干细胞治疗缺血性心脏病的基础与临床研究(二):基础研究背景

基础研究背景

    近些年来在如何修复不可逆的心肌坏死所造成的心功能不全方面做了很多研究。Soonpaa等于1994年在《SCIENCE》杂志上报道了率先尝试心肌细胞移植修复坏死心肌的实验研究，该实验小组将小鼠胚胎心肌细胞移植到正常小鼠心脏中，发现移植的心肌细胞能够存活并与受体心肌细胞产生闰盘连接，初步证实了心肌细胞移植的可行性。随后，各种干细胞移植实验用于心血管疾病的再生医学研究，目前细胞性心肌成形术(CCM)已成为实现心肌再生治疗缺血性心脏病的一种新尝试。朱洪生等于2000年在《中华医学杂志》报道了自体骨骼肌卫星细胞植入成年杂种犬的梗死心肌区域后，可观察到移植的卫星细胞对梗死心肌区内的心肌再生及心肌细胞基本结构具有一定的保护作用，这是国内最早报道CCM的实验研究，而且该课题组也是国内首个在“干细胞移植心肌再生医学”领域获得国家自然科学基金(2000年)资助者。另国内还有学者结合传统外科手术与新兴生物疗法的特点，在施行Dor氏左室成形术的同时进行骨骼肌成肌细胞移植治疗心肌梗死的大鼠，即通过左室成形术缩小左室容积、恢心室几何形态，迅速提高心功能，同时通过成肌细胞移植补充心脏收缩成分，提高左室顺应性，并且借助移植细胞分泌的体液因子延缓术后心室再次重构的发生，结果显示可以改善手术的疗效，延缓心室的再次扩大和心功能的再次恶化，这种科研思路在本质上与当前CCM的临床研究方式类似。上海东方医院胸外科汪进益

    移植细胞(“种子细胞”)的来源和种类是CCM的关键环节，在理论上理想的“种子细胞”实现CCM应具备以下条件：(1)“种子细胞”在心肌瘢痕织中能够存活，且新分化细胞的肌小管应具有电-机械耦合功能，可与心脏原有的心肌细胞形成机电连接并同步收缩或舒张，增强心肌收缩力；(2)增加心肌毛细血管密度，改善心肌供血，最终达到替代坏死心肌细胞，恢复心功能的目的；(3)安全可行，易于操作，不违背社会伦理观念。目前，包括胚胎干细胞、组织干细胞、造血干细胞、骨髓间充质干细胞、内皮祖细胞及骨骼肌干细胞等细胞移植的许多动物实验及临床实验都报道了CCM可以改善心脏功能，此外，其他细胞如胎鼠的心肌细胞、平滑肌细胞、基因转染的成纤维细胞以及脂肪中分离出来的成纤维细胞样细胞等都有相应的实验研究，在损伤的心肌组织中能分化成心肌细胞，并能改善心功能。但具体机制仍然不清楚，这些“种子细胞”的分化、增殖及其功能的发挥是一个多层面、多因素的调节系统：(1)分化作用，即“种子细胞”移植后分化新生的心肌细胞和/或肌样细胞取代受损坏死心肌，以维持心肌组织的相对完整性，限制心肌疤痕组织扩张，抑制梗死后心室重构；(2)分泌作用，即移植细胞可分泌一些促进毛细血管再生的生长因子及细胞因子，进而改善心脏功能或表达细胞因子受体，调节心脏功能；(3)移植后新生心肌细胞可与宿主心肌建立电机械耦合，直接参与宿主心脏收缩，增加受损心肌的顺应性，使梗死区心肌舒缩功能改善；(4)增强受体心脏的厚度、弹性，根据Laplace定律，这能减少室壁扩张，改变心脏的几何构型，防梗死灶变薄、扩张，改善心脏功能；(5)移植细胞促进受体心脏缺血/损伤病灶的血管增殖与血管新生，改善病灶的血液循环，防治心肌重构，从而改善心脏功能；(6)抑制心肌细胞发生凋亡，将人的骨髓成血管细胞移植入心梗病灶内，可以抑制梗死灶内的细胞发生凋亡，从而改善心脏功能；(7)严重损伤本身对干细胞的分化、增殖有促进作用。

然而CCM实验研究当中有关干细胞的“可塑性”观点最近也受到了挑战。2004年《NATURE》杂志上发表了两篇文章，两个独立的小组报道了小鼠骨髓干细胞移植不能分化为心肌细胞，他们采用高技术水平的细胞遗传学方法监测移植的骨髓干细胞，发现移植的骨髓干细胞并没有分化为心肌细胞，只是分化为不同的血液细胞。Kajstura等发现移植的骨髓干细胞在心梗区域心肌分化为再生心肌，但没有发生细胞融合，也没有分化为造血细胞。

                                                           [汪进益 撰写]