乳腺癌的一级预防??病因学干预

乳腺癌的一级预防??病因学干预

 

    预防为主是保障人类健康和最终控制、消灭各种疾病的最有效的办法。通常将癌症预防分为三级，一级预防即对病因预防，二级预防涉及的内容为早诊早治（详见有关章节），三级预防则是指对患者进行的临床诊疗工作。乳腺癌患者确诊后，通过医护人员的努力下，患者和家属的大力配合，尽力减少患者的患病痛苦，改善患者的生活质量，延长生命，这就是乳腺癌的三级预防的任务。三级预防仍然涉及到早诊早治，又涉及循证医学及个体化治疗等问题（详见有关章节）。乳腺癌流行病学研究发现，我国乳腺癌流行病学明显的特点是：①发病率呈逐年上升趋势。②发病年龄提前。在美国，大约25％的乳腺癌患者首诊时为绝经前；我国女性 30 岁乳腺癌发病率开始上升，高峰年龄为40～49岁，比西方国家早10～15年，绝经前的病例占60％以上。③诊断时病期普遍偏晚。20世纪90年初诊患者 ?、? 期病例仍占30％左右，同期美国仅为 15％（图23-1）。一些发展中国家有30％～80％的乳腺癌患者到晚期才被诊断，其中大多数不能治愈。例如，印度尼西亚曾报道一组病例，其中86％的女性乳腺癌在诊断时就已失去了手术治疗的时机。因此，努力改变乳腺癌三级预防的质量仍有重要的现实意义。山东省医学科学院附属医院乳腺病中心左文述

    癌症是否可以预防？乐观的看，早在20世纪80年代中期，世界卫生组织（who）就已经明确地提出了3个1/3的观点，即1/3的癌症可以预防，1/3的癌症患者可以治愈，1/3的患者积极治疗后可以提高生活质量，延长生存期。然而，20世纪70年代初，美国政府对选民许下诺言，要实现两项宏伟计划，即人类登月和攻克癌症。人类登月计划不久如期实现，但攻克癌症的道路却漫长而又曲折。在美国，乳腺癌占妇女恶性肿瘤发病率的第1位，死亡原因的第2位。1980年的乳腺癌发病率为84.8/10万，1987年猛增到112.4/10万，上升了32.5％，此后一直持续在每年110/10万左右的高发水平。1991年发生乳腺癌患者为17.5万人，1992年为18万人，1996年高达18.4万人。20世纪70年代中期，在美国当年出生的每15名女婴儿中，成年后其中有1人将患乳腺癌。到了20世纪90年代中期，平均每出生9名女婴儿中，有1人成年后将患乳腺癌。按照目前的发病率与死亡率计算，大约1/8的妇女将会患乳腺癌，1/33的妇女将会死于乳腺癌，每年有18万以上妇女患乳腺癌，每9 min就有1人死于乳腺癌，每年有大约779 000位妇女死于乳腺癌，每个患乳腺癌的妇女平均减少18.6年的寿命。在过去的50年中，美国乳腺癌患者的死亡率未见下降，20世纪90年代中期，美国妇女乳腺癌的5年生存率仅从原来的50％上升到63％。可见，乳腺癌的预防似乎比“登天还难”。然而，大量的观察数据提示，乳腺恶性肿瘤的发生是有多种因素共同作用的结果，其中包括有遗传因素、环境因素及生活方式与生活习惯等。其中遗传因素目前尚无法彻底改变，其余绝大多数乳腺恶性肿瘤的发生与患者的生活环境以及生活习惯密切相关，而这些都是可以通过乳腺防癌健康教育和行为干预来加以相对的控制。因此，就目前的现状，可以说，乳腺癌在一定程度上是可以预防的。

    欲对乳腺癌进行预防，首先要确定相关的高危人群，即力争（或者理论上）做到“有的放矢”；在确定需要进行干预性预防的人群后，要明确制定预防措施的指导性原则；最后将讨论相关的预防措施。

1 高危人群的确定

    所谓高危人群是指那些有高概率患乳腺癌的人群，但并非这些人必然都会患乳腺癌。高危人群确定的方法尚无统一的标准，它是根据某一人群中乳腺癌的发病率和具有的危险因素结合制定的。乳腺癌的高危因素有许多，需要经大量的临床研究分析，确定每个危险因素与乳腺癌的关联强度（即or和rr的大小）。

目前一般采用两种方法来确定乳腺癌的高危人群，一是根据本地区乳腺癌的各种危险因素进行数学模型模拟选择，二是将上述指标加上乳腺x摄影检查中乳腺基质密度及血尿有关雌激素水平等化验指标进行数学模型模拟，采用多因素回归或logistic回归分析方法，将诸多因素按照对乳腺癌发病作用的大小排队，以各因素的回归系数估计其作用大小（有些因素间有协同作用，还应增加协同作用项变量），结合不同年龄组中这些危险因素出现的频率和乳腺癌的发病率，以确定给予干预措施的人群。

1.1 家族史

    尽管乳腺癌的发病机制还不是十分的清楚，但是家族病史被认为是乳腺癌发病的最重要的危险因素。 1860年，法国外科医生勃罗克发现，他自己家族的5代人(1788年～1856年)，有血缘关系的24名女性成员中，有10人死于乳腺癌，于是便提出了乳腺癌有家族史的观点。此后经大量病例分析表明，有乳腺癌家族史，尤其是母系家族中有患乳腺癌者，其下一代或二代的发病率比一般妇女高3～4倍。

    然而，只有少数（约10%）乳腺癌患病妇女报道有家族乳腺癌病史。集合分析法提示，有乳腺癌家族病史的妇女其乳腺癌发病的危险性比无家族史的妇女高1.5～2.5倍。有家族史的妇女很可能携带着突变的brca1或brca2易感基因。发现15%～20%的有家族史的乳腺癌患者有brca1和brca2的基因突变，并且乳腺癌和卵巢癌家族史都阳性的基因突变率为60%～80%。乳腺癌联合协会（breast cancer lingkage consortium，bclc）的最初研究评价了多个乳腺癌和卵巢癌高危家族的肿瘤危险度，brca1携带者一生中发生乳腺癌的危险度为87％（95%ci=72％～95％），brca2携带者为84％（95%ci=43％～95％）。且有证据表明,携带者绝经前乳腺癌发病率明显增加，brca1和brca2携带者50岁乳腺癌发病危险分别为50％和28％，正常人群50岁发病危险为2％，70岁为7％。并且在诊断为乳腺癌后的10年中，其对侧乳腺患癌的危险性约为35%。

    除发病可能较一般妇女高外，而且下一代发病年龄有明显的提前趋势。有人调查了22个母女同患乳腺癌的家庭，发现女儿患病年龄平均要比母亲提前10岁。也有人调查了182对母女、60对姨母/外甥女、32对姑母/侄女同患乳腺癌的病例，发现她们三组间患乳腺癌发病年龄差分别为12.2、10.6和10.7岁。后者平均比前者提前11.8岁。也就是说，如果母亲是70岁患乳腺癌，那么其女儿不但发病机会增加而且发病的年龄可能在60岁前后［1］。

    若母亲患乳腺癌，也有姐妹同时患乳腺癌，那么其本人发生乳腺癌的危险性更高。

    若正常妇女发生乳腺癌的机会为1，而有乳腺癌家族史的妇女发生本病的相对危险性表现在绝经前后又不一样，绝经前为3.0，绝经后为1.5。

    第一个关于乳腺癌与家族史关系的大量人群研究在瑞典进行，包括2 660名妇女。在该研究中，家族史成员患乳腺癌危险性比无家族史高1.7倍。欧美的研究资料显示，有家族聚集现象的乳腺癌占乳腺癌总数的20％～30％，因遗传因素致病的发生率为5％～10％。我国尚缺乏类似资料，但从临床实践看，我国与家族史有关乳腺癌的比例要小得多。

     一侧乳腺癌患者，对侧乳房生癌的机会为正常人群的5～7倍。除原先的恶性肿瘤向对侧转移外，据统计有5％～7%的患者可患双侧乳腺癌，只是临床表现的时间先后不同。1964年，有人对1 458例乳腺癌患者进行跟踪随访20年，发现其中有92人患对侧原发性乳腺癌。其首发年龄均＜50岁，肿瘤呈多灶性，病理诊断大多是分化差的导管癌，伴有腋下淋巴结转移。

