目前胰腺癌临床研究应该注意的几个问题

北京大学第一医院　杨尹默、庄岩、谢昆、刘占兵、高红桥
　　资料显示，目前胰腺癌发病率仍呈逐年上升趋势，2009年美国新增胰腺癌患者42,470例，与此同时有35,240例胰腺癌患者死亡，在因肿瘤致死疾患中胰腺癌列第4位。尽管胰腺癌手术切除率较前有所提高、围手术期病死率及合并症发生率有显著下降，但治疗效果仍无显著改善，总体5年生存率仍低于5%。江苏省肿瘤医院肿瘤内科孙蔚莉

　　基于此，数十年来胰腺癌相关的临床与基础课题一直是学术研究的热点，在外科手术、辅助与新辅助治疗以及靶向治疗等方面不断有新技术、新方法及新药物推出。在国内，胰腺癌相关基础或临床研究亦呈现出较为繁荣的局面，但也存在需要纠正的一些问题或倾向，如基础研究还仍以模仿或重复性工作为主导。临床研究方面，通过胰腺外科医师的不懈努力及多学科的合作，国外报告的几乎所有外科术式在国内都有尝试或相关经验总结。在临床科研层面，随着循证医学理念的普及，不论是回顾性总结还是前瞻性研究，一些共性问题应予重新审视，以使我们的工作能更好地与国际接轨，并获得国际学术界的认可，同时也为国内同行开展多中心研究打下基础和创造条件。这其中涉及到治疗理念的问题，更涉及到针对临床问题所应建立的标准与规范问题。现就上述具有普遍性的问题并结合目前认知现状展开讨论。

　　一、倡导多学科共同参与的治疗理念

　　在其他治疗手段及药物匮乏的大背景下，胰腺癌的治疗多年来一直在“外科第一（surgery-first）”的理念指导下进行。自20世纪70年代起，不断有试图通过扩大切除范围以提高根治性进而改善预后的文献报告。虽然一些源于单中心的回顾性研究表明，通过扩大手术及淋巴清扫范围取得了“改善预后”的结果，但这一结果并未被后续的前瞻性研究所证实，因而手术治疗胰腺癌的局限性愈来愈凸显。纵览近年来外科治疗胰腺癌的相关文献，数量不多，内容亦无明显进展。这从NCCN胰腺癌诊治指南中相关内容的更新修订就可见一斑，2009年版NCCN胰腺癌诊治指南仅就“路线图”对2008年版进行了部分修订，文献综述部分未予更新，而2010年尚未进行更新。

　　从胰腺癌的外科治疗角度来看，虽然已不像10年前那样热衷于讨论切除或清扫范围，但以下两个方面则愈加受到重视：一是更注重循证医学理念的指导和临床诊治行为的规范，二是更关注和借鉴其他消化道肿瘤的多学科综合治疗的结果。近年来，基于循证医学理念的有关指南、共识在规范胰腺癌临床诊治行为中起到了积极作用，国外一批胰腺癌综合治疗临床试验结果的发布及靶向治疗药物的开发，使胰腺癌综合治疗相关的临床研究渐成热点。

　　（一）胰腺癌术后的辅助治疗

　　过去20年间，胰腺癌术后辅助治疗的前瞻性研究仅有4项，最近随着一些较大样本的前瞻性随机对照研究结果的发布，术后辅助治疗对于改善胰腺癌切除术后患者预后的作用日趋明确。如CONKO-001课题探讨吉西他滨对368例切除术后患者预后的影响，吉西他滨组患者无病生存期为13.4个月，对照组为6.39个月，两者差异有统计学意义，但两组患者总体中位生存期无显著性差异，前者为22.31个月，后者为20.32个月。造成此结果的原因，一方面与样本量还不够大有关，另一方面不能排除对照组患者在疾病后期为控制症状而应用吉西他滨的可能性。Radiation Therapy Oncology Group（RTOG）97-04课题评价在5-FU联合放疗基础上应用吉西他滨对380例胰头癌患者预后的影响，实验组总体中位生存期为20.5个月，对照组为16.9个月，存在显著性差异。

