关于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤

 

     神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasm,NEN）是一组起源于具有胺前体摄取和脱羧能力的神经内分泌细胞的具有显著异质性的肿瘤。根据其胚胎起源，NEN一般被分为前肠、中肠或后肠肿瘤，前肠肿瘤发生于呼吸道、胸腺、胃、十二指肠和胰腺；中肠肿瘤发生于小肠、阑尾和升结肠；后肠肿瘤发生于横结肠、降结肠或直肠。美国国家癌症研究所建立的肿瘤流行病学监测及最终结果数据库、西班牙国家癌症登记中心、挪威和瑞典的国家癌症登记中心最新数据表明欧美人群的NETs发病率大约在2.5-5人/10万人^[1-4]。过去30年间，NEN的患病率从1.09 /10万人上升到5.25人/10万人。相比其他肿瘤，NEN的增加更为迅速，这可能与诊断技术的改善、疾病意识的增强、肿瘤筛查更加频繁以及环境因素有关^[1，3]。我国尚没有NEN发病率的相关数据。胃肠胰神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm,GEP-NEN）是最常见的NEN类型，约占所有NEN的65-75%^[5,6]。由于发生部位、临床表现、病理学特征、恶性程度及预后差异较大，目前临床上对GEP- NEN的认识尚不充分，也容易出现误诊和漏诊。本文对GEP- NEN的最新诊治进展做一述评，希望临床医生能够进一步了解这一少见疾病。中山大学附属第一医院消化内科陈洁

  一、临床表现

  GEP- NEN可发生于消化系统任何部位。美国SEER数据表明GEP- NEN最常见的原发部位依次为直肠、空回肠、胰腺和胃；西班牙RGETNE数据表明GEP- NEN46.8%发生于胃肠道，33.7%发生在胰腺，空回肠是胃肠道NEN最常见的原发部位。不同数据库报道的GEP- NEN发病部位的差异可能与人种有关^[3，4]。根据肿瘤是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可将GEP- NEN分为非功能性和功能性两大类^[7]。非功能性GEP- NEN主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位症状。如进行性吞咽困难、腹痛、腹胀、腹泻、腹部肿块、黄疸或黑便等。功能性GEP- NEN主要表现为肿瘤过量分泌不同激素或者血管活性肽等引起的相关临床症状，如皮肤潮红、腹泻、哮喘、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等。大部分GEP- NEN为非功能性，早期难以发现。功能性GEP- NEN主要以胰腺NEN居多，包括胰岛素瘤、生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等。

三、肿瘤标记物检测、影像学检查及病理诊断

1．肿瘤标记物

由于GEP- NEN起源于神经内分泌细胞，这些细胞通常具有分泌某些肽类或者胺类激素的功能，故临床上可以通过检测血清或者血浆中这些激素或者激素前体诊断GEP- NEN。铬粒素A（Chromogranin A，CgA）存在于大部分GEP- NEN细胞的大分泌颗粒基质中，与肽类或胺类激素共同释放，它还是血管生成抑制因子、胰抑素等几种功能肽的前体，是目前公认最有价值的GEP- NEN（无论是功能性还是非功能性）的“通用”肿瘤标记物。血清或血浆CgA升高对GEP- NEN诊断的敏感性和特异性在70%-100%之间^[8,9]，国内杨晓鸥等报道CgA对GEP- NEN诊断的敏感性和特异性分别为80%和96.7%^[10]，CgA还可用于GEP- NEN治疗效果监测及预后随访 ^{[8,9, 11]}。对于功能性GEP- NEN，血浆特异性激素，例如血浆胰岛素、生长抑素、胰高血糖素、胃泌素、5-羟色胺、血管活性肠肽等可以作为相应肿瘤的特异性标记物。

2．影像学检查

由于GEP- NEN临床表现的多样性和不典型性，因此影像学检查是协助诊断尤其是肿瘤定位诊断的重要手段。影像学检查包括内镜、超声内镜、超声、CT、MRI、生长抑素受体显像（Somatostatin receptor scinigraphy, SRS）、正电子发射体层摄影术（Positron emission tomography, PET）等^[8,9,11]。内镜主要用于食道和胃肠道NEN的检查，但内镜下肿瘤表现缺乏特异性。超声、CT、MRI可以发现直径大于1cm的病灶，检查阳性率在60%-90%之间，尤其在评估肿瘤与邻近器官、血管和神经的关系，发现肝脏、淋巴结等转移灶，预测手术的可行性，评价疾病的分期及预后等方面具有重要的意义。值得指出的是，超声内镜对于胰腺、十二指肠和胃的NEN定位具有独特的优势，甚至可以检出直径小于1cm的病灶，国内外文献报道其诊断敏感性达80％-90%^[11,12,13]。SRS是近年发展较快的敏感性和特异性均较高的GEP- NEN定位诊断技术。由于55%-95%的NEN细胞表面表达生长抑素受体（Somatostatin receptor，SSTR），特别是SSTR2和SSTR5，可以与生长抑素（Somatostatin,SST）类似物如奥曲肽（Octreotide）特异性结合，SRS就是将适当的放射性核素标记的SST类似物引入体内，与肿瘤表面的受体特异性结合使肿瘤显像，从而进行肿瘤灶和转移灶定位诊断的技术，此外，SRS还可用于预测肿瘤对生长抑素类药物或核素治疗的敏感性。SRS对GEP- NEN的诊断敏感性在60%-100%之间，国内景红丽等报道SRS对胰腺神经内分泌肿瘤的检出率为73%^[14]。但若肿瘤组织不表达与SST类似物能特异性结合的SSTR亚型或根本不表达SSTR时，肿瘤组织就无法显影，出现假阴性的结果，此时PET可作为SRS的弥补性检查手段。PET是一种功能性显像技术，能反映肿瘤的代谢状况。常用的示踪剂¹⁸F-脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）仅对低分化高增殖的NEN敏感；利用特殊的示踪剂，如11C-5-羟色胺（11C-5-hydroxytryptophan, 11C-5HTP），可大幅提高PET对GEP- NEN诊断的特异度和灵敏度，特别是对直径小于1cm的肿瘤^[11]。