    由高外显率易感基因突变引起的乳腺癌有以下临床特征：发病年龄比散发病例年轻；双侧乳腺癌发病率高；相关肿瘤发病率高，包括卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌和骨肉瘤等。大多数遗传性乳腺癌源于brca1和brca2的突变。li-fraumeni综合征（lfs）、cowden病及peutz-jeghers 综合征和共济失调性毛细血管扩张症等罕见综合征所致遗传性乳腺癌所占比例不到全部遗传性乳腺癌的1%。

    遗传易感基因的遗传突变导致的肿瘤有不同的特点，如肿瘤分级、er状态和分子谱。

    要评价遗传乳腺癌的危险，除了获得家族服药史外，必须问明患者的种族背景，因为brca1和brca2特有突变的发生率在特定人群中升高。例如，整个人群brca1变携带者的频率约为1/（500～800），brca2略低；ashkenazi犹太人（中欧/东欧）个体，brca1突变（187delag和5383insc）和brca2突变（6174delt）频率为2.3％。值得注意的是，这些突变不是ashkenazi犹太血统个体专有的。其他人群也已经观察到基因突变。在冰岛，整个人群的brca2突变999del5的检出率为0.6％，女性乳腺癌患者为7.7％，男性乳腺癌患者为40％。法国、加拿大乳腺癌和卵巢癌患者家庭中，至少一种brca1突变和一种brca2突变。其他已经检测到基因突变的种族亚群包括比利时人、芬兰人、德国人、拉脱维亚人、挪威人、俄罗斯人和瑞典人。亚洲人（包括中国、日本和菲律宾等多个地区）也有类似的报道。

    危险评价其他模式包括claus模式（经验模式）和gail模式。claus模式是基于人群的病例对照研究，其遗传模式来源于对其亲属至少有一个患乳腺癌的妇女的年龄进行特异性乳腺癌危险的评价； gail模式是以月经初潮年龄、第一次足月产年龄、以往活检次数、不典型增生和患乳腺癌的一级亲属例数等信息评价乳腺癌的危险度。比较同一妇女分别用claus模式和gail模式评估发病危险,其结论存在一些不一致，部分因为模式参数不同所致，因此，还没有适合每一位患者的模式。一般将gail模型5年乳腺癌发生的危险度<1.66%定为低危组，gail模型5年危险度>1.66%且有brca/2突变可能性者定位中危组，将brca/2突变可能性>10%者列为高危组。

1.2 生活习俗及地区差异

    乳腺癌的发病率存在着明显的地区及民族差异。每年在10万妇女中的发病率，美国是62.4，印度是20.4(孟买)，南非是11.9～13.6，日本是11.0～12.4不等。不同种族的差异如此悬殊，大多数学者认为是遗传上的差异引起的。除此之外，东方妇女体内具有完善的16α-羟基酶活性存在，能迅速将雌二醇转化成雌三醇，降低了雌二醇的致癌作用，而白种妇女体内大都显示16α-羟基酶活性有缺陷，所以得乳腺癌的机会增多。西方妇女的乳腺在非妊娠、非哺乳的情况下，以及绝经期后，大多仍有分泌功能。而东方妇女，尤其是中国和日本妇女中却极少有上述情况。这样就使后者乳腺接触外源性和内源性致癌物质的机会减少。东、西方妇女乳腺癌发病差异，可能与此因素有关。

    印度孟买地区居住着80 000名拜火教居民，他们是公元七世纪时因战败而从波斯逃到印度部落，由于落后闭塞，他们是目前世界上惟一尚存的近亲婚配的民族。他们的乳腺癌发病率非常高，占所有恶性肿瘤的50%左右。近年来，由于现代社会生活方式的不断渗入，原来古老的传统习俗已发生了巨大的改变，拜火教居民中的乳腺癌发病率出现了明显的下降趋势。

    日本妇女乳腺癌的发病率较美国妇女低，但是在移居美国后日本妇女中的第2代开始，乳腺癌的发病率却大大高于日本国内平均水平。同样在侨居夏威夷的华人妇女(多数已移居3～4代)中，乳腺癌的发病率与白人妇女相似。因此可以认为，乳腺癌发病与生活条件和饮食习惯等环境因素有关［2］。

1.3 饮食和肥胖

    高脂肪膳食是引起乳腺癌的重要因素。在动物实验中，给大白鼠高脂肪饮食，可导致动物体内血清催乳素分泌增加。为了预防乳腺癌，科学家提出了控制总热量摄入的方案。日本政府在对居住于广岛的妇女进行健康调查时发现，凡是患乳腺癌的妇女，都有每天摄入过量的肉蛋或黄油等食物史，他们的乳腺癌发病率比一般妇女高2.8倍。日本妇女近年来营养摄入中，以脂肪摄入增加最快，1975年是1955年的2.6倍。在各种食物中，又以每人每天摄入猪肉的量与乳腺癌的相关系数最高，日本近年来乳腺癌的上升与猪肉消费上升有明显关系。城区居民饮食结构中，脂肪占总热能的比例已达到39．2%，超过who建议的30％的限值［3，4］。

    乳腺癌与体质量有密切关系。调查发现，50岁以上体质量超过全国平均值5%或更多的妇女，患乳腺癌的机会显著上升。超重对未婚妇女和绝经后妇女影响尤为明显，与瘦小妇女相比，肥胖妇女有显著的危险性。统计资料表明，身高＞155 cm，体质量＞65 kg的妇女，较瘦小妇女患病危险性要大11.5倍。因此，肥胖妇女，尤其是中年后肥胖妇女，更应引起注意。因为肥胖妇女的雄烯二酮转化成雌酮，平均每天为100～300 μg，而消瘦妇女只有60 μg。低脂饮食可能通过激素机制影响乳腺癌的危险性。例如，有研究报道，食用脂肪的量与绝经后雌激素水平有直接的关系。然而，通过多种流行病学研究方法(case-control,case-control and cohort,pooled analysis)进行研究，其结论是低脂饮食对乳腺癌预防的意义尚未真正确定。

    在2005年度上海科技节“健康城市，美好生活”主题活动中，对上海市区居民饮食结构作了调查，报告明显的提示，上海市民的动物性脂肪摄入量比50年前增加了6.5倍，食物中的动植物脂肪占总热能的比例已达到41.6%，已明显的超过了who建议的30％的最高限值。

    2005年7月，我国首次发布“中国居民营养膳食与营养状况变迁”系列报告，该报告是以1989年～2002年的一系列营养、健康调查为基础，再经3年的数据分析研究而就。数据显示，我国居民肉吃得越来越多，蔬菜水果却吃得越来越少。饮食中的脂肪含量越来越高，猪肉仍是我国人民的主要肉食，猪肉的脂肪含量很高，远远高于鸡肉、鱼肉、兔肉和牛肉等。我国城市居民日常所吃的肉为人体所提供的能量比率，由1992年的15.2%增加到2002年的19.2%。大中城市居民中肉食品的消耗比40年前多10倍。城市居民每人每天水果消费量由1992年的80.1 g下降到2002年的69.3 g，蔬菜则由319.3 g下降为251.9 g。按照“膳食营养金字塔”的建议，每人每天应吃100～200 g水果和400～500 g蔬菜［5］。而我国居民水果和蔬菜的日消费量远远低于这一标准。

    近年来人们的饮食越来越甜。现在人们对于甜食的选择越来越多，蛋糕、果汁和冰淇淋等甜品种类不断增加。以前人们的饮料主要是白开水、茶水和橘子汽水，但现在含高糖的饮品渐渐成了人们日常饮用水。

1.4 生理与婚育史

    调查发现乳腺癌发病与其生育和哺乳有密切关系。据对世界上7个不同乳腺癌发病数的地区调查时发现有以下特点：①妇女在30岁以前妊娠者，对乳腺癌发生有防护作用，30岁以后妊娠发病将增加。18岁以前分娩组的发病率，仅是35岁组的1/3。因此，为了减少乳腺癌的发生，首次妊娠和分娩不应迟于35岁。②流产(包括人工流产)可增加乳腺癌发病率。③终身未育妇女和首次生育年龄在35岁以上者，有着同样的高危险率［6-8］。

