ｍｌ。PRL在应激状态下会升高，通常升高１－２倍，持续时间小于１小时。台州市第一人民医院妇产科李立峰

 

高PRL血症患者的临床检查：

　　　由于PRL阵发性分泌，若发现轻度升高，应复查几次。在一些情况下，PRL可以中度升高，但低于２５０ｎｇ／ｍｌ。了解病史、体检、血生化检查、甲状腺功能和妊娠试验，以排除下丘脑－垂体病以外的病因。当未找到升高原因时，应影像学检查，即使轻度升高，也有必要。通常用增强MRI。

　　鉴别一个没有分泌功能的引起PRL中度升高（通常小于２５０ｎｇ／ｍｌ）的肿瘤和一个分泌PRL的大腺瘤（通常大于２５０ｎｇ／ｍｌ）是非常重要的，因为治疗方法差别大。从一个大腺瘤患者采集的血清应进行１：１００的稀释，以排除“钩状效应”。

《“钩状效应“系指在一步法ELISA中，测定显色随着待测标本中抗析或浓度的增加而升高至一定程度后，测定吸光度即随抗原或抗体浓度的增加而开始下降直到不显色，而出现假阴性结果的问题。在免疫沉淀试验中又称为”带现象“（Zone phenomenon）。在血液筛查中，有中能因”钩状效应“的存在而出现假阴性的主要是HBsAg和抗HIV的检测。目前，国内HBsAg的检测均为一步双抗体夹心法，抗HIV有一些采用了双坑原夹心法，尽管试剂行产厂家在固相和标记抗体或抗原的选择匹配上，采取了结合位点远离或含多个可结合位点的方法，在很大程度上，可以避免或减轻“钩状效应”，但如果某一批试剂处理不好或是特定的标本，仍有可能出现由“钩状效应”所致的假阴性，解决“钩状效应”的最好办法，就量采用两步法试剂盒，其次就是对每一批试剂盒使用前，采用能得到的最强阳性的标本，进行有关“钩状效应”的质检。》

现研究PRL瘤是源于单个细胞的突变，随后克隆增殖，而不是以下丘脑功能失调作为基础的一种结果。

 

治疗：

　　对于PRL瘤患者进行治疗的适应证可以分为两大类：肿瘤体积的影响和高PRL血症的影响。在９３％的患者，其在４－６年的观察过程中微腺瘤不增大。因此，对于微腺瘤的治疗以防止其生长是不合理的。如发现一个腺瘤，就需要对其进行严密随访，以确定是否在生长过程。对一个PRL瘤患者，若其血清PRL水平没有升高，其肿瘤就不太可能有明显生长，故在首次扫描发现一个微腺瘤之后，可通过连续测定PRL对大多数患者进行随访。PRL水平升高或出现如头痛等局部占位症状是重复扫描的指征。如果发现微腺瘤在生长，只要有体积变化，就需要治疗。因为有７％微腺瘤可以发展为大腺瘤。

　　大腺瘤有生长倾向，因此，除非有治疗禁忌，否则只进行观察是不合理的。局部或向周围的侵蚀或压迫相邻组织如垂体或视交叉是治疗的又一个适应症。其它治疗适应症是相对的，是由高PRL血症本身所引起。包括：性欲减低、月经失调、溢乳、不育、多毛、阳痿和过早骨质疏松。如妇女有微腺瘤，但月经和性欲正常，没有受到溢乳的困扰，就没有需要治疗的适应症。另外，假如闭经和不排卵妇女，希望妊娠，是明确治疗适应症。如没有生育要求，那预防骨质疏松和提高性欲是相对适应症。

　　

对垂体腺瘤手术治疗的目的是减小一个非常大的肿瘤体积，而不是治愈。如药物治疗后，肿瘤已缩小，但视野没有恢复，那手术治疗也不会进一步改善。

 

放疗不作为首选治疗，放疗仅能使少数患者的PRL水平正常，并且要在数年之后，才能将PRL水平降至正常。放疗最好作为药物和手术治疗无反应的有较大病变的患者的辅助治疗。主要副作用是垂体功能减退，发生率可高达９３％。在首次放疗后１５－２０年，发生继发恶变危险度明显升高。相对危险度为９.38和16。

 

药物治疗：

　　溴隐亭的吸收的达峰值浓度个体内差异很小，但个体间治疗效果差异大，表明对药物的敏感性不同。

　　在视野缺损的患者中，８０％－９０％视野获得改善，很难在治疗前作出判断。视野缺损是暂时的或是永久的。因此，唯有对治疗的反应才能提供一个最终答案。视交叉在几周内相对缓慢的减压。可使视野很好的恢复，立即通过手术减压是不必要的。通常虽然扫描已发现肿瘤体积明显缩小，而视野还没有改善时，随即手术治疗也不能进一步改善视野。当PRL瘤出现青春期前时，垂体功能的改善可以恢复正常的生长和青春期发育。