3．病理诊断

GEP- NEN最终需要病理确诊。长期以来，神经内分泌肿瘤在命名和分类上存在不少混乱，为了达到规范的诊断，以确保患者得到最理想的治疗，欧洲神经内分泌肿瘤学会、北美神经内分泌肿瘤学会分别于2009年和2010年发布了胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断标准和病理报告要求^[7,15]，2010年第4版世界卫生组织消化系统肿瘤分类也对神经内分泌肿瘤的命名及分类做了修订^[16]，在此基础上，2011年4月我国病理学家发布了中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识^[17]。在神经内分泌肿瘤命名上，最新的共识意见推荐以“Neuroendocrine neoplasm（NEN）”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤，而将高分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrine tumor（NET，直译为神经内分泌瘤）,低分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrine carcinoma (NEC，直译为神经内分泌癌)。本文的所有命名均采取了这一最新命名方式。神经内分泌肿瘤诊断步骤包括：首先通过对神经内分泌标记物的免疫染色确定肿瘤具有神经内分泌性质，在标记物的选择上将通用标记物突触素 (Synaptophysin，Syn)和铬粒素A推荐为必需选项；对于肠和胰腺的一些细胞所分泌的特异性激素如胰岛素、胰高血糖素、胃泌素等可作为备选，以明确某些特殊的肿瘤类型。此外生长抑素受体特别是SSTR2以及用于明确血管受累情况的血管标记物免疫染色也有助于诊断。其次必须按组织学和增殖活性明确肿瘤的分级。肿瘤的增殖活性通过核分裂象数或Ki-67阳性指数进行评估。Ki-67是表达于细胞核的一种细胞周期依赖性标记物。按照肿瘤的增殖活性将肿瘤分级（Grading）为：G1（低级别，核分裂象数1/10高倍视野或Ki-67指数≤2%）、G2（中级别，核分裂象数2-20/10高倍视野或Ki-67指数3%~20%）、G3（低级别，核分裂象数>20/10高倍视野或Ki-67指数>20%）。在上述基础上，GEP- NEN最新病理分类如下： 1.神经内分泌瘤（NET）：是高分化神经内分泌肿瘤，由相似于正常内分泌特征的细胞所组成，表达神经内分泌分化的一般标志物（通常弥漫性强阳性表达Syn和CgA）和部位相关的激素，核异型性轻至中度，分级为G1和G2。NET G1级即为既往的类癌。2.神经内分泌癌（NEC）：是低分化高度恶性肿瘤，由小细胞或大细胞组成，有时具有类似神经内分泌瘤的器官样结构，表达神经内分泌分化的一般标志物（弥漫表达Syn，弱或局灶性表达CgA），有显著核异型性，分级为G3。3.混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma, MANEC）：是一种形态学上能形成可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，两种成分的任何一种至少占30%。

四、治疗

GEP- NEN的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗，其治疗手段包括手术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗（Peptide Radio Receptor Therapy,PRRT）、化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗等^[18]。对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法。对于进展期肿瘤，姑息性减瘤手术也可以达到降低瘤负荷，减轻与激素分泌相关的临床症状或者解除肠梗阻等并发症的目的。GEP- NEN最常出现的远处转移部位为肝脏（特别是小肠和胰腺NEN），对于只有肝脏转移的神经内分泌肿瘤病人，可选择针对肝脏转移灶的局部治疗，包括肝叶楔形切除术，肝动脉插管或栓塞化疗、射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）等治疗。外放射治疗仅适用于GEP- NEN脑转移或控制骨转移引起的疼痛。因GEP- NEN多有SSTR高表达，近年来应用核素标记的SST类似物作为转移性神经内分泌肿瘤的靶向治疗（PRRT）也取得了一定的进展。