    据2000年中日乳腺疾病国际研讨会（上海）资料显示，上海市妇女生育胎次少或未生育，患乳腺癌的危险性增加。日本资料也说明乳腺癌在未生育或未婚妇女中发病率增高，并与生育年龄和胎次均有关系。

为了搞清首次生育年龄和以后每次妊娠年龄，以及总的胎产次数与乳腺癌发病相联系的重要性，有人对4 225名乳腺癌患者和12 307名健康妇女进行了生育资料比较。发现生育年龄每增加1岁发病危险性则相对增加3.5%。资料证明，35岁左右代表着每次生育的临界线，≥35岁再足月妊娠反而增加了患乳腺癌的危险性。

    月经初潮和绝经年龄与乳腺癌关系密切。月经初潮越早，发生乳腺癌的相对危险性越大。初潮年龄比一般人群提前2年，患乳腺癌的概率增加40%。初潮年龄为10岁组的乳腺癌发病率比初潮年龄为16岁组的发病率要大2倍。波兰科学家介绍，波兰少女初潮年龄＜16岁者，发病率是初潮晚者的1.8倍［9］。

    绝经早，发生乳腺癌的机会则减少。因手术切除卵巢者，乳腺癌的发病率平均降低40%。而且有趣的是，手术绝经越早，乳腺癌的发病率降低越多。绝经晚者易得乳腺癌，55岁以上自然绝经者要比45岁前自然绝经者更危险，前者的发病是后者的2倍［10，11］。

    妇女一生中行经年龄平均为35年，即15岁月经来潮，50岁进入绝经期。近年来，由于生活水平的提高及妇女健康状况的普遍改善，月经初潮有所提前。据2000年度“上海市中学生健康抽样调查”资料显示，女学生的月经初潮开始平均在小学5~6年级，而她们的母亲则大多在初中2~3年级。因此，在生活改善的今天，更应注意妇女的乳腺癌防治工作。

1.5 环境因素

    通过对患结核病多次接受胸部x线透照及因痤疮、癣、胸腺肥大、产后乳腺炎或hodgkin病而接受放射治疗人群的研究证实，暴露于电离辐射与乳腺癌的发生有肯定的相关性，乳腺癌的危险性与接受辐射时的年龄呈负相关。与医学放射有关的乳腺癌占全部乳腺癌的1%。由于这只是通过对某些人群的研究得到的数据，实际上这只是理论上推测。1965年，有人对一批肺结核患者作回顾性调查时发现，在因接受气胸治疗而多次进行胸部透视的妇女中，乳腺癌的发病明显增加。对271名妇女进行了调查，她们在5~10年内平均每人接受胸部透视100次以上，其中有13人发生乳腺癌，而且恶性肿瘤65%生长在作气胸治疗的病侧。同样地对510例患肺结核而未接受气胸治疗的妇女的调查中发现，仅1人发生乳腺癌，照射组的乳腺癌发病率比对照组高10.5倍。从接触射线到肿瘤发生，至少需要15年的潜伏期。在患肺结核年龄＜30岁的234例患者中，有22例发生了乳腺癌，但在≥30岁的66例患者中并无发现。由此可见，年轻患者的乳腺组织对致癌作用的电离辐射更为敏感。过去有人用x线照射来治疗急性乳腺炎，但发现10年后这些患者患乳腺癌比一般人高2.2倍，20年后是3.6倍。也有报道曾对1 115例妇女，用x线治疗良性乳腺病，30年后其中有149人发生乳腺癌，发病率比一般人高4倍［10-13］。日本是乳腺癌低发国家，但是长崎、广岛地区妇女的乳腺癌发病率仍然高于日本本土妇女。这是因为当年原子弹爆炸的人类留下的悲剧［14］。

有研究提示，高剂量(对于乳腺40 gy是中等剂量)照射颈和或胸部治疗10～16岁hodgkin病患者有相当高的随后发生乳腺癌的危险性。对16岁hodgkin病患者用放射线治疗比对40岁患者治疗随后患乳腺癌的危险性增加35%。与放疗相关的乳腺癌大多数(85%～100%)是发生在照射野内或照射野的边缘。对乳腺癌高危人群进行钼靶摄影检查是否增加这种危险性尚无定论［15］。

    钼靶软x线摄片是一种早期诊断乳腺癌的检查方法之一，但是过度应用，同样有害于健康。因此，我们要求严格控制乳腺摄片所接受的射线剂量，一般认为，每名健康妇女1年平均接受1 cgy的x射线照射量属安全范围。因此，要正确掌握乳腺摄片的时间和剂量，力争用最少的照射来获取最大的诊断率。

1.6 其他因素

1.6.1 乳腺良性疾病史  据统计，患有严重乳腺增生如囊性乳腺病者，发生乳腺癌的机会是正常人的4倍。在手术切除的标本中发现有40%的恶性病例中同时伴有囊性乳腺增生症。对于患有良性乳腺疾病的妇女，如同时兼有月经初潮早、首次生育迟和哺乳不正常等情况者，更增加其得乳腺癌的危险性［12］。

1.6.2 手术及创伤因素  从19世纪以来，人们对各种原因所引起的皮肤瘢痕、慢性溃疡、窦道或瘘管等容易发生皮肤癌的事实已有足够的认识，但是对乳腺组织的瘢痕发生癌变却较少注意。一般认为，患乳腺炎后通过组织修复和瘢痕形成等，常影响乳腺导管的通畅。若乳汁潴留，乳汁的分解产物和导管上皮的脱落细胞，对乳腺导管上皮造成持久性刺激，都可能为癌瘤生成提供条件。实验证明，受正常机体排斥的肿瘤细胞，可以在瘢痕中生成，因瘢痕组织供血少，免疫机制较弱，识别肿瘤抗原迟缓，而有利于肿瘤生长［16,17］。

    临床医疗中越多越多地见到，在炎症瘢痕和手术活检时留下的乳腺组织瘢痕中可找到癌细胞。当然，瘢痕和癌肿之间，目前尚不能简单地划等号，两者演变更需经历一段时间。但是就目前因乳腺活检手术大量开展，手术创伤所致的人为的瘢痕人数越来越多(常有数千例良性乳腺病活检的报道)，不需多久这种医源性致癌因素会向人类发出警告［18］。

1.6.3 习惯及药物  抽烟、饮酒等“时尚”，以及多食、喜食油炸食品及甜食，蔬菜、水果摄入少等与乳腺癌的发病率有一定的关系。使用“时髦”但无益的胸罩。单纯以美容为目的的，不规范的“乳房整形”。嗜好咖啡因类饮料，滥用激素类药物。服用虚假疗效宣传的保健品等都是乳房保健的影响因素。

    近年来发现，多种药物和化学合成物对乳腺癌有促进生长作用。例如，用降低高血压的降压灵、利血平之类药物对乳腺癌发生有一定的相关性。使用染发剂者发生乳腺癌的相对危险性亦较高，口服避孕药与乳腺癌之间的关系有待进一步研究，但避孕药中所含的雌激素有致癌作用已是肯定的，尽管其用量十分小，但是长期应用后有无不良反应有待进一步证实［19,20］。

1.6.4 忧郁情绪  在独身女士、留守女士、成功女士、机关女干部和女教师中，乳腺增生性疾病明显高于其他妇女，乳腺癌发病也高。由于长期受不良情绪刺激，如紧张焦虑、孤独压抑、悲哀忧伤、苦闷失望及急躁恼怒等忧郁情绪，发生神经-内分泌紊乱，生理环境失调、免疫力下降、淋巴细胞和巨嗜细胞监控能力下降等情况，导致乳腺疾病尤其是乳腺癌的发生明显升高［21,22］。

