略谈肿瘤的化学治疗

山东省肿瘤医院 主任医师  刘蒲香（最近在一次培训班上的讲课稿）

化疗，是用化学物质来治疗疾病。当今化疗一词主要是指抗癌药物来治疗癌症。

肿瘤化学治疗（化疗）始于20世纪40年代，当时由少数白血病及淋巴瘤患者经氮芥（hn2）或叶酸拮抗剂甲氨蝶呤钠治疗，取得了短暂的缓解。与此同时，前列腺腺癌及乳腺癌也开始用内分泌药物已烯雌酚治疗。20世纪50年代后，通过以动物大规模筛选化疗药物，先后发现了不少有效的药物，如氟尿嘧啶（5-fu）、硫鸟嘌呤（6-tg）、巯嘌呤（6-mp）、放线菌素d（actd）、甲氨喋呤（mtx）以及几种烷化剂，如环磷胺（ctx）、左旋苯丙氨酸氮芥（l-pam）等，使肿瘤化疗学得到了发展。特别是mtx治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功，使人们对肿瘤化疗树立了信心 。                                                                   山东省肿瘤防治研究院肿瘤内科刘蒲香

（一）化疗药物的作用机理

        　　1、化疗药物的分类
        　　各类化疗药物以其在分子水平的作用机制可以分类四大类：
        　　（1）烷化剂：是最早问世的细胞毒药物，抗瘤谱广，在体内半衰期短，毒性较大，常用于大剂量短程疗法或间歇用药。进一步又可分为5类：

        　　
        氮芥类：即氮芥（hn2）及其衍生物，包括环磷酰胺（ctx）、消瘤芥（at-1258）、苯丙酸氮芥（mel）、苯丁酸氮芥（clb）、甲氧芳芥、抗瘤新芥、甲氮咪胺等。
        　　② 乙烯亚胺类：常用的药物为塞替哌（tspa）。
        　　③ 亚硝脲类：有卡莫司汀（bcnu）、尼莫司汀（acnu）、司莫司汀（me-ccnu）、洛莫司汀（ccnu）等。
        　　④ 甲基黄酸酯：即白消安（bus）。
        　　⑤环氧化合物类：是一类能干扰细胞代谢过程的药物，其化学结构常与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，通过特异性对抗干扰核酸代谢，产生抗肿瘤效应。
        　　叶酸抗代谢物，如甲氨蝶呤（mtx）。
        　　嘌呤抗代谢物，如巯嘌呤（6-mp）、硫鸟嘌呤（6-tc）。
        　　嘧啶抗代谢物，如氟尿嘧啶（5-fu）、阿糖胞苷（ara-c）、六甲嘧胺（hmm）、环胞苷（ccy）
        等。
        　　（2）核苷酸还原酶抑制剂及其抗代谢药：如羟基脲主要抑制核苷酸还株酶阻止胞苷酸转变为脱苷酸从而抑制dna合成；其他药物还有氨基酸拮抗剂、维生素拮抗剂、dna多聚酶抑制剂等。
        　　（3）抗生素类抗肿瘤药：来源于微生物的抗肿瘤药，多数由放线菌产生，属细胞周期非特异性药物，基本上可分醌类、亚硝脲类、糖肽类、色肽类和糖苷类等。近年研究中的新抗肿瘤抗生素有放线菌素d、博莱霉素（blm）、丝裂霉素（mmc）等。
        　　（4）抗肿瘤植物药：是近年来临床上常用的一类药，主要为生物碱类，包括长春新碱（vcr）、秋水仙碱（col）、三尖杉酯碱（hh）、紫素（tax）等。
        　　除以上4种抗肿瘤药外，还有一些抗肿瘤药物，其生化结构和作用机理有别于上述药物，这类药物有抗癌锑、门冬酰胺酶（asp）、乙亚胺、甲基苄肼（pcb）、斑蝥素等。
        　　2、化疗药物的作用机理
        　　抗肿瘤药物种类繁多，其作用机理各不相同，根据药物的作用点不同可以将其作用机理归纳如下。
        　　（1）干扰核酸的合成代谢：大多数化疗药物主要是通过阻碍核酸特别是dna成分的形成和利用，而起到杀伤细胞的作用。这类药物的化学结构和核酸代谢的必需物质相似。
        　　抑制脱氧胸苷酸合成酶：阻止胸腺嘧啶核苷酸的合成：
        　　抑制二氢叶酸还原酶：甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸。
        　　阻止嘌呤核苷酸合成：巯嘌呤进入体内转变成活性型硫代肌苷酸，抑制磷酸腺苷琥珀酸合成酶和肌苷酸合成酶，阻止肌苷酸（imp）转变为鸟苷酸和腺苷酸，又可反馈抑制磷酸核糖焦磷酸（prpp）转变为磷酸核糖胺（pra），从而影响rna和dna合成。
        　　（2）直接与dna作用干扰其复制等功能：氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、卡莫司汀等烷化剂和博莱霉素、丝裂霉素等抗生素。
        　　（3）阻止防锤丝形成，抑制有丝分裂：抗肿瘤植物药如长春碱类和秋水仙碱能与微管蛋白结合，阻止微管蛋白聚合，使防锤丝形成障碍，结果是染色体不能向两极移动，有丝分裂停留于中期，最终细胞核结构异常导致细胞死亡。
        　　（4）抑制蛋白质合成：放线菌素d、玫瑰树碱等能嵌入到dna双螺旋链间形成共价结合，破坏dna模板功能，阻碍mrna和蛋白质的合成。
        　　
        抗肿瘤药物的疗效和毒性，与恶性肿瘤细胞的增殖动力学密切相关。按恶性肿瘤药物对各细胞增殖周期的敏感性不同，可将其分为细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物两大类。前者主要作用于增殖周期各期的细胞，包括g0期细胞，这类药物包括烷化剂和大部分抗肿瘤药抗生素。其疗效与剂量成正比，呈剂量依赖性，以大剂量冲击治疗为宜；后者主要作用于增殖期细胞，对go期细胞不敏感，抗肿瘤植物药物主要作用于m期，抗代谢药物作用于s期，这些药物的特点是呈给药时机依赖性，宜小剂量持续给药。了解和掌握药物与细胞周期的关系，可以指导临床正确地使用化疗药物，降低毒副作用，以发挥药物最佳治疗效果。

