癌变的表遗传学和干细胞等理论及致癌剂分类的新观点

本文为薛开先主编:肿瘤表遗传学(科学出版社 2010,待出版)的第11章中的第二部分.

 

第三节 癌体细胞突变理论的存在问题与挑战

近五十多年来癌变的体细胞突变理论，在医学生物学界占主导地位,认为癌症是体细胞突变积累的结果,此间在理论研究中取得众多成果,近年来又取得了新的进展；另一方面,随着表遗传学、干细胞和间隙连接细胞间通讯(gap junction intercellular communication GJ IC)等的研究进展暴露出不少问题，同时在体细胞突变理论指导下肿瘤防治实践未取得显著的改善，因而受到相当多的质疑^{[5,37,38,70,71]}。江苏省肿瘤医院肿瘤内科薛开先

一、不符合体细胞突变理论的实验事实积累

随着研究深入,积累了不少实验事实不符合体细胞突变理论, 它们结合起来足以对现行理论提出质疑, 主要事实有^[5，72-75]:

1．化学品的致癌作用与致突变作用一致性的研究结果不稳定, 从90%到仅约50%均有报告, 其中包括象 TCDD(四氯二苯二恶因) 这样强的致癌剂, 即使用最现代 的方法亦不能确证为诱变剂。这明确提示,对于非遗传毒致癌剂存在其他的致癌机制；已有作者提出,它们是对表遗传学机制、间隙连接细胞间通讯(GJIC) 等作用的结果。

2．任何材料的光滑薄片植入小鼠皮下, 可诱发肉瘤；如薄片的表面适当地粗糙,就不会有肿瘤形成。显然 这一实验事实很难用突变理论解释。有作者认为这是组织结构紊乱,或是创伤、炎症引起表遗传学改变的结果。

3．应用大鼠乳腺组织重组模型和化学诱变剂处理 的研究表明,乳腺上皮细胞的恶性转化仅发生在体内用亚硝基甲基脲(NMU) 处理的间质,而与上皮细胞本身是否受处理无关, 可见间质是原始的靶, 异常的间质与上皮细胞的相互作用是转化的关键；在这个模型中观察到

的Ha-ras-1 基因突变不是必需的,也不足以起动癌变。另一些移植表明，癌细胞或致癌剂损伤的细胞的恶性潜能，可被被正常组织所逆转，如将畸胎癌细胞移植进正常小鼠胚胎，它们稳定分化，并构成组织的一部分；又如经致癌剂处理的小鼠皮肤上皮细胞通常数周内形成肿瘤，但移植至未处理部位，则不会有肿瘤发生。

4．体细胞突变是偶然、频率很低的事件, 然而用致癌剂处理组织或培养的正常的细胞时,观察到大部分甚至全部细胞发生改变, 使之对致癌剂的转化超敏；进而呈现对致癌剂毒性的耐药性,看来这些是靶细胞的适应性改变。目前已积累了相当多类似观察,故有作者认为癌是从一片发生了适应性改变的组织中起始,而不是由偶发的突变事件引起。

5．一些癌症在没有治疗的情况下自然消退, 这在肿瘤临床是早已有确证的事实, 尽管发生率很低； 但在小儿ⅣS 期的神经母细胞瘤较为常见, 在少数病例经病理研究证实, 是神经母细胞自发成熟而出现消退, 肿瘤通过分化逆转为正常表型很难用突变理论来解释;

另一方面实验研究表明, 来自小鼠恶性畸胎瘤的单个癌细胞被注射进胚泡, 如此发育而成的嵌合小鼠, 来自肿瘤的细胞参与许多正常组织的分化； 癌细胞性染色体组成为XY, 参与生殖系发育并形成有生殖功能的精子, 生出明显正常的第二代。因此, 作者认为细胞的

恶性转化是通过组织紊乱导致的基因表达异常, 而不是基因结构的改变。

6．近年来的研究发现，在癌变促进阶段存在大量在空间分布上不同的癌前损伤，这种埸癌化现象也难用个别体细胞突变、克隆扩增的理论来解释；还有证据表明，表遗传学改变发生在遗传学改变之前，并引发遗传学改变。在这种情况下，表遗传学改变是原发事件，而遗传学改变可能仅是紊乱的表遗传学状态的后果[38，72，73，76]。

