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- ABO血型不合的成人活体供肝肝移植
- 作者:栗光明|发布时间:2008-07-29|浏览量:2137次
ABO血型不合的成人活体供肝肝移植(摘译)
(Abstracted from Transplantation 2008;85: 681-686)
背景
ABO血型不合的成人尸体肝移植已经有少量成功案例。Todo等于2000年首次对活体肝移植进行了报道,他们公布的资料显示,在日本成人受者中,ABO血型不合活体供肝肝移植(LDLT)的2年生存率仅稍高于20%。移植前ABO抗体滴度水平和老龄等因素与LDLT的高死亡率及预后差有关。急性移植物坏死和慢性胆道损伤被认为是导致预后差的主要原因。血浆置换以降低ABO抗体滴度、脾切除、强化免疫抑制方案、肝内门静脉和动脉灌注化疗等方法都曾被用于改善血型不合LDLT的结局。我们的中心已经进行过ABO血型不合的活体肾移植,移植物1年存活率超过90%。鉴于这一良好的效果,我们决定实施ABO血型不合的活体供肝移植。在有限的患者中实施这一策略以评价其远期效果。
方法
5例受试对象,4例男性,1例女性,平均年龄59岁(51~74岁),均接受了ABO血型不合的供者的右半肝。3例O+血型受者中2例接受B+血型移植物,1例接受A+血型(1亚型)移植物,2例B+血型受者都接受A+血型(1亚型)移植物。所有受者都患有丙肝导致的肝硬化,其中2例还患有肝细胞癌(HCC)。5例受者的终末期肝病模型(MELD)评分平均为15分(9~25)。
所有受者术前均接受血浆置换,并按照150 mg/kg的剂量静脉输注免疫球蛋白,目的是在术前使抗ABO的IgG和IgM抗体滴度降到1:16以下,血浆置换可一直持续至术后3个月。移植时按1.5 mg/kg的剂量给予胸腺蛋白进行诱导,同时切除脾脏。移植物再灌注时500 mg激素单次快速静推。激素只在术后首个6天内使用,术后第1天开始环孢素A和霉酚酸酯(1g BID)治疗,术后第1个月内环孢素浓度维持在200~250 ng/ml,他克莫司浓度维持在8~12 ng/ml,此后环孢素浓度维持在150 ng/ml左右,他克莫司浓度维持在7 ng/ml左右。
血浆置换利用Cobe Spectra Apheresis系统,隔天进行一次,移植前和移植后即刻也要进行。用于血浆置换的新鲜冰冻血浆(FFP)的血型要能够反映供者或受者的血型。比如A型血受者接受B型血器官,FFP应该是不包含抗A、抗B抗体的AB型血浆。
移植后活检经免疫组化对细胞角蛋白7(CK7)进行染色,以便显示导管上皮,利用兔抗人C4d抗体进行C4d染色。
结果
在平均43个月(34~54)的随访期间,4例受者带移植肝存活,移植物和患者的2年生存率为80%,3年实际生存率也为80%。同时期进行的血型相合的LDLT中,患者和移植物的1年、3年生存率分别为81%和79%、77%和71%。1例74岁男性受者在血型不合的LDLT移植后4个月死于多器官功能衰竭。
1例受者术后第5天发生肝动脉血栓,采用隐静脉植补治疗;1例受者术后4天出现门静脉血栓,手术取栓治愈;1例发生了胆漏,采取保守治疗。上述并发症被认为是技术本身造成的,与ABO血型不合无关。同期进行的15例ABO血型相合的LDLT患者胆道并发症的发生率为13%。
脾切除和强化免疫抑制治疗使移植后早期感染发生的几率大大增加。出现手术并发症的3例受者均发生了腹腔积液感染。出现门静脉血栓的受者感染情况更加复杂,出现了多个菌种的脓毒血症、尿路感染、肺炎和胆管炎。导致感染的细菌有肠球菌、克雷白菌属和假单孢菌属等,同期进行的15例血型相合的LDLT受者感染发生率为25%。