 

化疗的适应症--化疗药物治疗癌症的主要作用是阻止癌细胞的增殖、浸润、转移直到最终杀灭癌组织。目前所使用的绝大多数化疗药物，主要是利用药物抑制细胞增殖和肿瘤生长效应发挥其抗癌作用。同时，绝大部分化疗药物对正常细胞也有毒性，特别是一些骨髓细胞和消化道上皮细胞。所以，选择有效药物的目标就是选择那些能够明显抑制或控制肿瘤细胞的生长而对人毒性最小的药物。在那些最有效的化疗方案中，药物不仅抑制或完全清除肿瘤细胞，同时能够让骨髓和其他器官恢复到正常状态，或至少能恢复到令人满意的状态。 绵阳市中心医院肿瘤科杜小波

 一些化疗药物是以片剂的方式服用，另一些是经肌肉注射或皮下注射的，还有脊髓腔内注入（鞘内注射），更常用的是静脉注射。静脉注射可在数分钟内完成，也可放在大容积的液体内滴注数小时。有时数种药物同时应用。

   化疗常用疗程给予，疗程可有间歇期，以便正常细胞得到恢复。间歇期为1周或数周，取决于药物的类型或药物的应用。疗程数量取决于治疗类型和治疗目的（治愈或控制癌症）。
化疗患者要接受体格检查，血化验，x射线检查。可以向医生询问有关检查结果和那些提示你病情进展的信息。一般情况下，人们对副作用提得很少。有时人们认为如果没有副作用，药物就无疗效。或者如果有副作用，药物的疗效就很好。但是副作用对每个病人是不一定相同的，有或没有通常不是一个治疗是否有效的信号。

那么，病人在什么时候需要化疗呢？当肿瘤转移时化学药物治疗就成了癌症治疗的主要手段。现在人们认识到癌症早期也常常发生全身性微小转移，而癌症微小转移灶与某些预后因素相关，所以现在的化疗也用于治疗早期的全身病变。

化疗的适应症：

一、化疗的病种　　
（1） 造血系统恶性肿瘤，对化疗敏感，通过化疗可完全控制甚至根治，如白血病，多发行骨髓瘤，恶性淋巴癌等。
（2） 化疗效果较好的某些实体瘤，绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎，生殖细胞肿瘤，卵巢癌，小细胞肺癌等。　　
（3） 实体瘤的手术切除和局部放疗后的辅助化疗或的手术前的辅助化疗，如乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌等。　
（4）与放疗联合对部分肿瘤进行根治性治疗：头颈肿瘤：鼻咽癌、喉癌、口腔癌等；胸部肿瘤：食道癌、肺癌；腹盆部肿瘤：宫颈癌、直肠癌、肛管癌。　
（5） 实体瘤已有广泛或远处转移，不适应手术切除和放疗者；实体瘤手术切除或放疗后复发、播散着，可考虑姑息化疗。　　
（6） 癌性体腔积液，包括胸腔，心包腔及腹腔采用腔内注