　　肿瘤体积的缩小与下列情况没有关联：

１、治疗前PRL水平

２、PRL水平达到的最低点

３、PRL降低的百分比

４、PRL水平是否已正常

但PRL水平的下降要先于瘤体的缩小，如治疗后PRL水平不降，瘤体也不会缩小。

当停止短期治疗（持续数周到数月）时，在两周内大腺瘤可以再次增大。对体积很大的腺瘤患者，即使肿瘤明显缩小，完全停药应当非常慎重。最好的方法是根据PRL水平的下降情况逐渐减量，只有在低剂量时，PRL水平没有升高或肿瘤体积没有再增大时方可停药。

在溴隐亭治疗中，最多见的副作用是恶心、呕吐，这些症状是暂时的，可在每次增量时出现。直立性低血压通常只发生与治疗初期，增加药物剂量时很少发生。当出现精神症状等不良反应时，如幻听、妄想和情绪改变，用药应谨慎。停药７２小时内精神反应会缓解。

用法：每日1.25ｍｇ小剂量开始，在入睡前与食物同服可将副作用降到最低，以后可在７－１０天内将剂量逐渐增加到每次2.5ｍｇ，每日两次，与餐同服。１－２个月时测定PRL水平，对这种治疗有反应的大多数患者，其PRL水平在此期间会有改变。除非对肿瘤非常大的患者，超过每天7.5ｍｇ的剂量通常是不需要的。在DA激动剂治疗过程中，肿瘤先缩小后又增大，通常是患者没有正规服药引起。不可立即加到全量，会恶化病情，加重副作用。需逐渐加量。阴道内给药可避免恶心，单次阴道内给药，其药物作用持续长达２４小时，胃肠道副反应轻。

如治疗中肿瘤增大，可能不是腺瘤，可能是癌。

减量应逐渐，一旦腺瘤体积缩小到最大程度，对合适病例若没有再次增大的发生时，可考虑完全终止用药。

 

PRL瘤患者妊娠：

溴隐亭对发育中的胎儿的影响：基本原则是胎儿暴露于药物的时间限制在尽可能短的时间内。大多数建议为：从DA激动剂治疗开始到月经周期建立的最初２－３个月内采用工具避孕。此后如发现妊娠，即停用DA激动剂。以这种方式给药，没有发现溴隐亭导致下列问题的增加：自然流产、异位妊娠、GTD、多胎妊娠和先天畸形。孕期适用硫丙麦角林安全性的资料很少，因此，当妊娠是主要目的时，倾向于使用溴隐亭。

雌激素对PRL的合成和分泌有能明显刺激作用。妊娠的环境刺激催乳素细胞增生。垂体腺瘤体积在妊娠中增大，始于妊娠第二个月，产后一周达高峰。

对妊娠过程中治疗的建议：

希望妊娠的妇女首选溴隐亭。

对有微腺瘤或小的鞍内大腺瘤，而只用溴隐亭治疗的患者，整个孕期应进行精心随访。有PRL瘤的妇女，正如健康的妇女一样，孕期PRL并不一定升高。通常在停用溴隐亭后最初６－１０周内PRL水平上升。以后不在继续上升，PRL水平也不随着肿瘤的增大而升高。因此，定期复查PRL没有益处。由于肿瘤增大发生率低，常规的、定期的视野检测也不值得进行。视野检测和扫描只适用于有症状的患者。对于肿瘤增大、并对再次溴隐亭治疗没有反应的患者，手术或提前分娩是必要的。

对于有鞍上扩展大腺瘤妇女，当只用溴隐亭时，妊娠可使临床上出现肿瘤明显增大的危险性升高２０％－２５％。没有明确的最佳治疗方法，治疗应高度个体化。最保守的方法是在妊娠前进行经蝶手术以缩小肿瘤体积。这种干预措施会明显地降低肿瘤增大的危险，但也有病例在术后妊娠过程中明显增大。在手术缩小肿瘤体积之后，仍需要用溴隐亭恢复正常的PRL水平和排卵。尽管治疗前放疗（随后用溴隐亭）将肿瘤增大的危险降至４.５％，但放疗很少能达到治愈效果。还可能导致长期垂体功能不足，所以与经蝶手术后继续用溴隐亭的方案相比，这种方法可接受性小。第三种方法为孕期持续服用溴隐亭。关于溴隐亭对胚胎的发育影响资料还较少，要慎重使用。若一位服用溴隐亭的妇女，到了晚期才发现妊娠，现在的资料认为，可以继续下去，没有必要流产。而另外的方法是发现妊娠后终止使用溴隐亭。

对溴隐亭单独治疗或手术及放疗后的大腺瘤患者，必须进行仔细的视野随访１－３个月。若患者出现肿瘤增大的症状及视野进展性缺损或两者兼而有之，则需要重复扫描。分娩后重复扫描，以检测无症状性肿瘤增大。

假如在使用这些方法的过程中，发生了症状性肿瘤增大，再次用溴隐亭对母亲和胎儿的危害性可能比手术小。但对于药物治疗没有反应或视力进行性恶化时，应进行经蝶手术治疗和分娩（近足月）。

没有证据表明哺乳会刺激肿瘤生长，对于有哺乳意愿的妇女，除非妊娠诱导的肿瘤生长需要治疗，否则要到患者想停止哺乳时再用DA激动剂。