2例受者发生了吻合口漏或肝内胆道并发症。其中1例是上面提到的发生胆漏的患者,术后2年内该患者碱性磷酸酶持续升高,影像学上却没有吻合口漏或肝内胆道损伤的表现。最近随访检查发现肝十二指肠吻合口狭窄,采用支架植入治疗。另一例持续存在胆管炎反复发热的受者术后15个月出现肝内胆汁管型,行经皮灌洗治疗,该受者也是唯一发生体液排斥反应(HR)的患者。
活检结果提示,4例受者都至少发生过一次急性细胞排斥反应(ACR)。发生排斥的患者均接受2 g激素分次冲击治疗,其中1例受者将环孢素转换为他克莫司。除1例患者因依从性差于术后14个月发生晚期ACR外,其余患者发生ACR的时间在术后2~12周间。1例经C4d染色证实发生了HR,当时其IgM和IgG滴度分别为1:64和1:128。ACR在血型相合的LDLT中的发生率为23%。
目前4例受者的免疫抑制方案如下:2例受者接受环孢素(浓度150 ng/ml左右)和他克莫司(浓度6 ng/ml左右)单药治疗;1例接受他克莫司(浓度6 ng/ml左右)和霉酚酸酯(500 mg BID)双药治疗;另外1例发生HR和胆汁管型的受者接受他克莫司(浓度6 ng/ml左右)、霉酚酸酯(500 mg BID)和激素(10 mg QD)三联药物治疗。
讨论
最初应用于这类移植的免疫方案大都包括血浆置换、脾切除、OKT3、激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤和钙调神经磷酸酶抑制剂等。肝内门静脉输注甲强龙、前列腺素E1等药物曾被用于控制导致肝坏死的局部DIC,但由于据报道有高达35%的静脉血栓形成率,逐渐被经动脉输注代替。该报道还发现,放弃脾切除,加用利妥昔单抗,门静脉血栓形成率下降至8%,且移植结局有所改善。
本研究中所采用的免疫抑制方案和手术前后将抗ABO抗体滴度降至1:16以下以及脾切除的做法都是参考血型不合肾移植的经验。
移植前抗ABO抗体高水平是否与移植效果有关不同研究的结果不同。本研究中,1例患者虽然经过16次术后血浆置换并应用利妥昔单抗,其抗ABO抗体IgG、IgM一直处于高水平,并发生HR且随后出现肝内胆汁管型。
有报道认为血型不合的肾移植中不行脾切除也可以获得成功,而另外一些报道认为脾切除后移植的远期效果会更好。就我们的资料来说,尽管进行了脾切除和利妥昔单抗治疗,仍有1例患者出现HR并发生了胆汁管型。同时脾切除后有发生门静脉血栓和致命性感染的危险,这就使问题显得更加复杂。我们的资料显示,门静脉血栓形成是外部压迫造成的,不是门脉血流减少所致,另一方面受者发生感染的几率确实很高,所有脾切除的患者终生都存在发生致命性脓毒血症的危险。所以,虽然我们可以放弃脾切除,但对于接受抗CD20抗体治疗的患者应进行长期随访。
本研究中,4例患者共发生7次ACR,是我们曾进行的血型相合LDLT中ACR的4倍。一方面可能是那些组织学检查认为是ACR的病例实质上是C4d染色阴性的HR,另一方面HR和ACR可能同时存在。所以,C4d虽然可以用于诊断急性HR,尤其是同时存在抗ABO抗体滴度升高时,但其绝对值在诊断HR和监测慢性肝损伤方面的作用还需进一步证明。
总之,某些患者接受ABO血型不合的LDLT可以获得与ABO血型相合的LDLT相似的效果。围手术期低滴度的抗ABO抗体似乎能够降低急性肝坏死的发生风险,随着经验的增加,对脾切除及利妥昔单抗的价值会有更好的解释,ABO血型不合的LDLT不应是LDLT的绝对禁忌证。
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