2 干预性预防的原则

    在对乳腺癌高危人群进行大规模干预前，小规模的干预研究的预实验是必不可少的，这种干预研究涉及药物的选择、设计，干预措施实施、质控和效果评价几个部分。

2.1 高危人群确定的数学模型

    基于已知的危险因素，gail开发了一个评估女性个体在5年内或一生中罹患乳腺癌危险的试验模型。这些危险因素包括种族、年龄、初次妊娠年龄、初潮年龄、未经产、一级亲属和良性乳腺肿瘤病史，特别是非典型性导管和小叶增生。gail模型将女性分为低危组、中危组和高危组，美国使用该模型以确定进行预防性研究的女性。目前，乳腺癌的预防性措施选择包括内分泌化疗预防、改变不良生活方式和接受或不接受卵巢切除的预防性乳腺切除。但是，没有一种方法被明确地证明可以降低死亡率［14］。

2.2 药物选择

    由于干预药物需较长的服用时间，因此药物选择标准要高于临床用药标准。目前对乳腺癌治疗用的抗雌激素药物如tam和孕激素等，对原发性乳腺癌局部治疗后长期服用一段时间，即有治疗作用，又有预防另一侧乳腺再次发生原发性乳腺癌的作用，有前途成为有效的干预用药，尽管这些药物不良反应较小，但长期应用使用会对人体，尤其是绝经前妇女将产生如何程度的影响仍需进一步的临床研究验证。

2.3 样本大小

    干预研究的对象是人群，样本大小不仅决定着预期的实验效果，而且涉及到非常重要的经费问题。样本大小取决于两个因素，一是预期的预防效果大小，二是乳腺癌的发病率高低，有相应的计算公式进行样本东小的确定。

2.4 干预措施实施

    一般采用单盲法，即除研究人员外，现场组织实施人员对两组所用药物均不知其具体名称，既对照组（安慰剂）与干预组（实验药物）所用的药物剂型、数量均相同的。在我国，实施组织一般是由县、乡、村三级网络组成，村有投药员，乡有随访观察员，县级负责统一组织及质量控制。

2.5 质控措施

    在干预性研究中，质控措施是非常重要的，贯穿在整个现场研究中，主要包括观察对象、观察数据、记录是否完整、齐全、有无差错的几个方面。一般采用5％随机抽检方法进行，由质控人员亲自调查复核，发现问题及时纠正。观察对象服药反应，对投药的顺应性应予抽查。虽然要求投药员每日送药给观察对象并监督其服药，但实际中是否这样做了，要考察这一点，应在预防药物中加上一些可用生化方法测定的指示剂，以判断观察对象的顺应性。对丢失或退出研究的观察对象，收集去向，发病的数据，进行抽查。抽查干预期间发病、死亡等基础数据，包括干预组、对照组及非两组的其他人群的情况（其他人员的情况非常重要，它可以评估样本选择有无偏性或偶然性，对结果评价是必不可少的）。质控人员最好是由非参入本研究设计的一些有关专家承担，以便起到无主观因素参入的监督作用。

2.6 干预效果评价

    效果评价即是资料的统计分析，要经常整理所获得的发病材料、服药登记及其他材料，以便对不明确的和不完整的部分及时核对和补充，要检查所有病例的个案记录，凡记录不详、不符合诊断标准的要剔除，凡观察中途退出或服预防药物剂量或次数不够者，都不应统计在内。对乳腺癌发病率的统计一般应在试验开始后半年或1年后算起，统计时按人年计算，1个人观察满1年者为1个人年。评估干预效果的指标为效果指数和保护率，计算之前应进行两组中发病率p1和p2差异的显著性检验。如果p1和p2都＜0.001，则用二项分布进行检验，如果p1和p2都＞0.01，则用χ2检验。如果显著性检验两组差异没有统计学意义，则不需进行评价指标计算。只计算效果指数（效果指数＝对照组发病率/干预组发病率）和措施的保护率［措施的保护率（％）＝（对照组发病率-实验驵发病率）/对照组发病率］ ×100％。肿瘤预防措施的保护率至少要＞30％。

3 干预措施

    由于乳腺癌病因学的复杂性，一个具体的乳腺癌患者，尤其是对散发性乳腺癌患者（没有家族史的患者），如果她向她的医疗专家咨询：“我为什么患病？”，那将是一个尴尬的局面。也就是说，即使一个乳腺癌流行病学专家，也难以回答乳腺癌患者个体的病因学问题。可见，乳腺癌的预防仍而是当前十分困难的课题。由于乳腺癌的发生与环境及人类自身的行为有着密切的关系，“群防”意识的建立是预防乳腺癌的重要环节。

    近年来，为降低brca携带者乳腺癌发病危险性所采取的措施包括预防性乳腺切除术、卵巢切除术和化学药物预防。据报道，为减少患癌危险而行双侧乳腺切除术在控制阳性家族史妇女的乳腺癌发病及死亡率方面至少起到90%的作用，而这个措施似乎是对brca突变妇女有效。对brca突变基因携带者的另一个外科选择是卵巢切除术。近来认为卵巢切除术可以降低brca1突变基因携带女性61%的乳腺癌发病危险性，但是对brca2突变基因携带者作用不显著。然而，尽管对于有乳腺癌家族遗传素质的人群，预防性切除乳房或卵巢可以谓之“一劳永逸”的方法，但是，由于这类手术可带来明显的生理和心理损害，这种“因噎废食非人性化”的措施是难以普遍应用的，一直是十分谨慎的。尤其是皮下乳房切除术永远达不到100％切除全部乳腺腺体的效果，也就是说达不到100％ 的预防乳腺癌的发生，临床应用的确切指征还没有一致的认识。

    预防遗传性乳腺癌的非外科方法有限。在一个病例对照研究中显示，服用tam可以在控制已诊断的乳腺癌的同时降低对侧原发乳腺癌的危险性。然而对未受危险因素影响的妇女中进行的前瞻性乳腺癌预防试验研究表明，tam不能明显的降低brca突变基因携带者的危险性。另外，brca1杂合子阳性者其患乳腺癌的危险性增高。在这种情况下，选择性雌激素受体调节剂(serms)如tam和雷洛昔芬没有显示降低雌激素受体(er)阴性肿瘤的发病率。目前为止，应用tam及类似药物预防brca相关性乳腺癌其有效性尚未得到充分肯定。

    除家族史或遗传倾向外，大量证据表明，类固醇激素在乳腺癌的发生发展方面起着重要作用，长期受内源或外源性雌激素刺激有可能发展为乳腺癌。因此，雌激素依赖性乳腺癌表现出一个特性，这就是通过化学预防药物的应用可以有效的控制或预防肿瘤的发生。遗憾的是，由于无法精确的预测谁会发生乳腺癌（因为其病因学非常复杂），行之有效的措施必须是对大多数不会发生乳腺癌的妇女来讲既有效又可接受（也就是说，具有较好的可耐受性，同时不良反应又小）。过去10年内研究表明，实现这一目标是极为困难和有争议的。因此，需要一个广泛的甚至是全人类的积极参与（甚至有一定的自我牺牲精神）来研究获得预防该病的切实可行的方案。

3.1 建立健康的生活方式

3.1.1 改变饮食结构  who用来衡量一个国家的经济发展水平的健康指标中，宫颈癌和乳腺癌的发病率是主要指标之一。宫颈癌发病率高的国家为经济贫困国家，而乳腺癌发病率高的国家为经济发达国家。在生活水平较高的国家，女性乳腺癌的发病率上升。

    随着经济发展，生活水平提高，人们饮食中的脂肪比例逐步增加。20世纪60～70年代，脂肪摄入量达到占总热量的35％～40％，肥胖及高脂饮食，明显增加了乳腺癌的危险性。营养学专家建议，人们有必要改变饮食习惯与食谱，使脂肪占总热量的百分比控制在25％左右。由于我国的饮食构成和习惯与西方国家存在着差异，脂肪摄入量占总热量的百分比较西方国家低，如我国1982年度的数据提示仅占18％。但是随着近年来的经济发展和生活水平的提高，我国妇女对脂肪摄入量的控制必须引起足够的重视。在上海和北京等大城市的女性中，面临的不是营养不良，而是营养过剩和营养不均衡共存，生活方式不科学的问题，如盲目补充所谓“保健品”，过多滥用维生素现象较为普遍。机关女干部、女教师、公司女白领经常熬夜，用过量喝咖啡来提神。喜爱吃炸鸡及炸薯条等油炸食品，摄入过量超标的高脂肪和高淀粉饮食。