二、根据用药时间，化疗又分

新辅助化疗、辅助化疗、维持化疗等。                                                化疗的副作用常见的毒副作用如下：
　　1、局部反应：静脉炎、局部组织坏死。
　　2、骨髓抑制：大多数化疗药均有不同程度的骨髓抑抑制。骨髓抑制早期可表现为白细胞尤其是粒细胞减少，严重时血小板、红细胞、血红蛋白均可降低，同时患者还可有疲乏无力、抵抗力下降、易感染、发热、出血等表现。
　　3、胃肠毒性：大多数化疗药物可引起胃肠道反应，表现为口干、食欲不振、恶心、呕吐，有时可出现口腔粘膜炎或溃疡。便秘、麻痹性肠梗阻、腹泻、胃肠出血及腹痛也可见到。
　　4、免疫抑制：化疗药物一般多是免疫抑制药，对机体的免疫功能有不同程度的抑制作用。当免疫功能低下时，肿瘤不易被控制，反而加快复发或转移进程。
　　5、肾毒性：部分化疗药物可引起肾脏损伤，主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死、变性、间质水肿、肾小管扩张，严重时出现肾衰。患者可出现腰痛、血尿、水肿、小便化验异常等。
　　6、肝损伤：化疗药物引起的肝脏反应可以是急性而短暂的肝损害，包括坏死、炎症，也可以由于长期用药，引起肝慢性损伤，如纤维化、脂肪变性、肉芽肿形成、嗜酸粒细胞浸润等。临床可表现为肝功能异常、肝区疼痛、肝肿大、黄疸等。
　　7、心脏毒性：临床可表现为心律失常、心力衰竭、心肌病综合症（病人表现为无力、活动性呼吸困难，发作性夜间呼吸困难，心衰时可有脉快、呼吸快、肝大、心脏扩大、肺水肿、浮肿和胸水等），心电图出现异常。
　　8、肺毒性：少数化疗可出现肺毒性，表现为肺间质炎症和肺纤维化。临床可表现为发热、干咳、气急，多数病人急性起病，伴有粒细胞增多。
　　9、神经毒性：部分化疗药可引起周围神经炎，表现为指（趾）麻木、腱反射消失，感觉异常，有时还可发生便秘或麻痹性肠梗阻。有些药物可产生中枢神经毒性，主要表现为感觉异常、振动感减弱、肢体麻木、刺痛、步态失调、共济失调、嗜睡、精神异常等。
　　10、脱发：有些化疗药损伤毛囊，脱发的程度通常与药物的浓度和剂量有关。
　　11、其它：如听力减退、皮疹、面部或皮肤潮红、指甲变形、骨质疏松、膀胱及尿道刺激症、不育症、闭经、性功能障碍、男性乳腺增大等也可由部分化疗药引起。

 

各种肿瘤癌症化疗方案

(一、恶性淋巴瘤常用的化疗方案有哪些？

⑴hd的化疗方案：目前常用方案mopp、abvd、chop等

①mopp hn2

（m。氮介）

vcr（o：长春新碱）

pcr（p：甲基苄肼）  

pred（p：强的松）

一疗程结束后休息14天，共6疗程

为防止此方案诱发继发性白血病、不育症和继发性肿瘤的副作用，多采用ctx（c：环磷酰胺）代替氮介成为copp方案。

此方案可能会导致急性非淋巴细胞白血病及不育

②chop方案

ctx （c：环磷酰胺）

adm（h：阿霉素）

vcr （o：长春新碱）

pred （p：强的松）

每21天给药一疗程，连用6疗程。

此方案常见的副反应有骨髓抑制、脱发、肝肾功能及心脏损害、低钾血症等。

③abvd方案

adm（h：阿霉素）

blm （b：争光霉素）

vlb（v：长春新碱）

dtic（d：氮烯咪胺）

此方案常见的副作用是心脏损害如心力衰竭及肺纤维化。

 

