1例胃泌素瘤的诊治

中山大学附属第一医院  陈洁陈?湖 崔毅 王锦辉 薛玲 李子平

【病例简介】

患者男，76岁，因“反复上腹痛10余年，加重伴腹泻、呕吐3年”于2012年12月就诊于中山大学附属第一医院消化内科。患者10余年前无明显诱因出现上腹隐痛，以空腹及夜间明显，进食后可缓解，无呕吐、腹泻、呕血、黑便，无反酸、嗳气，行胃镜检查提示“十二指肠球部溃疡”，予“雷贝拉唑10-20mg Qd”治疗后腹痛缓解，停药后症状反复，遂长期服用雷贝拉唑维持治疗。3年前患者开始反复出现发作性腹泻、呕吐、腹痛，多在漏服雷贝拉唑一天后出现，呈发作性水样便，10余次/天，伴呕吐胃内容物，无呕血、呕吐咖啡样物，腹痛程度较前加重，再次规律服用雷贝拉唑后可缓解。3月前就诊于当地医院，复查胃镜提示“十二指肠球部溃疡”，查血清胃泌素111.54pg/ml(34.5-91.8)，上腹CT未见异常，当地医院疑诊“胃泌素瘤”。1月前于中山大学孙逸仙纪念医院查甲状腺彩超见甲状腺弥漫性病变，甲状腺两侧叶内实性结节。为进一步诊治至我院。患者发病以来一般情况可，体重无明显改变。既往40余年前有十二指肠溃疡出血史；有“甲亢”病史3年，规律服用他巴唑10mg Qd，甲状腺功能基本控制正常。中山大学附属第一医院消化内科陈洁

入院查体无特殊。入院后血常规、生化常规正常，其中血钙2.14mmol/L (2.10-2.60)，游离甲功组合TSH  0.065 mIU/L(0.350-4.940)，FT3  7.770 pmol/L(2.630-5.700)，FT4  14.760 pmol/L(9.010-19.050)。血清嗜铬粒蛋白A（CgA）1074ng/ml（<95ng/ml），胃泌素251.56μg/L（<100μg/L）。胃镜提示：1、十二指肠球部溃疡（疤痕期），HP(+)；2、十二指肠球降交界处隆起性病变（图1）。进一步超声胃镜检查提示：十二指肠球降交界处粘膜下层低回声病灶，大小约0.5×0.6cm，回声不均匀，血供较丰富（图2）。结合内镜提示再度会诊外院CT于相应部位见一小病灶，增强见强化（图3）。

患者经“雷贝拉唑10mg bid，丽珠得乐220mg bid，阿莫西林1g bid，克拉霉素0.5g bid”根除HP治疗2周后，于2013-1-8在本院内镜中心行经内镜十二指肠球降交界粘膜下肿物剜除术。术中见肿瘤源自固有肌层，大小约0.6×0.6cm，圆形，包膜完整，深达将近浆膜层，术中予保留浆膜层全层切除粘膜下肿瘤（图4）。术后病理：（十二指肠）黏膜下层见瘤细胞呈巢状及腺样增生，细胞体积较小，形态一致。免疫组化：瘤细胞CK（+），CgA（弱+），Syn（+），CD56（+），NSE（+），M-CEA（小灶弱+），Ki-67＜1%，Gastrin（+）；结合临床表现、HE形态及免疫组化结果，病变符合胃泌素瘤，G1（图5）。术后患者停用雷贝拉唑，腹痛、腹泻、呕吐等症状完全缓解。术后2周检测血清CgA 52ng/ml，胃泌素128.91μg/L，均较术前明显降低。

 

图1  电子胃镜：十二指肠球降交界粘膜下肿物

 

图2  超声胃镜：十二指肠球降交界处粘膜下层病变

 

图3  当地医院上腹CT：十二指肠球降交界处小隆起

 

图4 内镜下十二指肠球降交界粘膜下肿物剜除过程

 