体细胞突变理论不能解释的事实不应被忽视；从哲学观点来看，把遗传功能单位基因仅看成是DNA、把肿瘤这样复杂、严重组织结构紊乱乃至全身性疾病仅看成是基因病，这忽视了不同物质运动层次上的特有规律，同时认知推理上也是有问题的。因此矛盾事实的产生有其必然性，值得重视，并有可能提供了新的研究方向[14，72，74]。

二、体细胞突变理论面临的挑战

随着不符合体细胞突变理论事实的增加,近年来已 有多组学者提出了不同的癌变机制, 现简介其中主要几种。

1．癌变的表遗传学机制 

自1960年代以来表遗传学的实验研究不断增多，至1990年代取得突破性进展，随后表遗传学在机制研究与实践应用尤其是肿瘤表遗传学等取得了令人瞩目成果，并进入主流医学、生物学。关于癌变的表遗传学机制本书多处已有阐明，这里提要说明几点^{[38,73,76-80]}：

⑴ 表遗传学是研究没有DNA 序列变化的、可遗传的表达改变,其分子机制有DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质构型的改变等,它们与遗传学改变一样，可引起癌基因的活化和肿瘤抑制基因的灭活，进而引起细胞癌变，故目前已广泛的承认癌症是遗传学疾病，也是表遗传学疾病；

⑵ 日益增多的资料表明，表遗传学改变是肿瘤发生的早期事件，并可能是原发事件，进而引起遗传学改变，这一事实突显了肿瘤表遗传学研究对肿瘤防治研究的重要性；

⑶ 不同于基因突变是不可逆的，而表遗传学改变是可逆的，这为肿瘤的预防和治疗提供了新的机遇，目前已取得进展，某些表遗传学预防措施和抗癌新药已在临床试用；

⑷ 肿瘤发生各阶段的表遗传学改变可作为肿瘤的生物学标志，用于肿瘤的风险评价、早期诊断、监测和预后等，并在临床应用取得进展。

2. 癌干细胞理论

长期来癌细胞的起源有不同的观点，体细胞突变理论认为，分化的体细胞在突变积累的过程中，通过去分化或重编程进而获得癌细胞的相关特性；近年来迅速成为研究热点的癌干细胞理论认为，是癌干细胞中起动了癌变过程。虽然目前取得了不少癌干细胞存在的实验结果，尚缺乏癌干细胞的直接证据，但它能部分解释肿瘤研究与临床存在的问题，并可能开拓新的肿瘤防治策略，故日益增多的作者开始研究或接受了这一理论^[5，81-84]。现简介癌干细胞理论，并与体细胞突变理论比较。

⑴ 干细胞  干细胞具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞群体, 可分为胚胎干细胞和成体(组织) 干细胞。胚胎干细胞起源于胚泡的内细胞群,可无限制地增殖并能分化形成所有三胚层的组织；成体干细胞位于特定器官组织的微环境(niche 微生态龛) 中, 占组织的很小一部分, 可增殖、分化成为所在器官的1种或数种类型的成熟细胞,更新、修复衰老或损伤的组织。在必要扩大干细胞库时，干细胞通过对称分裂产生2个相同的干细胞(自我更新)； 通过不对称分裂产生1个干细胞和1个祖细胞。祖细胞经有限增殖(失去自我更新能力) 最终分化为成熟细胞,在组织中分化细胞占绝大多数。成体干细胞在特定的条件下可以分化为另一种类型的组织细胞,如造血干细胞可分化为星形胶质细胞，神经干细胞可分化为造血细胞等,这种现象称之为干细胞的转分化( transdifferentiation) ^[5,82,85]。