尽管从总体上看，减少脂肪的摄入量等改变饮食结构的措施对乳腺癌的预防会有一定的积极意义，但这种作用只是多因素中的一部分，有一定的局限性。有时饮食结构对不同部位癌症发生的影响有一定的矛盾性，如饮食粗纤维过多是胃癌发生的不利因素，而对结肠癌的发生有保护作用。仅仅靠改变饮食结构来控制乳腺癌是不够的［4，13］。

    为了指导人们合理营养，营养学会提出了食物指南，并形象的称为“4+l营养金字塔”。“4+1”指每日膳食中应当包括“粮、豆类”，“蔬菜、水果”，“奶和奶制品”，“禽、肉、鱼、蛋”四类食物，以这四类食物作为基础，适当增加“盐、油、糖” ［3］。 who向我们推荐合理的饮食结构，可以用“金字塔”式来表示，共分4层。

    其中糖盐油类占10％，鱼肉蛋奶类占20％，水果蔬菜类占30％，面食米饭类占40％。

    “金字塔”的第1层是最重要的粮谷类食物，它构成塔基，应占饮食中的很大比重。每日粮豆类食物摄取量为400～500 g，粮食与豆类之比为10∶1。

    “金字塔”的第2层是蔬菜和水果，因此在金字塔中占据了相当的地位。每日蔬菜和水果摄入量300～400 g，蔬菜与水果之比为8∶1。

    “金字塔”的第3层是奶和奶制品，以补充优质蛋白和钙。每日摄取量为200～300 g。

    “金字塔”的第4乙醇层为动物性食品，主要提供蛋白质、脂肪、b族维生素和无机盐。禽、肉、鱼和蛋等动物性食品每日摄入量为100～200 g。 塔尖为适量的油、盐和糖。

3.1.2 保持合理的体质量  在我国乳腺癌患者中，6％～10％的发病与成年后体质量增加有关，更年期妇女则尤为明显。体质量增加体内过多的脂肪转化为类雌激素，刺激乳腺组织增生，导致了乳腺疾病的发生。上海女学生中肥胖比例正在上升，营养过剩以及体质量超重，使女性发育明显提前。据作者近年来开展的上海女性健康教育大课堂活动资料统计表明，目前上海女学生的月经初潮平均年龄较20世纪80年代中期提早了2.5岁，原先86.5％的女学生月经初潮发生在初中2年级阶段，而今78.9％已提早到了小学6年级。这一现象提示了这一代青少年成年后乳腺癌发病可能出现明显的高峰期。

    什么是标准体质量界定的标准？2006年全国军队院校的招生体检，已开始执行新修订的体格检查标准，对原有标准进行了修改完善。新标准中提出男性身高＞162 cm，女性身高＞160 cm才合格。其中边远和少数民族地区男性身高可以放宽至160 cm，女性身高可以放宽至158 cm。男性体质量不超过标准体质量的25%、不低于标准体质量的15%，女性体质量不超过标准体质量的15%、不低于标准体质量的15%才算合格。标准体质量的计算公式为：标准体质量(kg)＝身高(cm)-110。

3.1.3 注重生活规律与体育锻炼  现代人生活紧张，生活缺乏规律，吃饭、睡眠不按时，缺乏体育锻炼。由于女性的生理改变，导致情绪变化大和免疫力降低等因素，时常侵袭着女性的身体健康。

     英国著名社会学家华纳（warner）提出，乳腺癌的发生与该妇女是否勤快有关。事实证明，懒惰的人较之勤快的人更易患上癌症，女性之所以比男性长寿，原因之一就是女性承担了大部分的家务。加拿大的研究也表明，排除了患乳腺癌的其他因素后，勤于做家务的女性患此病的风险率，比那些很少自己动手做家务的女性减少30％。

     家务活动的体力支出与健身房的强迫性出汗不同，温和、有规律的家务锻炼是一种更加经济有效的运动，对降低乳腺癌的患病风险，削减负面情绪都有益，爱做家务的人更热爱生活［23］。

     对于绝经后妇女，散步及骑自行车等休闲运动可以预防乳腺癌的观点已被多数研究者认同。荷兰对6.2万名55岁以上妇女进行了为期8年的随访，内容包括她们的饮食习惯和癌症发病风险，并收集了她们平时休闲运动、参与体育锻炼的数据。研究结果发现，每天散步或骑自行车加上其他家务劳动时间超过90 min的妇女较少患乳腺癌，不做运动或家务劳动的妇女乳腺癌发病率没有改变。因此，体育运动是少数可更改的乳腺癌保护因素之一。

     who的一项调查表明，经常性的体育锻炼，不但增强人体抵抗疾病的能力，而且有助于预防癌症。即使是癌症患者除了接受现代医学治疗外，经常性适量运动也有助于限制癌细胞扩散，可使患者提高生存质量。经常坚持体育锻炼，促进食欲，提高消化功能，使人体必要的营养得到充分吸收和利用，为机体的抗病免疫因素如巨噬细胞、免疫球蛋白、淋巴母细胞和干扰素等的产生和蓄存提供了条件，从而提高了防御疾病的能力。

3.1.4 纠正不良的生活习惯

    （1）喝牛奶远离乳腺癌：学术界对于牛奶与乳腺癌的相关性颇有争议，主流学者均认为每天喝牛奶能远离乳腺癌。2000年挪威发表了一项研究，该研究在6年时间中随访了4．8万名年龄在34～39岁的未绝经妇女，在排除了年龄、生殖能力、激素水平、身体质量指数和体育锻炼等因素的影响后发现，每天喝牛奶超过3杯的女性，罹患乳腺癌的概率可以减少1/2。

    （2）过量饮酒易患乳腺癌：近年来，日本开展的大规模流行病学调查结果显示，每天摄入乙醇量超过一杯啤酒（约350ml）所含乙醇的女性，患乳腺癌的危险比从不饮酒的女性高3倍。研究者认为：“大量饮酒可能会使女性雌激素的分泌更加旺盛，而雌激素会刺激乳腺癌细胞的繁殖。” 历时7年半时间，对日本24个地区约3.6万名40～79岁的女性进行的跟踪调查显示，其间共有151人患乳腺癌。其中平均每天摄入乙醇15 g以上的人数，是从不饮酒人数的2.93倍。由此研究者认为，过量饮酒使女性更易患乳腺癌。1瓶啤酒的乙醇含量约为14 g。若每天摄入乙醇量不足15 g，则不会提高患乳腺癌的患病概率［24,25］。

     （3）吸烟与乳腺癌：据who统计,吸烟是全球导致死亡和发病率逐年上升的主要原因之一。目前,全球成年吸烟者约有11亿人,到2025年可能将达到16亿,每年有500多万人死于与吸烟有关的疾病。如果没有国际社会的全面介入,到2020年,每年因吸烟死亡的人数将达到1 000万人。who特别强调,发展中国家吸烟者人数呈上升趋势,这将严重阻碍社会和经济的发展。 尽管吸烟与乳腺癌之间的关系尚无定论，但远离咽草是维护人类健康的措施之一是毫无争议的。

    在2003年举行的第56届世界卫生大会上,192个成员国代表一致通过了第一个全球性公约??《烟草控制框架公约》。《公约》主要包括以下内容:各国在《公约》通过后的5年内,禁止包括赞助活动在内的各类直接或间接烟草广告；各国烟草制造商必须在每个香烟盒正面50%的面积印上健康警告用语,并禁止使用“淡型”及“轻型”等“欺骗性”词语；不吸烟者在工作场所、公共运输工具和室内受到禁烟措施和法律的保护；所有香烟必须有标识,各国加强禁烟合作；鉴于高税收在禁烟斗争,尤其是在青少年吸烟问题上取得的令人鼓舞的成效,《公约》鼓励增加烟草税收；各国政府将禁烟列入法律职权范围；鼓励各国政府筹集资金,帮助发展中国家同吸烟做斗争。

3.1.5 强化母乳喂养意识  母乳喂养不良易导致乳腺疾病尤其是乳腺癌的高发。母乳喂养的时间长短是影响妇女患乳腺癌发病概率的重要因素，甚至超过了遗传因素。美国癌症协会的研究资料显示，妇女如果对自己的每个孩子母乳喂养超过6个月以上（指美国妇女一生生育两胎者），就可以降低患乳腺癌概率5%，即使她们有乳腺癌的家族病史。研究人员还发现，不论孩子的数量多少，妇女每进行1年的母乳喂养，患病率可降低4.3%。这种保护作用对所有妇女都是相同的，不受其他什么因素影响。