二、肺癌化疗方案列举如下：

cap方案：

环磷酰胺400-1000mg/m2，静注，第1天；

阿霉素40-50mg/m2，静注，第1天；

顺铂40-80mg/m2(水化)，静滴，第1天。

每3-4周为一个周期，每2-3个周期为1疗程。本肺癌化疗方案有效率为6-39%。

此方案主要的毒副作用是造血功能抑制、恶心、呕吐、脱发。

ep方案：

vp-16每次100mg，静滴，第1-5天；

顺铂 60-80mg/m2(水化)，静滴，第1天。

每4周为一个周期，每2-3个周期为1疗程。本肺癌化疗方案有效率为17-39%。

此方案最主要的毒副作用是骨髓抑制和恶心呕吐。

ce方案：

卡铂每次300mg，静滴，第1天；

vp-16 每次100mg，静滴，第1-5天；

每3-4周为一个周期，每2个周期为1疗程。本肺癌化疗方案有效率为40%。

此方案的常见副作用是胃肠道反应和骨髓抑制。

mvp方案：

丝裂霉素6-8mg/m2，静注，第1天；

长春地辛3mg/m2，静注，第1、8天；

顺铂 40-80mg/m2(水化)，静滴，第1天。

每3-4周为一个周期，每2-3个周期为1疗程。本肺癌化疗方案有效率为35-53%。

此方案常见的副作用是骨髓抑制，消化道反应及神经系统等。

vp方案：

鬼臼噻吩甙100mg，静滴，第1-3天；

顺铂 40mg，静滴，第1-3天。

每3周为一个周期，每3个周期为1疗程。本肺癌化疗方案有效率为31%。

此方案常见的副作用是骨髓抑制和消化道反应。

 

 

caep方案：

环磷酰胺 400mg/m2，静注，第1-2天；

阿霉素20mg/m2，静注，第1-2天；

vp-16静滴，第1-3天；

顺铂20mg，静滴，第1-3天。

每4周为一个周期，每2-3个周期为1疗程。本肺癌化疗方案有效率为46%。

 

taxol+ddp方案:

泰素 135-175mg/m2，静滴，第1天；

顺铂 60mg/m2，静滴，第3天。

每3周为一个周期，每2-3个周期为1疗程。

此方案主要的不良反应是骨髓抑制

ddp+nvb方案：

顺铂 80mg/m2(水化），静滴，第1天；

去甲长春花碱25mg，静滴，第1、8天。

每4周为一个周期，每2-3个周期为1疗程。本肺癌化疗方案有效率为33-50%。

 

三、食道癌化疗方案

顺铂+5-fu

顺铂 5-fu

此方案的副作用是血液和消化道的反应。

cbv

顺铂 博莱霉素 长春地辛

此方案的主要毒副作用是发热过敏反应，胃肠道反应，骨髓抑制、轻度周围神经毒性和静脉炎。

pcf

泰素 顺铂 5-fu

此方案主要的毒副作用是白细胞减少和外周神经炎。

 

胃癌化疗方案

dcf（顺铂、5 fu、多西紫杉醇）

此方案常见的副作用是骨髓抑制，消化道反应，周围神经毒性反应。

六、大肠癌化疗方案

（ 1 ） folfox

奥沙利铂、cf  5fu

（ 2 ）folfiri

伊立替康、cf 5fu

七、乳腺癌化疗方案

1.cmf方案
环磷酰胺 （ cyclophosphamide ）

甲胺喋磷（ methotrexate ）
氟尿嘧啶(5-fluorouracil) 每28天一个周期，共6个周期

2.tac方案
doxorubicin （阿霉素）
cyclophosphamide （环磷酰胺）

docetaxel(多西他赛) 每21天一个周期，共4个周期

此方案常见的副作用是过敏及神经毒性
3.caf
环磷酰胺（cyclophosphomide）

阿霉素（ doxorubicin ）

5-fu

每28天一个周期，共6个周期

此方案常见的副作用心脏毒性。
4. cef 方案
环磷酰胺（cyclophosphomide）

表阿霉素（epirubicin）

5-fluorouracil

每28天一个周期，共6个周期

此方案的主要毒副作用为脱发、轻度骨髓抑制、胃肠道反应,心脏毒性，极少肝功能损伤,

5.ne方案
诺维本（nvb）

表阿霉素(epi)
每28天为1个周期，共4-6个周期

此方案的主要副作用是骨髓抑制

八、卵巢癌化疗

目前，国内常用的一线化疗方案为

铂类药物+环磷酰胺（pc方案）；

（此方案的副作用是消化道副作用及血液系统的副作用）

铂类药物+环磷酰胺+阿霉素（pac方案）。

（此方案的副作用是骨髓抑制，恶心呕吐，末梢神经毒性、肾功能损害、脱发等）

国外常用的一线化疗方案为：

泰素+顺铂( tp方案)；泰素+卡铂。

（此方案的副作用是消化道副作用及血液系统的副作用）

分子靶向治疗

 

所谓的分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。