⑵ 癌干细胞理论  癌干细胞又称肿瘤起动细胞（Tumor initiating cells），是肿瘤中具有类似正常干细胞特征的亚群细胞，具有自我更新和分化潜能，当移植进免疫缺陷小鼠体内，能完全重演来源的肿瘤。癌干细胞可能是通过遗传学和表遗传学改变，使细胞周期、细胞凋亡失控获得了致癌性而形成； 还可能通过上述改变,使增殖祖细胞(progenitor) 获得了自我更新和致癌性而成为癌干细胞, 两种机制都可能起作用, 这取决于器官的位置。自我更新调节过程的失控,导致遗传改变干细胞的扩增,是癌变过程早期的关键事件[5，83，86，87]。

只有很少量的癌干细胞才具有自我更新能力的,参与肿瘤维持和转移,而其余的大部分癌细胞不具有这一能力，这就提示癌干细胞的消除对于肿瘤的治愈是必需的，因此需要改变目前的肿瘤研究策略，例如癌干细胞除可通过对称分裂和不对称分裂, 扩增和维持癌干细胞库, 同时产生不同分化程度的癌细胞(异质性) ；还能通过对称分裂产生2个祖细胞,如此可导致癌干细胞的耗尽, 促进这类分裂可望成为新的肿瘤治疗途径^[5，87]。

⑶ 癌变的体细胞突变理论与癌干细胞理论的比较   表1比较了癌变的体细胞突变理论与癌干细胞理论,可见从癌变的靶细胞与机制,以及癌的细胞起源与治疗策略均有重大差别,这里仅就目前临床最为关注的转移性肿瘤疗效差的原因是作一简要讨论。

根据体细胞突变理论, 每一个癌细胞都具有增殖和转移能力,因此肿瘤治疗应尽量多杀灭癌细胞,但根据几十年来大量的临床实践证明 这一理论指导临床治疗效果有限，尤其是对已转移的进展期癌症。根据肿瘤干细胞理论, 所以有如此差的疗效首先是肿瘤药物筛选本身存在问题, 在小鼠模型中只要能使肿瘤缩小就认为有效, 此时很可能大量杀灭的是相对快周期的、不同分化程度的癌细胞, 而癌干细胞仍存活,日后引起肿瘤的复发与转移；由于小鼠

表11-6 肿瘤体细胞突变理论与癌干细胞理论的比较

	体细胞突变理	癌干细胞理论
癌变的靶细胞	所有体细胞细胞	很少量的干细胞或祖细胞
癌变的关键机制	增殖、凋亡的失控	干细胞自我更新能力的失控
癌的维持与转移	所有癌细胞	很少量的癌干细胞
肿瘤异质性	癌细胞基因组的异质性	癌干细胞和不同分化程度的癌细胞
癌的治疗策略	杀灭所有癌细胞	特异性地杀灭癌干细胞

的生存期不超过2年,这一问题不能被发现；其次,正常干细胞比非干细胞有较强的抗细胞毒

化疗药、放射线引起的细胞凋亡, 而且癌干细胞有更强的抗凋亡能力,这可能是因为多数癌干细胞处于G0期, 对周期特异性药物不敏感；同时提高了转运蛋白、p-糖蛋白和抗凋亡蛋白Bcl-2 的表达等, 从而增加了癌干细胞抗凋亡的能力, 使少量的癌干细胞得以生存，而成为复发和转移的“种子”。这样看来, 以往肿瘤疗效差根本原因是靶细胞选错了, 今后应开发癌干细胞特异性的靶向治疗, 目前已取得了进展^[5，87-89]。

3.细胞间隙连接通讯

细胞间隙连接通讯(gap junctional intercellular communication, GJIC)是多细胞生物体内、普遍存在的一种通讯方式, 他参与细胞间信息通讯、离子和小信号分子在细胞间的转运。 GJIC对细胞的生长、增殖和分化起重要的调控作用, 建立正常的GJI，是组织稳态的前提；细胞间隙连接通讯是引发包括癌在内的多种疾病 [90-92]。