    不哺乳、不结婚和生育晚是罹患乳腺癌的三大高危因素，延长哺乳时间降低雌激素的水平，对乳腺癌有积极的预防作用。乳腺癌与排卵的月经周期总数有关；排卵的月经周期越长，患乳腺癌的概率越大。而女性哺乳时催乳素水平较高，从而抑制了排卵。如果产后长期哺乳还可将月经时间推迟，即生理性闭经，起到“天然“的避孕效果。妇女分娩后正确的哺乳能保持乳腺的通畅，对乳腺癌的发生有预防作用。如果极少哺乳或从未哺乳易导致乳房积乳，患乳腺癌的危险性明显增加。一般而言，哺乳时间不要超过1年，一般是6～10个月。如果时间过长，卵巢功能会受到抑制，造成乳腺过度萎缩、退化。流行病学研究观察表明，哺乳时间长者，患子宫肌瘤、子宫内膜癌及子宫体癌等多种肿瘤的可能性均较低。

     母乳喂养有利于母亲体态健美。婴儿吸吮乳房能促进乳房发育，使乳房更加丰满。反之，乳腺就会退化，乳房逐渐缩小。分娩后及时哺奶，婴儿的吸吮还会反射性地刺激子宫收缩，既可预防产后出血及感染，又可促进腹部的回复，从而有利于体态健美。

3.1.6 慎用雌激素替代疗法  随着年龄的增长，中年女性的雌激素水平开始下降，心理和生理都因此受到影响，甚至可能因此危及家庭幸福，合理补充雌激素，避免不良反应就显得十分重要。

    首先须弄清是否需要补充雌激素，虽然出现更年期症状的妇女很多，但绝大多数都不需药物治疗，仅有少部分妇女由于症状严重需进行雌激素补充治疗。对于有骨质疏松危险因素的妇女，如绝经早、手术绝经后及饮食中钙摄入量低，蛋白、咖啡、钠盐摄入量高，身材偏瘦，嗜烟酒等，可考虑合理、谨慎地应用雌激素补充治疗。

    先对患者进行一次全面的临床检查，对于那些原因不明的阴道出血、恶性肿瘤可疑、有血栓性疾病史妇女禁用雌激素。对子宫内膜异位症、子宫肌瘤、高血压、糖尿病及血脂异常等疾病的患者，尤其有乳腺癌家族史者应慎用。

    临床上激素补充治疗的方案有多种，子宫已切除的患者可单用雌激素；雌激素和孕激素联合使用一般用于有完整子宫的妇女。如主要以治疗围绝经期综合征为目的，应短期使用雌激素，可减少子宫内膜癌和乳腺癌发生的危险。为防止绝经后老年妇女发生骨质疏松和骨折，应小剂量口服治疗。

    用药期间应经常复查，补充激素的主要风险是可能增加乳腺癌、子宫内膜癌和静脉栓塞等疾病的患病率，必须在专科医生的指导下用药。用药前及用药期间要进行妇科检查、阴道彩超、乳腺癌监测和血压、血脂、肝功、肾功及凝血等指标的监测。初用4～8周复查，之后半年一次监测［26,27］。

3.2  健康教育及行为干预

    乳腺防癌健康教育是通过提高女性的群体素质，增强妇女乳腺防癌意识和自我保护能力，大力普及乳腺癌早期发现的科普知识，大力推广“乳腺防癌自我保健检查”活动，是干预性二级预防的措施之一［28-31］。本着上述宗旨，由国家卫生部中国健康教育协会、中国医师协会发起，上海健康教育协会乳腺疾病专家指导委员会主办的“全国百万妇女乳腺防癌健康教育暨普查”活动，以开展健康教育为抓手，以提高全民族妇女群体的整体素质，提高妇女姐妹们的乳腺防癌意识，大力普及乳腺防癌知识为目的，组织妇女自觉地参与到乳腺防癌行动中来，以期达到“降低乳腺癌患者的死亡率，提高生存率”的最终目的。

3.3 生殖干预

    妊娠对乳腺癌的预防作用是肯定的。在世界各种人种之间，怀孕是预防乳腺癌惟一的正常生理状态。这种保护性现象不是单一物种现象，同样也见于家鼠和小白鼠。例如，moon［32］曾证明同样暴露于致癌因素下，经产鼠较未产鼠患乳腺癌危险性小。medina等［33］也用家鼠模型证实妊娠能防止乳腺肿瘤形成。russo等［34］的进一步研究表明，在化学致癌物（dmba）给予的前后，短期应用胎盘激素人绒毛膜促性腺激素既能抑制乳腺肿瘤的发生又能控制其发展。

    目前为止，生育预防乳腺肿瘤发生的机制尚不清楚。这一预防作用很可能是怀孕驱使着高度倾向肿瘤形成的靶细胞亚群向终端分化的结果。通过靶细胞在泌乳后的优先丢失，或是通过恒定的内分泌变化进一步引起激素内环境的改变，或是乳腺细胞对激素敏感性的改变，从而间接的降低了乳腺癌的发病危险。然而，目前为止，还几乎没有从细胞分子水平来证明这一理论。d’cruz等［35］报道采用高密度寡核苷酸微阵分析早年的第一次足月妊娠对鼠乳腺基因表达资料的影响，发现经产能显著的下调多基因编码生长因子，如amphiregulin、多向因子和胰岛素样生长因子。同时也充分的上调生长抑制分子传递生长因子-β3（tgf-β3）和其几个转入靶点。经产也延长乳腺腺体的分化期并能引起终生的腺体内亲红细胞型细胞聚集的改变［27］。

    然而，关于影响一般人群危险性的生殖因素（如初潮年龄、妊娠及哺乳的作用）是否适用于brca1/brca2携带者的研究的研究较少，利用现有的研究成果不能用来更改风险评估或改变控制策略。生殖因素对有brca1突变妇女乳腺癌发生的影响研究结论非常不一致，有研究提示，月经初潮年龄早和少产次可能导致乳腺癌危险轻微上升，而首次足月妊娠不影响乳腺癌的危险；另有研究表明，妊娠和brca1携带者乳腺癌的发生早有关。可见，通过人为的改变生殖因素（预防目的的怀孕）来干预基因携带者乳腺癌的发生是尚不现实的［36］。

3.4 预防性靶器官切除术

3.4.1 预防性乳房切除术  近来的研究证明了预防性乳房切除术对有乳腺癌家族史和有乳腺癌遗传素质妇女是有效的。在一项中位随访14年的回顾性研究中，hartmann等［37］研究了639位基于家族史的中高危妇女预防性皮下乳房切除术的效果，214例高危妇女依她们未治疗的姐妹作为对照，此方法表明预防性乳房切除术将高危妇女的乳腺癌危险至少降低90％，高危组的乳腺癌相关死亡率至少降低81％。另一项前瞻性研究随访了139例brca1/brca2突变携带者发现，中位随访3年，63位选择观察的妇女中8例发生乳腺癌，而选择接受预防性全乳切除术者无发病病例（p＝0.003，95％ci＝0～0.36）。这些研究表明预防性乳房切除术明显降低有家族高危因素妇女的乳腺癌发生率。随着保留皮肤的乳房切除术和重建方法等改良外科技术的应用，预防性全乳切除术的医患接受程度提高［38,39］。

3.4.2 预防性卵巢切除术  研究表明，在<50岁的brca1和brca2携带者中预防性卵巢切除术不仅降低卵巢癌危险，而且降低发生乳腺癌危险［40］。但对这类手术的指征及利弊的认识尚未达成共识。

3.5 化学药物预防

3.5.1 概念及实施的困惑  化学药物预防的定义为“通过应用化学药物（天然的或合成的）阻止或逆转致癌因素来预防癌肿发生”。另有将其定义为用特定的天然或合成的化学物质改变、抑制或阻止癌前病变转化成浸润性癌的过程。

