2012年最新欧美指南中关于胃肠胰神经内分泌肿瘤内科治疗的原则

2012年最新欧美指南中关于胃肠胰神经内分泌肿瘤内科治疗的原则

 中山大学附属第一医院消化内科陈洁

                  中山大学附属第一医院消化内科   陈洁

 

 本文已经全文发表于医学参考报消化频道2012年7月头版。

 

2012年欧洲神经内分泌学会（ENETS）与美国国家癌症综合网络（NCCN）分别发布了最新神经内分泌肿瘤诊治指南，本文将两大指南中关于胃肠胰神经内分泌肿瘤内科治疗的原则摘要如下。

ENETS按照肿瘤的发生部位撰写相应的诊治指南，分别包括功能性和非功能性胰腺神经内分泌肿瘤、胃十二指肠神经内分泌肿瘤、结直肠神经内分泌肿瘤、空回肠及盲肠阑尾神经内分泌肿瘤、存在肝脏或者其他部位远处转移的神经内分泌肿瘤（原发部位在前肠、中肠或者后肠以及原发部位不明者）。功能性胰腺神经内分泌肿瘤再按照常见的类型包括胰岛素瘤和胃泌素瘤以及少见的类型例如VIP瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、生长激素瘤、ACTH瘤等进行相应的阐述。内科治疗的药物包括控制功能性神经内分泌肿瘤激素过量分泌相关症状的药物（例如质子泵抑制剂、生长抑素类似物等）和控制肿瘤生长的药物（包括生长抑素类似物、干扰素、靶向药物和细胞毒化疗药物等）。

胃泌素瘤因为高胃酸分泌导致的卓-艾综合征主要使用口服质子泵抑制剂（PPI）控制酸相关症状，组胺H₂受体拮抗剂也可以使用，但需要较大剂量。生长抑素类似物虽然也可以控制胃酸分泌，但与PPI相比较为昂贵且不能口服，因此不推荐用于卓-艾综合征。

胰岛素瘤因为过量胰岛素的分泌导致低血糖症状。控制胰岛素分泌最有效的药物是二氮嗪（剂量50-300mg/日，最高可用到600 mg/日）。其他可能有效的药物包括维拉帕米、苯妥英。某些难治病例，糖皮质激素可能有效。对于表达生长抑素受体2的胰岛素瘤，生长抑素类似物可用于控制低血糖症。干扰素-a对某些病例可能有效。最近在某些恶性胰岛素瘤，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)抑制剂依维莫司可控制胰岛素分泌及低血糖症。

对于少见类型的功能性胰腺神经内分泌肿瘤，特别是VIP瘤、胰高血糖素瘤和生长激素瘤，生长抑素类似物可以有效控制激素相关症状。甚至对于某些生长抑素瘤，生长抑素类似物也可以用于控制肿瘤导致的异位激素分泌。如果生长抑素类似物无效或者失效，可换用用干扰素-a或者将二者联用控制症状。Cushing’s 综合征可使用肾上腺阻断剂如酮康唑或美替拉酮控制症状。多巴胺受体激动剂卡麦角林在控制由ACTH瘤导致的异位ACTH分泌中可能具有一定作用。

对于不可手术切除的进展的、转移性的功能性或者非功能性胰腺神经内分泌肿瘤，化疗、靶向治疗（使用依维莫司或舒尼替尼）均可作为治疗选择。不推荐早期联合使用生长抑素类似物和干扰素控制肿瘤生长。G1和G2级肿瘤推荐使用链脲霉素联合多柔比星或者5-FU的化疗方案，或者替莫唑胺联合卡培他滨方案。化疗后如果仍然进展，可以使用依维莫司或舒尼替尼。G3级肿瘤推荐使用依托泊苷联合顺铂（EP）方案化疗。

胃十二指肠神经内分泌肿瘤，<10%为功能性肿瘤，对于激素分泌导致的相关症状,如卓-艾综合征、类癌综合征或异位Cushing’s 综合征可分别使用PPI、生长抑素类似物和肾上腺阻断剂控制症状。对于不可手术切除的进展的胃十二指肠神经内分泌肿瘤，抗肿瘤生长的治疗包括使用生长抑素类似物（主要用于G1级肿瘤）和化疗（主要用于G3级肿瘤），化疗推荐依托泊苷联合顺铂（EP）方案。同样不推荐早期联合使用生长抑素类似物和干扰素控制肿瘤生长。

空回肠及盲肠阑尾（中肠）神经内分泌肿瘤，有类癌综合征者，可使用生长抑素类似物控制症状。对于不可手术切除的进展的中肠神经内分泌肿瘤，G1级、肿瘤负荷较低、表达生长抑素受体者，生长抑素类似物（长效奥曲肽30mg/日）推荐作为控制肿瘤生长的一线治疗。G1和G2级中肠肿瘤均不推荐使用现有化疗方案。G3级肿瘤推荐依托泊苷联合顺铂化疗。

 

结直肠神经内分泌肿瘤绝大部分为非功能性，目前使用生长抑素类似物和干扰素控制肿瘤生长的证据极其有限。G3级肿瘤推荐依托泊苷联合顺铂化疗，但G1和G2级肿瘤化疗作用不大。

NCCN指南中胃肠胰神经内分泌肿瘤也基本上按照肿瘤发生的部位，有无功能、有无局部或者远处转移分别进行相应阐述。与ENETS指南不同的是NCCN指南中将分化良好的神经内分泌肿瘤（相当于G1和G2级）与分化差的神经内分泌肿瘤（G3级）分开进行了描述。另外NCCN指南中还将原发部位未明的神经内分泌肿瘤、多发性神经内分泌肿瘤1型和2型单独列出进行了阐述。

对于高分化胃肠神经内分泌肿瘤，如果出现不可手术切除的局部或者远处转移，无论是否有功能，均推荐使用奥曲肽治疗。如果治疗后肿瘤仍然进展，考虑使用依维莫司或者化疗。化疗药物可以选择卡培他滨、达卡巴嗪、替莫唑胺等。