系统性红斑狼疮的诊疗进展

 

               

 一、  病因和发病机制

    基因是对系统性红斑狼疮（SLE）的研究热点，已明确的易感基因为TNFAIP3、STAT4和PTPN22。黑龙江绥化市第一医院风湿科王平

    格雷厄姆（Graham）报告，新发现了至少25个危险位点和26个其他可能位点，包括肿瘤坏死因子（TNF）1区域内的单核苷酸多态性（表型为TNF相互作用蛋白1）；干扰素调节因子（IRF5）是主要危险基因，其3种常见功能性等位基因可促进狼疮发病，可能为治疗靶点；B淋巴细胞激酶（BLK）的不同等位基因对应不同表达水平，与发病相关。利基尔施（Lee-Kirsch）发现少见基因TREX-1的变异参与发病。巨噬细胞移动抑制因子（MIF）等基因多态性与狼疮严重程度相关。

    基因还与SLE患者器官受累相关，如I型干扰素基因与心血管系统发病相关，而不同基因决定狼疮性肾炎（LN）是否进展为慢性。

    科尔（Cole）报告，维生素D缺乏可诱导B细胞活化、自身抗体产生，增加患SLE风险。约利（Jolly）发现吸烟与SLE活动性和器官损害相关。另一研究发现，SLE患者CD4+T细胞中Gadd45a表达增加，参与发病。纳加伊（Nagai）报告，抗核糖体P蛋白抗体可诱导白介素（IL）-12表达，参与SLE病理过程。抗NR2谷氨酸受体抗体可导致血管炎症、损伤血脑屏障，引发神经精神狼疮。卢尼（Looney）报告蛋白酶抑制剂PR-957可抑制干扰素（IFN）-α产生和B细胞增殖、分化，伊希卡瓦（Ichikawa）也指出PR-957和carfilzomib有望成为治疗SLE的新药物。

    二、实验室检查

    加拿大学者对尿液细胞/趋化因子进行联合检测发现，IP-10、MCP-1、脂联素和IL-15等指标与SLE活动相关，73.8%的活动期LN患者有2项以上指标升高，而以慢性纤维化为主的LN患者升高的指标不超过1项，因此，尿液细胞/趋化因子联合检测可能成为肾活检替代检查。该研究亦发现，当24小时尿蛋白定量＞2 g/24h时，以尿白蛋白/肌酐比值估算的24小时尿蛋白量与实测值差别较大，不能替代蛋白分泌量检测。

    伊森贝格（Isenberg）发现，抗载脂蛋白A1（apoA1）抗体水平与狼疮活动相关，不仅与目前病情相关，也提示持续活动。鲍尔（Bauer）发现，基线IP-10水平与患者预后相关，高IP-10水平可能提示易复发。张（Zhang）报告，基线肾功能[估算肾小球滤过率（eGFR）]、高龄和高SLE病情活动指数（SLEDAI）与动脉血管事件相关。克兰西（Clancy）报告，脂联素升高或可溶性血管内皮细胞蛋白C受体（sEPCR）减少时，LN患者对皮质类固醇和免疫抑制剂反应好，二者可作为判断临床反应的生物学标志。

    阿诺（Arnaud）建议血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）达35 g?h/ml时对SLE患者个体化应用吗替麦考酚酯（MMF）可改善疗效。

   三、 狼疮活动性评价

    彼得里（Petri）报告，修订的SELENA疾病活动性指数(SFI)基于器官系统而与SLEDAI无关，对每个器官系统给出活动性评价，当据拟定治疗所定的活动性级别高于据临床表现所定的活动性级别时，最终需根据治疗所定活动性级别确定狼疮活动性。具体为：轻度活动为无治疗，或初始治疗为羟氯喹、强的松（≤7.5 mg/d）或非免疫抑制剂；中度活动为泼尼松用量＞7.5 mg/d但＜0.5 mg/（kg?d），或应用除环磷酰胺（CTX）外的免疫抑制剂；重度活动为应用强的松[≥ 0.5 mg/（kg?d）]、CTX、生物制剂或住院治疗。累计3次轻度活动即作为1次中度活动。被评价的器官系统包括一般状况、皮肤黏膜、肌肉骨骼、心肺系统、 血液系统、肾脏、神经系统和胃肠道系统。

   四、SLE的治疗进展

    诱导治疗 环磷酰胺（CTX）是狼疮性肾炎（LN）标准治疗，不良反应多；既往认为吗替麦考酚酯（MMF）与其疗效相当，不良反应少。阿佩尔（Appel）随机予370例LN患者MMF或CTX治疗。随访24周发现，MMF对黑人和西班牙裔之外患者疗效不优于CTX，严重不良反应相似，MMF组死亡率稍高；MMF疗效不佳者加他克莫司（FK506）后，70%患者3个月后尿蛋白量明显降低，但联合治疗可能增加胃肠道反应及结核、带状疱疹等机会感染风险。

    利妥昔单抗（RTX）＋MMF诱导方案的LUNAR研究在随访1年后发现，联合RTX疗效不优于单用MMF。

    另2项关于生物制剂阿巴西普和贝利单抗的初步研究发现：前者可提高SLE患者生活质量、减少病情复发；后者可减少病情活动和复发，降低皮质类固醇用量。但尚需验证。

    缓解治疗 MAINTAIN研究在随访53个月后发现，MMF与硫唑嘌呤（AZA）一样可用于LN诱导缓解后的维持治疗，但效果不优于AZA。