分化良好的GEP- NET对传统的细胞毒化疗药物总体而言不敏感，阿霉素、5-氟尿嘧啶、链脲霉素、达卡巴嗪、顺铂、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞、链脲霉素等多个药物曾用于GEP- NET的化疗，单药有效率在6%~26%之间。以链脲霉素为基础的两药联合化疗方案（如链脲霉素+阿霉素或链脲霉素+5-氟尿嘧啶）能提高胰腺NET治疗的总有效率至45~63%之间，但对于胃肠NET则未能较单药疗效提高。以链脲霉素为基础的三药联合化疗方案例如链脲霉素+替莫唑胺+卡培它滨未能显示较两药联合化疗方案有疗效上的优势，而毒性反应则明显增加^{[19, 20]}。细胞毒药物对于分化差（Ki-67指数>20%），进展快速的GEP- NEC可作为一线治疗，对GEP- NEC治疗有效的化疗方案主要为顺铂联合依托泊苷（EP方案），其总有效率（ORR）在53~67%之间，但疗效不持久，总生存时间（OS）小于16个月^[20]。

生物治疗和分子靶向治疗是近年GEP- NET治疗研究的热点，并显示出良好的前景。GEP- NET的生物治疗主要包括干扰素和生长抑素类似物治疗。干扰素早在上世纪80年代已经开始用于GEP- NET的治疗，其可能的作用机制包括对肿瘤细胞增殖周期的阻滞、抑制肿瘤血管生成、激活细胞免疫等，目前临床应用最多的是IFN-α。干扰素可在一定程度上改善GEP- NET患者的症状和生化指标，但肿瘤缩小较少见（<10%）且患者耐受性差^[8，20]。生长抑素类似物通过与GEP- NET细胞膜上生长抑素受体结合一方面能抑制激素及神经递质的释放，改善激素过度分泌所致的症状，另一方面可调控肿瘤增殖和调亡的信号通路，发挥直接抑瘤作用。目前临床主要使用长效生长抑素类似物如长效奥曲肽、兰瑞肽等进行GEP- NET的治疗。此外一种作用于SSTR1、2、3和5的新型生长抑素类似物帕瑞肽也已经完成了在GI- NET中的II期临床试验^[20]。2009年发表的PROMID试验是GEP- NET生物治疗史上的首个首个前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，该试验证实长效奥曲肽与安慰剂比较能显著延长转移性高分化中肠神经内分泌肿瘤的至肿瘤进展时间（Time to tumor progression,TTP）（14.3月vs 6月）^[21]。

分子靶向治疗致力于在控制GEP- NET细胞生长和血管生成的重要信号通路中寻找治疗靶点，目前最受关注的为mTOR受体信号通路和VEGF受体信号通路，针对此两条信号通路的靶向药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂依维莫司（everolimus）和受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases,RTKs）抑制剂舒尼替尼（Sunitinib）已经分别在晚期胰腺神经内分泌瘤中完成了III期临床试验^[22,23]，并取得了令人瞩目的成果。2011年发表的RADIANT-3试验共纳入410例晚期、进展性、低或中等级胰腺神经内分泌瘤患者，是迄今为止这一患者人群中最大规模的安慰剂对照III期临床试验，结果证实依维莫司与安慰剂比较能显著延长晚期胰腺神经内分泌瘤的无进展生存期（Progression-free survival,PFS）（11月vs 4.6月）；同期的另一项纳入171例高分化、进展期胰腺神经内分泌瘤患者的III期临床试验则证实舒尼替尼与安慰剂比较也能显著延长晚期胰腺神经内分泌瘤的无进展生存期（11.4月vs 5.5月）。其他一些作用于各种促血管生成因子的靶向药物包括贝伐单抗（Bevacizumab）、索拉非尼(Sorafenib)、帕唑帕尼（Pazopanib）也正在进行GEP- NET治疗的II期临床实验。值得注意的是，由于生长抑素受体信号通路、mTOR受体信号通路和VEGF受体信号通路之间存在交互作用，因此目前已有数个II期临床试验正在尝试将不同靶向和生物治疗药物之间联合用于GEP- NET治疗，包括依维莫司+长效奥曲肽的RADIANT-1，RADIANT-2试验、索拉非尼+贝伐单抗、帕唑帕尼+长效奥曲肽、贝伐单抗+长效奥曲肽等，结果值得期待。

五、预后

与其他恶性肿瘤相比，GEP- NEN通常进展较缓慢，预后较好，5年存活率为50.4%。约50%的GEP- NEN病人在确诊时已经出现局部进展或远处转移，即使发生转移5年存活率仍达21.8％^[6]。影响肿瘤预后的因素包括肿瘤大小、发病部位、病理类型、分化程度、转移情况等^[1]。

六、展望

GEP- NEN为一类临床少见肿瘤，近年来由于诊断技术的改善对其诊断率在不断提高。然而现有的流行病学数据、诊治指南基本来自欧美地区。希望在不久的将来，在全国多中心、多学科的合作下，能得到中国地区GEP- NEN的发病率数据、建立中国地区GEP- NEN的随访数据库、开展高水平的GEP- NEN治疗临床试验、制定符合中国国情的GEP- NEN诊治指南，以进一步提高我国GEP- NEN的诊治水平。

本文已经发表于中华消化杂志2011年8月第31卷第8期