    在制定乳腺癌预防策略的过程中值得强调的、至关重要的一点是，致癌因素是怎样或是何时发生作用。在乳腺癌的实验模型中，致癌因素损害的时间选择是非常严格的。一组进行用不同的致癌因素作用于不同种系老鼠的实验表明，致癌因素只有在其青春期的前几个月应用才能诱发乳腺癌。然而，人类对不同的致癌因素最敏感的时期与敏感时限性是不明确的问题。绝大多数的有关致癌因素的知识是建立在小样本的关于已知致癌因素的研究之上。有关放射对妇女损伤的资料提示，年轻妇女暴露于放射线可使其长期处于乳腺癌发病率增高的状态。核弹爆炸的幸存者中乳腺癌发病率增加最高的是十几岁的受害少女。然而这些妇女患乳腺癌时已不年轻。从一组婴儿期进行胸腺放疗的病例和一组青春期少女进行结核病x线检查的病例中的发现，进一步证实了年幼女性受到致癌因素损伤后激素有长期增加的趋势。这两组人群乳腺癌发病率均明显增高。遗传性乳腺癌与特殊基因有关，但通过临床实验鉴别出该危险人群目前尚不切合实际。可见，化学药物预防的有效实施还有根本的问题尚待解决。

3.5.2 tam预防的动物实验  tam于1999正式被美国食品药物管理局（fda）批准为预防乳腺癌用药，在此之前首先是应用于老鼠和小白鼠致癌因素模型，探索其预防乳腺癌的潜力。研究表明，长期应用tam治疗，可抑制没怀孕的过或只怀孕1次的c3h/ouj雌家鼠的乳腺肿瘤形成。这一作用明显优于早期的卵巢切除术，后者只延缓肿瘤形成。动物实验模型研究还证明，致癌因素作用之后尽早采取预防措施是最有效的。如致癌因素发生时或稍后怀孕的，合理的孕、雌激素联合应用可预防小白鼠乳腺肿瘤的形成；同样，致癌因素损伤后的不同时间内应用抗雌激素药物也可以影响致癌因素的作用。应用致癌因素后应用tam短期（4周）治疗，不但延缓癌的发生，还可以降低乳腺肿瘤的数量；如果长期低剂量应用tam几乎完全可以预防乳腺肿瘤的发生。这一实验室发现解释和完善了tam应用时间与控制对侧乳腺癌发生的关系。1~5年之内tam应用时间越长，其疗效越显著。

3.5.3 tam预防的临床研究  应用tam作为乳腺癌的化学性预防的随机前瞻性临床研究主要有4项（表23-1）［41］。其中两组，即nsabp乳腺癌预防试验（bcpt）和国际乳腺癌干预研究?（ibis-?），显示用tam可以降低患乳腺癌的危险性。作为ibis-?试验的初步研究，royal marsden hospital（rmh）的tam化学预防试验（tamoxifen chemoprevention trial）和意大利tam预防研究（italian tamoxifen prevention study）的初步分析显示，tam在降低乳腺癌发病率方面上没有作用。

    （1）nsabp的bcpt-?乳腺癌预防试验：1992年美国国家癌症研究院正式启动了nsabp的bcpt-?项目，主要研究目的是确定tam是否能降低高危人群中浸润性乳腺癌的发病率。入组标准为：≥60岁；35～60岁、应用gai1模型评价风险指数，5年预期乳腺癌发病危险性至少为1.66％；或有小叶原位癌（lcis）病史。1992年6月～1997年9月13 388名妇女入组后被随机分为tam（20 mg/d）组和安慰剂组，几乎所有入组者均是白种人（96.4％），超过1/3(37.1％)者做过子宫切除，超过1/2者（56.8％）有1个以上的一级亲属患有乳腺癌。试验于1998年3月终止，平均随访时间54.6个月。在13 175例坚持至试验结束的妇女中，有368例发生了浸润性或非浸润乳腺癌。如表23-2所示，在浸润性乳腺癌所有的危险性降低了49％。在安慰剂组中有175例发生了浸润性乳腺癌，而tam组只有89例（rr=0.51，95%ci＝0.39～0.66，p<0.000 01）。每年发生浸润性乳腺癌的比率tam组为0.34％，安慰剂组为0.68％。在此试验的所有组别中（绝经前、绝经后及所有危险变量范畴）均降低了发生浸润性乳腺癌的危险性。发生非浸润乳腺癌的危险性降低了50％。发生非浸润乳腺癌者，69位妇女在安慰剂组，35位在tam组（p<0.002）。非浸润性乳腺癌的平均年发病率安慰剂组为0.268％，tam组为0.135％。

    bcpt试验显示，有lcis或非典型增生病史的妇女应用tam获益更大。有lcis病史妇女乳腺癌患病危险率降低了56％（rr=0.44，95%ci＝0.16～1.06），非典型增生病史妇女危险性降低了86％（rr=0.14，95%ci＝0.03～0.47）。tam使er阳性肿瘤的发生率降低了69％，但er阴性肿瘤无差异［42］。

    服用tam的妇女其骨质疏松性骨折的发生率降低了19％（111/137安慰剂组）。骨盆骨折降低了45％，但因样本较小而无法断定有无统计学意义。

（2）rmh化学预防试验：rmh化学预防试验是于1986年开始，作为ibis-1试验的前期研究。这个随机的、有安慰剂对照的试验的目的是确定tam能否预防有家族史的健康妇女发生乳腺癌。入组条件为：至少有一位50岁以前患乳腺癌的一级亲属，或是任何年龄的一级或二级亲属患双侧乳腺癌。在研究中，受试妇女允许使用激素替代疗法（hrt）。在1986年10月～1996年4月，2 494名年龄在30～70岁的妇女随机接受了最多8年的tam（20 mg/d）或安慰剂试验。主要研究终点为乳腺癌的发生率，中位随访70个月，可以做为结果分析的妇女有2 471名。试验发生乳腺癌的最终数据安慰剂组中75例，tam组中62例（or=0.83，95%ci＝0.58～1.16）。结论是tam对乳腺癌的发生没有保护作用；hrt和tam在乳腺癌发生上无相互作用。对此试验的质疑是样本小、缺少评判结果的统计学效力，以及定义高危乳腺癌妇女方法的不标准。

（3）国际乳腺癌干预研究?：在ibis-?研究中，入组条件为：女性患乳腺癌的危险性在45～70岁增加2倍以上，40～44岁增加4倍以上，35～39岁增加约10倍以上（表23-3）［43］。危险因素包括家族史、lcis、非典型增生、从未生育、有良性乳腺病活检史等（模型的详细资料未公布）。约60％的妇女有≥2个的一级亲属患有乳腺癌，60％的妇女10年预期乳腺癌发生率为5％～10％。1/3的女性进行过子宫切除术。此试验允许使用hrt，约40％的妇女在试验的某时段使用过hrt。主要研究终点为乳腺癌的发生率，包括导管内癌（dcis）。1992年4月～2001年3月，7 152名年龄35～70岁妇女随机接受了3～5年的tam（20 mg/月）和安慰剂试验。共有7 139名妇女可供分析，其基本情况如表23-3所示。中位随访50个月，诊断乳腺癌（包括dcis）170例。tam组发病率比安慰剂组低32％（tam组69例,安慰剂组101例）。bcpt试验中，乳腺癌5年发病危险为2％～5％的妇女乳腺癌的发生率降低了32％～34％，与ibis-?试验相同。ibis-?试验中，er阳性浸润性乳腺癌的危险性降低了31％，而er阴性肿瘤的危险性没有降低。此试验中使用hrt的妇女在tam组有38例、安慰剂组有29例发生了乳腺癌（or=0.76，95%ci＝0.47～1.23）。仅在试验开始前使用hrt的妇女，安慰剂组中有21例、tam组中有9例发生乳腺癌（or=0.43，95%ci＝0.20～0.91）。

    尽管tam组中，使用或从未使用hrt的乳腺癌发生率没有差异，但是tam降低了ibis-?研究前使用过hrt妇女的乳腺癌的发病率。在试验期间应用hrt的妇女，tam使其浸润性乳腺癌发病率降低了24％，与从未使用过hrt妇女的27％降低相似；而仅在试验开始前使用过hrt（不是在试验中）的妇女，发病危险性降低57％，有显著的统计学意义。