Trosko等长期从事细胞间隙连接细胞间通讯的研究, 认为 GJ IC 调节细胞生长、分化和凋亡； 癌变是多阶段、多机 制的过程, GJ IC 参与肿瘤发生的各个阶段, 其中在促进阶段已起始细胞的克隆扩增是癌变的限速因素, 实验证明促进因子作用的重要机制之一就是抑制GJIC；绿茶通过防止五氯苯酚促进剂引发的GJ IC 下降, 从而拮抗其诱发小鼠肝癌的发生^[5,93,94]。

肿瘤细胞和转化细胞普遍存在细胞间隙连接通讯的缺陷, 主要表现在肿瘤细胞间的同型GJIC减少, 肿瘤细胞与周围正常细胞间的异型GJIC选择性丧失, 从而使肿瘤细胞脱离机体的调控, 导致肿瘤细胞无限增殖；在人乳房腺癌研究中发现，失去GJIC与其转移能力相关；GJIC的结构蛋白是连接蛋白（connexin），在侵袭时连接蛋白能增加癌细胞的附着于间质和迁移；反之，细胞间隙连接通讯恢复，则与肿瘤的生长控制和转化表型的抑制相关^[90，95]。

4．组织结构场理论和微环境

在过去的50年生物学界基因论占主导地位，认为基因控制发育程序，并决定了人体的健康或疾病状态；认为癌变是体细胞突变导致细胞增殖和凋亡失控的结果。随着新的实验事实的积累，一些作者提出组织结构埸理论(tissue organization field theory TOFT)，认为癌是超细胞水平的、三维空间的组织结构异常的疾病，类似于发育异常的问题[95,96]。值得关注这一理论的临床实践事实的是，肿瘤的组织结构受到严重的破坏，肿瘤标本的组织病理学诊断仍是现今肿瘤诊断的“黄金”标准，这也间接说明，组织结构的改变在癌变过程中的重要性和特异性。

近10多年来，一些学者把癌变的研究重点由细胞内转移到研究上皮细胞与间质细胞、细胞外基质间的相互作用，发现癌变常起因于（但不是必然）发生在癌的实质功能组织与周围连接组织的间质之间的细胞通讯的缺陷；致癌剂作用于间质细胞和细胞基质，如将正常大鼠乳腺上皮细胞移植至邻近已用化学致癌剂或辐射处理的基质部位，此前已清除局部的上皮细胞，结果癌的的发生率明显高于对照[96，97]。

一些作者认为，癌变的关键事件不仅包括细胞增殖、凋亡的失控，而且有细胞微环境、细胞运动性和组织自稳性等的改变。近年来关于肿瘤微环境的研究日益增多，认为微环境的改变是癌变的关键因素，并决定每一癌变阶段的时间长短，有时甚至可逆转癌变过程。微环境还可影响转化细胞的增殖速度、癌变过程的总时间及其肿瘤发生的潜伏期[95，98]。

细胞的微环境参与癌变过程的分子基础尚不清楚。表遗传学改变参与细胞癌变过程现已明确，因此发现非癌的间质细胞也存在表遗传学改变，值得深入研究。有作者在乳腺上皮细胞、肌上皮细胞和间质成纤维细胞的对比研究表明，在乳腺癌发生过程中，不同的表遗传学改变以肿瘤阶段、细胞类型特异性的方式发生在所有3种细胞类型。这些提示表遗传学改变，在乳腺癌异常的细胞微环境维持中发挥作用，提示撤除引发表遗传学改变的起动因子，可望是有前景的治疗策略[99-101]。

第四节 致癌因子的分类及其作用的表遗传学机制

一、人类致癌因子的分类

人类的致癌因子复杂而多样，有化学品及其混合物、物理和生物因子等，目前对他们有多种分类方法，常反映了他们的不同特性，故分别介绍如下。

1． 致癌/环境因子对人类的致癌性

联合国卫生组织的国际癌症研究署自1969年起根据评价的因素，邀请各国相关专家成立工作组，详细讨论已有研究资料，最后就各类物理、化学和生物因素对人类的致癌性作出评价；随着新资料的积累，对部分因素可重新评价，致癌性分组会有升降。目前根据各类评价过的各类致癌因子，对人类致癌性 (流行病学调查和病例报告)、对实验动物致癌性和遗传毒性短期测试等资料，综合评价后将评价因子分为四组5等：