　　上述研究虽可对术后辅助治疗予以积极的评价，但在入组标准、可比性、辅助治疗前是否影像学评估等方面存在误差或偏倚，有些因素难以避免或完善，如入组前是否对肿瘤复发或残留与否进行过影像学评估，标本的切缘是否进行过规范化的检测等，影响到结论的准确及可信性。目前欧美仍有诸项临床二、三期在研课题，涉及术后辅助治疗不同方案的选择，特别是存在较多争议的术后放疗的作用，亦在研究之中。对上述可能造成偏倚的因素通过分层及规范入组或排除标准等措施避免。

　　2009年，美国肝胆胰协会（American Hepato-Pancreato-Biliary Association）就胰腺癌诊治的若干问题联合美国数家著名的胰腺中心出版共识，将切除术后患者行为期6个月的5-FU或吉西他滨的化疗列为标准方案。在系统治疗之外，可行以5-FU为基础的放化疗。

　　（二）胰腺癌新辅助治疗

　　新辅助治疗主要针对“可能切除的”局部进展期胰腺癌的临床研究，其理论依据为：可于术前控制或消灭肿瘤微转移灶；提高R0切除率；放化疗期间可观察肿瘤生物学行为，对此期间仍有进展或转移的患者可排除手术治疗，因此部分患者即使在“surgery-first”原则下直接手术，亦难有生存获益。

　　自20世纪90年代始，以M.D.Anderson为代表的个别中心虽不断有文献报告新辅助治疗的作用，但影响及受关注程度不足，未得以较多开展。近年来随手术技术的提高特别是联合血管切除手术的广泛开展，对切缘状态及“可能切除的（borderline resectable）”胰腺癌治疗的高度重视，特别是对多学科综合治疗理念的认可，使胰腺癌新辅助治疗的相关研究受到关注。Morgani荟萃分析2000年以来涉及新辅助治疗的13篇文献，包括510例初诊为“不可切除的（unresectable）”患者，手术切除率为8.3%～64.2%，在切除的患者中，57.1%～100%为R0切除，病理完全缓解率（pathological complete responses）为3.0%～8.8%。所有患者的中位生存期为13.3个月，其中新辅助治疗后得以手术切除患者的中位生存期为23.6个月。Morgani认为新辅助治疗的作用不容忽视，对于完成新辅助治疗且肿瘤无进展者，应积极手术切除。

　　针对新辅助治疗，目前还没有多中心前瞻性的结果出现，所有结论均来自单一中心研究，且多为回顾性研究，目前虽有共识，但循证价值有限。需要特别注意的是，新辅助治疗适于有潜在切除机会的局部进展期即“可能切除的”胰腺癌患者，对于已有远位转移的患者则不适于此方式治疗。此外，对于“可切除”的患者而言，是否可开展新辅助治疗尚存在争论，主要顾虑是放化疗期间肿瘤进一步进展，贻误手术时机，但亦有报告认为其可提高R0切除率。新辅助治疗前相应减黄、获取病理诊断及支持措施等非常必要。对于“可能切除”或“不可切除”的判断，应建立在多学科参与的基础上，应有客观的标准，M.D.Anderson及NCCN均有建立在影像或解剖基础上的标准，可做判断依据。

　　在胰腺癌辅助或新辅助治疗方面，目前国内与国外有较大差距，国内新辅助治疗的临床研究基本为空白，辅助治疗在方案选择、治疗周期等方面随意性较大，或为外科医生术后自行处置，或完全交由肿瘤内科处理，内科、外科之间缺乏必要的沟通与协同，难以总结出有影响力的结论。或许有卫生政策及经济因素的影响，但理念亦是重要因素。对于多学科综合治疗的理念，外科医生不应持排斥态度，对于胰腺癌手术治疗的局限性应有清醒的认识，由诊断开始即应包括有影像、内镜医师参与的多学科团队的协作。