图5  病理：瘤细胞呈巢状及腺样增生，细胞体积较小，形态一致，较符合神经内分泌肿瘤。

【胃泌素瘤简介】

胃泌素瘤(gastrinoma)是一种少见的功能性神经内分泌肿瘤，年发病率仅（0.5-2）/100万，好发于十二指肠、胰腺。肿瘤过量分泌胃泌素（Gastrin）所致的高胃酸引起一系列酸相关症状，临床上以难治、多发、反复发作的消化性溃疡为特征。因其最早由卓林格（Zollinger）和艾利森（Ellison）于1955 年报导，故胃泌素瘤相关症状群又称卓-艾综合征（Zollinger?Ellison Syndrome，ZES）。

胃泌素瘤可发生于任何年龄，平均在48-55岁，男性稍多于女性。大约75%的患者为散发，25%的患者有家族及遗传病史，部分合并多发性内分泌腺瘤I型（MEN-1）。典型的临床表现为上消化道多发性溃疡，溃疡以部位不典型（十二指肠降段、横段或空肠近端）及难治性为特点，溃疡治疗后容易复发，并易合并出血、穿孔及梗阻。除腹痛的典型症状外，常有分泌性水泻，其特点为抑酸药物治疗可缓解，停药立即复发。此外多数患者合并有反酸、烧心等反流性食管炎症状。

80%-90%的胃泌素瘤发生在由十二指肠、胰头和肝十二指韧带组成的“胃泌素瘤三角”(gastrinoma triangle)内。在散发病例中，发生于十二指肠的胃泌素瘤占50%-88%，而在MEN-1中十二指肠胃泌素瘤占高达70%-100%，以球部多见。MEN-1是一种常染色体显性遗传病，有ZE综合征的患者中约20%-30%为MEN-1，其十二指肠病变常为多发，故对有ZE综合征表现，尤其是病变位于十二指肠的患者，需要先除外MEN-1综合征。发生于胰腺的胃泌素瘤约占25%，其余少见部位有胃、肝、胆管、卵巢等。胃泌素瘤多瘤体小、生长缓慢，但其仍具恶性潜能，可出现淋巴结及远处转移，出现肝转移时预后不佳。

对于胃泌素瘤的诊断，首先根据患者典型的临床表现，并伴高胃酸分泌、高胃泌素血症的特点可初步判断。常用检测方法有：停用PPI 1周后测定空腹血清胃泌素水平（fasting serum gastrin，FSG）、血清嗜铬素A（Chromogranin A，CgA），胃液分析。对血钙正常、无幽门梗阻、肾功能正常，FSG升高＞10倍且胃内pH＜2者可诊断ZE综合征；当FSG升高程度不足以确诊时，需行胰泌素激发试验（禁食整夜，测定空腹时、推注胰泌素2，5，10，15，30min后的血清胃泌素水平），胃泌素升高超过基线水平100 ng/L（健康人群胃泌素升高不超过基线水平的50%）者可诊断ZE综合征，此法可与胃酸缺乏所致的高胃泌素血症相鉴别。对于胃泌素瘤的定位诊断可采用多排螺旋CT或MRI、内镜和超声内镜、奥曲肽显像等寻找病灶，最终依靠病理确诊。

治疗方面，质子泵抑制剂（PPI）用于控制卓-艾综合征，手术切除病灶是主要治疗手段。对于十二指肠单发胃泌素瘤，可行局部切除+区域淋巴结清扫术，对于内镜下可切除的局部小病变（＜1cm），亦可采用内镜下切除治疗。术后血清CgA、CT或MRI是可靠的随访手段。

在本病例中，患者有反复发作的消化性溃疡及腹泻，PPI治疗有效，停药后症状反复，血清CgA及胃泌素明显升高，内镜及影像学提示十二指肠球降交界处粘膜下病变，高度怀疑为胃泌素瘤。该患者血钙正常，颈部彩超未见甲状旁腺异常，影像学检查未提示胰腺、肾上腺等部位肿瘤可能，可除外MEN-1，考虑为散发的胃泌素瘤。经内镜下完整剥离肿瘤后，病