　　1组为人类的致癌物，对人类致癌性的证据充分；

　　2组为人类的可能是致癌物，又分为两等：

　      2A为人类很可能（probably）的致癌因子，他们对人类的致癌性证据有限，但对动物致癌性证据充分；。

　　    2B为人类的有可能（possible）致癌因子，他们对人类的致癌性证据有限，同时对动物致癌性证据也不充分；。

　　3组：现有的证据尚不能对人类的致癌性进行分级评价；

　　4组：对人类可能是非致癌物。

    2009年初国际癌症研究署公布了所评价的935种各类因子，其中属于肯定对人类有致癌作用1组的有108种，属于很可能对人类有致癌作用2A组的有63种，属于可能对人类有致癌物作用2B组的有248种；不能对人类的致癌性进行分级评价的有515种；对人类可能是非致癌物有1种。在合计评价的935种因子中，对人类具有致癌和可能致癌作用的有416种^[18,102]。

2．致癌因子的作用机制与方式

这一分类多用于化学致癌剂，根据致癌剂作用机制能否与DNA反应，分为两大类：遗传毒（性）致癌剂和非遗传毒（性）致癌剂；但应指出，正如不是所有的致癌剂具有诱变性一样，也不是所有的诱变剂具有致癌性^[102，103]。

⑴ 遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogen GTC）   能与DNA反应，造成DNA损伤；根据是否需要代谢活化才有致癌能力，遗传毒致癌剂又可分为直接与间接两类^[102，103]。

① 直接致癌物   这类化学品不经过代谢活化即具有致癌活性，他们的化学结构的固有亲电子活性，能与亲核大分子(包括DNA)共价结合形成加合物(adduct)。这类物质绝大多数是合成的有机物，如内酯类的β-丙烯内酯、芥子气和活性卤代烃类等。

②      间接致癌物（前致癌物）  大多数致癌物必须经代谢活化才具有致癌活性，称为

间接致癌物，在其活化前称为前致癌物(procarcinogen)，代谢后的活性产物称为终致癌物(ultimate carcinogen)。天然前致癌物主要有黄曲霉毒素、环孢素A、烟草和烟草烟雾、槟榔及酒精饮料；人工合成的前致癌物主要有：多环或杂环芳烃类如苯并（a）芘、3-甲基胆蒽，单环芳香胺类如邻甲苯胺等，双环或多环芳香胺类如联苯胺等。

⑵ 非遗传毒性致癌物（non-genotoxic carcinogen NGTC）：这一类致癌物经过致突变试验证明，不能与DNA发生反应，主要包括：

    ① 促进剂   虽不能单独致癌，但能促进亚致癌剂量的致癌剂启动癌变过程，如TPA是小鼠皮肤癌诱发试验的促癌剂；苯巴比妥对大鼠肝癌有促癌作用；色氨酸和糖精对膀胱癌有促癌作用；此类化学品还有丁基羟甲苯、DDT、七氯和四氯二苯并对二恶英（TCDD）等。

② 激素  多年前就已发现雌性激素可引起动物肿瘤，一般认为长时间在体内维持高水平激素，可在内分泌敏感器官中诱发肿瘤。如孕妇使用雌性激素（已烯雌酚）保胎可能使其女儿在青春期发生阴道透明细胞癌；有些物质虽不是激素，但干扰内分泌系统而致癌，如3-氨基三唑可诱发大鼠甲状腺肿瘤。

③ 细胞毒物  能导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，最终可能诱发生肿瘤，但确切的机制尚不清楚，如氮川三乙酸能将血液中锌进带入肾脏，由于锌的毒性造成细胞死亡，结果引起增生和肾肿瘤。

④ 免疫抑制剂  免疫抑制过程从多方面影响肿瘤形成，如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。