　　二、关于胰瘘及其他术后合并症诊断标准

　　胰十二指肠切除围手术期病死率已有显著下降，但仍有较高的合并症发生率，文献报告为20%～60%，其中胰瘘是较常见且严重的合并症，发生率为0～30%，可致出血或感染，甚可致患者死亡。对于胰瘘的发生率，国内有关文献报告的差异较大，有些作者报告数十或近百例的胰十二指肠切除术，胰瘘发生率为零，这固然与随着手术技术的进步而使胰瘘发生率有较大幅度下降有关，但也确与标准不一或有标准不执行的现状相关，造成不同单位间及不同吻合方式间的比较非常困难，影响到评价的客观准确。

　　胰瘘的诊断目前多采用2005年国际胰瘘研究组织（International Study Group on Pancreatic Fistular，ISGPF）制定的标准，即术后3天以后经术中放置或术后穿刺引流物淀粉酶测定值高于血清值3倍以上者。其内涵是淀粉酶测定，而非引流液体量。据其严重程度可分为A、B、C三级，A级严重性最小，亦称暂时性胰瘘，无需特别处理，可经延长引流管留置时间痊愈；C级最重，多需经有创性措施干预；B级介于二者之间。

　　胰瘘的发生是困扰胰十二指肠切除术广泛开展的主要原因之一，胰腺残端与消化道的重建方式是学术界讨论与不断改良的热点。Adams以“pancreatic anastomosis”（胰腺吻合）为关键词在PubMed检索，竟有1700余篇文献之多。目前关于胰瘘的前瞻性随机对照研究仅有2项，Bassi将质软的胰腺患者随机分为两组，分别行胰管-黏膜吻合及胰肠端侧非套入式吻合，前者吻合两层，后者吻合一层，两组各包括72例患者。前者胰瘘发生率为13%，后者为15%，无显著性差异。另一项Berger进行的研究比较胰管-黏膜与胰肠端侧套入式吻合对胰瘘的影响，两组共197例患者，前者胰瘘率为24%，后者为12%，虽有显著性差异，但Berger等认为除技术性因素外，质软的胰腺更易有胰瘘发生。一般认为，不同胰肠吻合方式之间的胰瘘发生率并无显著性差异，是否发生胰瘘，除技术性因素外，与胰腺质地、胰管直径即胰腺的外分泌功能更具相关性。

　　对于胰十二指肠切除术后其他并发症的统计比较，存在与胰瘘类似的问题，标准不一，结果各异，为此Johns Hopkins医院以患者所需的治疗为基础，将术后合并症量化分级，并在6336例患者中验证，力求排除主观性因素的干扰，值得我们参考借鉴。

胰十二指肠切除术后并发症的分级情况

分级	定义
Ⅰ	术后无需药物、外科操作、内镜及介入手段处理的任何异常情况。允许应用止吐、退热、镇痛、利尿、电解质及物理治疗。此级包括因伤口感染床旁行开放引流的患者
Ⅱ	需要应用Ⅰ级所含药物以外的药物治疗者，需要输血及全胃肠外营养者亦在此列
Ⅲ	需要外科、内镜或放射介入手段干预者
Ⅲa	上述措施无需在全身麻醉状态下进行
Ⅲb	上述措施需在全身麻醉状态下进行
Ⅳ	出现危及生命的并发症（包括中枢神经系统并发症），需要ICU处置
Ⅳa	合并单一器官功能不全（包括透析）
Ⅳb	多脏器功能不全
Ⅴ	患者死亡