⑤ 固态物质  动物皮下包埋塑料薄片后，经过较长的潜伏期，可导致肉瘤形成。固体的化学成分并不重要，重要的是薄片大小和形状，光滑者比粗糙者更有效，有孔的比无孔的效果差。石棉在人和动物的胸膜表面可引起胸膜间皮瘤。

⑥ 过氧化物酶体增生因子  能使啮齿动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质称为过氧化物酶体增生因子，可诱发肝肿瘤，如降血脂药安妥明、降脂异丙酯、增塑剂二-苯二甲酸酯和有机溶剂1，1，2-三氯乙烯等，其作用较为复杂，可能与肝过氧化物酶体增多，导致活性氧基增加，致使 DNA损伤并启动致癌过程。

一些重金属等无机化合物也有致癌作用，如铀、镭和氡等致癌，可能因其放射线；重金属如镍、铬、砷和钛等致癌机制比较复杂，如镍在成组的遗传毒性短期测试中，显示无或弱遗传毒性，是非遗传毒性致癌剂，但可显著的表遗传学改变；砷虽不能诱发点突变，但能诱发染色体畸变以及表遗传学改变；还有一些化合物对其致癌机制研究尚不够充分，目前未进行分类^[102-104]。

3．致癌剂分类的新观点与风险管理

将致癌剂量可分为遗传毒性和非遗传毒性致癌剂，最重要目的是用于致癌剂的风险管理，目前对非遗传毒性致癌剂采用阈值法或允许暴露水平管理，即在这一暴露水平下没有发现相关人癌的风险；对遗传毒性致癌剂采用非阈值法进行管理，对于一些典型的、与DNA反应的遗传毒性致癌因子如电离辐射、AFB1和烟草中特异性的亚硝基酮类致癌剂，研究已表明没有阈值的剂量-效应关系，可采用线性无阈值（linear nonthreshold LNT)外推至低剂量区，此时是合理和科学的；然而其他一些的致癌剂在低剂量区的剂量-效应关系尚没有充分研究，故随着研究的深入，发现一些不符合线性无阈值的推测，因此提出了致癌剂分类的新观点^[105，106]。

以往分类为遗传毒性致癌剂的化学品，不仅包括了诱发基因点突变的致癌剂，也包括能诱发各类染色体畸变的致癌剂。对于只诱发染色体畸变化学品，它们仅在毒性、高剂量时产生致癌作用，这类非DNA反应的基因毒剂如拓朴异构酶抑制剂、纺锤体抑制剂，应认可存在实际阈值；对于非整倍体剂（能诱发非整倍体、染色体丢失和不分离）的阈值也应被确认；断裂剂也有阈值，如拓朴异构酶毒物或基于活性氧的机制；由紫外和电离辐射、以及缺氧或氧增多产生的活性氧基团（reactive oxygen species ROS)所介导的癌变，也应有实际阈值。这

些研究表明，应根据不同的作用模式考虑相应的致癌风险的管理方式（表11-7）。

表11-7 化学致癌剂的新分类与管理模式^{（104，105）}

化学致癌剂

遗传毒性的

与DNA反应，诱发基因突变 

● 与DNA反应明确,能起动, ,如VC、DEN、 AA、AFB1和NNK等

无阈值,适用LNT模式

              ● DNA反应性不明确, 如丙烯睛丙烯酰胺和砷等.

非典型状况, LNT为错误假设

● 弱基因毒性, 为致癌的第二位的机制, 涉及细胞毒性,如甲醛, 醋酸乙烯等.

    实用/近似的阈值

与DNA无反应，仅诱发染色体水平的改变

● 引发染色体畸变的, 如纺锤体毒剂、非整倍体毒剂、拓朴异构酶抑制剂等。

正确/理想的阈值

非遗传毒性的  不诱发基因突变和染色体畸变

● 涉及表遗传学、细胞间隙连接通讯和微环境等改变，如激素、肿瘤促进剂和TCDD等

正确/理想的阈值

注：VC vincristine 长春新碱,  DEN diethylinitrosamine 二乙基亚硝胺,  AFB1 aflatoxin B1 黄曲霉毒素B1,  AAF 2-acetylaminofluorene 2-乙酰氨基芴,  NNK N-methyl-nitrosopyridyl butanone N-甲基-亚硝基吡啶丁酮，TCDD Tetrachlorodibenzodioxin 或 dioxin 四氧二苯二氧杂环己二烯

二、致癌剂作用的表遗传学机制

回顾本章关于癌变机制和致癌剂分类的讨论，以及癌症防治实践尚未取得重大突破，深感体细胞突变理论仍有许多不足乃至错误,需要修正与发展，这就应及时补充新的理论和研究成果，才能不断完善对癌变机制的认识，提高临床防治水平。癌变表遗传学机制的研究发展迅速，现就基本原理和以一些代表性的致癌因子为例，概要其近年来的进展。

遗传学信息不仅包括DNA的线性序列，而且包括了染色质的表遗传学修饰，其中有DNA甲基化以及与DNA结合组蛋白的多种共价修饰。这些表遗传学标志改变染色质结构，影响基因表达。通常DAN甲基化触发组蛋白的去乙酰化、染色质凝集和基因沉默。基因组差别的甲基化胞嘧啶决定了每一种组织类型和疾病状态的特异、各别的模式[106]。

环境应激因子包括各类致癌的化学品、物理因子、微生物和病毒的暴露，能改变细胞的表遗传学模式，进而引起基因活性和细胞表型的改变。由于DNA甲基化和组蛋白修饰和表遗传学改变，能在细胞世代间遗传，随着时间推移改变的表遗传学模式可在组织中积累起来，一些异常表型被固定；近来有证据显示，表遗传学改变发生在遗传学改变之前，进而引发遗传学改变。这样在致癌因子的作用下，通过表遗传学和遗传学机制，引发一组原癌基因的活化和肿瘤抑制基因灭活，最终将导致肿瘤的发生[106,107]。表11-8简要说明各类致癌因子作用的表遗传学机制，从表可见不仅非遗传毒性致癌剂通过表遗传学机制诱发肿瘤，而且典型的遗传毒性致癌因子如吸烟、AFB1和电离辐射等，以及生物致癌因子都诱发表遗传学改变，有的还被证明发生在癌变过程的早期阶段，具有原发意义。因此，加强癌变过程中表遗传学机制的研究是十分重要的。

表11-8 各类环境因子致癌的可能表遗传学机制

致癌因子 及其分类	诱发的表遗传学改变	参考 资料
吸烟 / GTC	引起DAPK,p16,RASSF1A等癌相关基因启动子的高甲基化	108,109
AFB1 / GTC	引起RASSF1A, p16,GSTP1等基因启动子高甲基化	110，111
AAA / GTC	整个基因组和LINE-1特异性的组蛋白H4K21三甲基化和p16基因的高甲基化	112
他莫昔芬/ GTC	在癌变早期引发细胞的表遗传学重编程，LINE-1和癌基因c-myc逐渐的的甲基化丢失	116
砷/ GTC	引发p53,p16基因高甲基化和基因组低甲基化	117
电离辐射/ GTC	引发基因组不稳定性，并有周边和跨代效应,通过表遗传学机制实现,如DNA甲基化、miRNA改变和和有害逆转录因子的低甲基化	120,121
乙醇/ NGTC	耗尽SAM引发基因组低甲基化；乙醇的代谢产物乙醛为HBV病毒和AFB1的辅致癌物	113
二?英/ NGTC	显著的肿瘤促进作用，需通过高甲基化沉默p16,p53基因	114
苯巴比妥/ NGTC	引发基因组大量的甲基化异常改变，并参与肿瘤发生	115
镍/ NGTC	降低H3K9的乙酰化，增加其甲基化；促染色质凝缩	118,119
幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)	慢性感染引发多个基因的高甲基化, 随着积累胃癌风险增加	122
乙型肝炎病毒 （HBV）	引发GSTP1和E-Cad基因的甲基化； HBX蛋白通过DNA甲基化酶，在HBC相关肝癌的早期阶段引起p16基因的高甲基化	123，124

注： LINE-1 long interspersed nucleotide elements 长散布元件

 

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