　　三、重视标本切缘检测的标准化

　　目前对于胰十二指肠切除的大体标本如何取材以及如何行病理检测尚无统一规范，因而造成文献中R0或R1切除率的变化区间较大，直接影响到对手术效果的评价及患者生存率的统计，亦可影响到涉及生存率的辅助或新辅助治疗的研究结果。特别是一些外科医生或研究者在标本切除后往往就地取材，影响到后续病理科对切缘的准确判断，而病理科医生受术者主观或经验性的误导，对于切缘是否阴性的报告要么含糊、要么回避。这一问题涉及到胰十二指肠切除标本检测的规范化，具有一定的普遍性。近年来针对标本切缘标准化的检测备受关注，欧美国家病理学界均有相应的规范性文献出版。

　　根据非标准化的传统经验，文献报告中R1切除率差异较大，为16%～85%，一般文献为30%～40%，但局部复发率为67%～86%；其次，低R1切除率文献与高R1切除率文献在术后生存方面无显著性差异；第三，R0切除与R1切除术后生存常无显著性差异。上述情况表明，文献中所报告的所谓R0切除实际上可能为R1切除，其原因一方面是依据术者肉眼判断切缘状态，无病理依据或依据不足；另一方面，病理学取材无统一标准，如美国标准为切缘表面是否有肿瘤细胞为判断依据，而欧洲特别是英国标准则以切缘1mm内为判断标准（1mm rule）。

　　欧洲学者所谓的“标准化”，即首先应对完整标本的胰颈部、SMV和PV之间沟槽、SMA右侧及钩突后侧切缘分别以不同颜色染料标记，分别多处取材镜检，尤应注意标本腹膜后切缘即肠系膜上动脉右侧部分，此处是最易有阳性切缘的部位。最近欧洲学者提倡在与十二指肠降部垂直水平完整、连续取材，制作大的切片，检测各个切缘的状况，根据德国海德堡大学的经验，以标准化的病理分析检测2005?2006年111例胰十二指肠切除标本的切缘状态，R1切除率为76%，而以非标准化分析手段检测的2002?2004年间188例患者的切缘资料，R1切除率为14%。Verbeke以标准化方法前瞻性研究26例胰头癌切除标本，与既往非标准化方法检测的36例患者比较，前者R1切除率为85%，后者为53%。

　　可见，现行的标本检测方法未能反映出切缘的客观状态，由胰头癌患者切除术后的高复发率，似乎有理由相信，大部分胰头癌实际为R1切除，R0切除的患者非常有限。由切缘状态反思手术适应证的选择，术前新辅助治疗的可行性及必要性，及其术中切除及清扫范围等诸多问题，首先须明确的是不提倡行主动性姑息性切除，R2切除相比于仅行姑息减黄患者，未能显著延长患者术后生存期。影响切缘状态的第一决定因素为肿瘤本身的TNM分期，涉及位置、瘤体大小、与血管的毗邻关系等，是否能做到阴性切缘即有无切除指征须于术前依据影像学做出客观准确的判断。手术的目的是要做到R0切除，由于术前及术中的不确定因素，可能会以R1甚或R2结束手术，但如术前即明确不能做到R0切除，则应放弃切除手术的计划，更不能以姑息性切除做为手术的目的。对其中无远位转移的患者可行新辅助治疗，疗程结束后再次评估肿瘤的可切除性。肠系膜上动脉右侧最易有肿瘤残留，手术分离应在血管鞘内操作，一方面需完整切除钩突，此外切除部分神经丛亦为必要。为使切缘阴性，提倡联合肠系膜上静脉或门静脉的切除手术。在上述过程中，外科医生应注意避免两种倾向，其一是为切除而切除，术前对肿瘤的可切除性评估不足，术中探查判断欠准确，多以R1甚或R2结束手术，患者术后短期内即出现局部复发或远位转移，此于改善患者预后无益。其二是过于保守，使有可能通过局部扩大或联合血管切除得以根治的患者失去根治机会。在肿瘤切缘的问题上，外科医生虽无可能改变肿瘤位置及TNM分期，但在选择治疗方式上有绝对的主动，做出各种决定虽然都潜在着风险甚至错误的可能，但仍应通过缜密的思维及准确的判断，力求降低风险，排除错误，使患者获益。