    （4）意大利tam预防研究：意大利tam预防研究评价了tam对35～70岁健康妇女的作用。因为考虑到tam有诱发子宫内膜癌的潜在不良反应，此试验仅局限于按受过子宫切除的妇女。研究开始于1992年10月，并不断补充入组至1997年7月。5 408名妇女随机分组接受tam（20 mg/d）或安慰剂治疗共5年，在资料完整的5 378例妇女中，48.3％曾行双侧卵巢切除术，18.2％有一级亲属或有姨母、姑母患有乳腺癌。试验中允许使用hrt。主要研究终点为乳腺癌发病率和死亡率的降低。中位随访46个月，发生了41例乳腺癌，其中19例发生于tam组，22例发生于安慰剂组（p=0.6），死于血管疾病的人数低于依据意大利全国发病率预期的死亡数。在一个非试验设计的亚组分析中发现，tam对试验期间应用hrt的妇女有保护作用。早期试验结果显示，对乳腺癌发病危险性正常或稍低的妇女，tam无明显的保护作用，但使用hrt的妇女通过tam获益。在2002年发表的结果中，中位随访延长至81.2个月时，确诊79例乳腺癌，45例发生于2 708名的安慰剂组，34例发生于2 700名的tam组（or=0.76，95%ci＝0.47～1.60），差异无统计学意义。试验期间应用过hrt妇女的乳腺癌累积发病率在tam组为0.92％，安慰剂组为2.58％。试验前或试验期间应用hrt的妇女中，安慰剂组791例有17例发生乳腺癌， tam组793例有6例（p=0.022）。2002年公布的资料支持早期实验结果，即tam对预防乳腺癌具有一定的保护作用，但在正常人群或患病危险性轻度增加的妇女中差异无显著性；结果同样提示,tam似乎可以降低使用hrt妇女的乳腺癌发病危险性。

    在另外的亚组分析中，er阳性乳腺癌高危人群，包括女性身高超过160 cm（该组的中位身高）、至少有1个有功能的卵巢、13岁以前月经来潮、24岁前无足月妊娠。这组702名妇女（占该试验人群的13％）被列为高危组，其他4 693名妇女（占该试验人群的87％）为低危组。高危组乳腺癌患病危险性高于低危组3倍。tam降低了高危组的乳腺癌发病率（3例对安慰剂组的15例，p=0.003）；但在低危组没有作用（tam组31例；安慰剂组30例；p=0.89）。随机化前未将该亚组作为分层指标，这些结果尚需随机前瞻性研究加以认证。

    与绝经后妇女相比，tam能明显降低绝经前妇女乳腺良性疾病的发病率。这可能反映这样一个可能性，即预防性用药宜早不宜晚。然而，tam降低基因突变携带者乳腺癌危险的信息有限。既然tam可能仅降低激素受体阳性乳腺癌的危险，那么tam可能对brca2携带者更有效，因为bcra2携带者组织倾向激素受体表达阳性（er阳性率66％～93％），而brca1携带者常为激素受体阴性乳腺癌（er阳性率10％～35％）。

    tam对有基因突变携带者的预防作用，研究表明，tam可预防有brca1基因突变携带者（or=0.38，95%ci＝0.19～0.74）和brca2基因突变携带者（or=0.63，95%ci＝0.2～1.50）的对侧乳腺癌的发生［44］。应用2～4年tam的妇女，发生对侧乳腺癌的危险性降低了75％。bcpt研究对比了有brca1或brca2基因突变携带者用tam或安慰剂对乳腺癌发病率的影响。在288例中可以获得dna的乳腺癌患者中，通过完整的基因片段分析，19例（6.6％）为brca1或brca2基因突变携带者。8例brca1基因突变携带者中有5例接受tam，3例接受安慰剂（rr=1.67,95%ci＝0.32～10.70）。11例brca2基因突变携带者中有3例接受tam，8例服用安慰剂（rr=0.38，95%ci＝0.06～1.56）。研究结果提示，tam并不能降低brca1基因突变携带者的乳腺癌发病率。

    用于降低乳腺癌危险性时，tam的剂量为20 mg/d，这一剂量已被fda认证。其他的剂量及用法的安全性及有效性尚未评估过。没有研究确定开始服用tam的最早年龄，但是bcpt的研究提示绝经前有乳腺癌高危因素的妇女使用tam可能带来延长总人口寿命的最大好处。因为随着年龄的增加，血栓随之增加，而且tam疗法也带来了中风及肺栓塞这两个致命危害，所以对绝经后的妇女是否选用tam必须认真考虑好处及风险。

    尚无关于tam基本预防性服药期限的研究。辅助治疗研究资料显示，在对侧原发性乳腺癌的发病率研究中对比使用tam和安慰剂，tam有时间依赖、剂量相关的特点。tam使用5年可降低47％的第2个原发癌的发病率，缩短用药期限其降低危险性的概率也同样降低（1年降低13％；2年降低26％）。这一辅助治疗资料同时显示tam的作用大约可持续到停药后10年以上。后续临床试验将确定服用tam 5年以上是否有益。尚未设计和进行降低乳腺癌危险性的理想用药期限的试验。

3.5.4 其他serms临床应用研究  serms是一大类与雌激素受体有关的有结构差异的药物。serms可以保持某些雌激素的正向作用，同时预防对促进再生组织增殖等方面的反作用。目前有三种属于serms家族的临床有效的药物，分别是tam、托瑞米芬（faareston, 法乐通）和雷洛昔芬。

3.5.6 芳香化酶抑制剂的应用研究  芳香化酶通过增加局部雌激素合成作用，可在乳腺癌的早期形成中起作用。体内模型表明芳香化酶在乳腺组织中表达可导致癌前病变。乳腺癌的一个主要治疗策略就是通过应用芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，ais）直接完全消除雌激素及其代谢物的作用。芳香化酶作为一种复合酶在雌激素合成过程中的最后一步起作用，将雄激素、雄烷二醇和睾酮(外周组织中的)转化为雌激素、雌酮和雌二醇。ais通过阻止芳香化酶起作用，导致靶器官中雌激素及其代谢物耗尽或减少。ais是抑制雌激素活性的药物。ais的作用是通过抑制芳香化酶（aromatase enzyme）而抑制周围的雌激素合成：肾上腺素→雄烯二酮→（作用点）雌二醇；ais不抑制卵巢的雌激素合成，因此，ais降低周围雌二醇水平仅在绝经后妇女有效，在绝经前无效（图23-3）。阿那曲唑（瑞宁得，anastrozole）、来曲唑（弗隆，letrozole）是非甾体激素类可逆性芳香化酶抑制剂，而依西美坦（6-甲烯基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，exemestane）是甾体类不可逆性芳香抑制剂。ais具有抑制血清中雌二醇的能力，几乎完全阻断了乳腺癌组织中及乳腺外如脂肪肌肉、皮肤、正常乳腺细胞的内源性雌激素的产生。在绝经妇女中，雌激素在以上组织产生一个相对较低的水平。用第3代ais几乎可以完全阻断这些外围的芳香化作用，并且毒性作用很小。ais可预防致癌物诱发的肿瘤形成（如mnu-和dmba诱发的鼠乳腺癌）和动物模型中自发乳腺肿瘤的形成。

    atac试验包括9 366名绝经后早期乳腺癌患者。中位随访33个月显示，无瘤生存时间延长（hr=0.83，95%ci＝0.71～0.096，p=0.013）。阴道出血、阴道分泌物、脑血管意外、深静脉栓塞、潮热和子宫内膜癌等不良反应明显降低。同时对侧乳腺癌的发病率比tam组降低了58％（rr=0.42，95%ci＝0.22～0.79，p=0.007）。在随访47个月的资料显示，在降低er阴性乳腺癌的发生率上，阿那曲唑优于tam。但结果不如最初报道时那样显著（or=0.56，95%ci＝0.32～0.98，p=0.4）。除了atac试验中降低对侧乳腺癌发病率的阳性发现，还有好几项试验正在用于检验ais对乳腺癌的预防作用。nsabp的b-35临床试验对比了阿那曲唑与tam在绝经后患dcis妇女行乳房区段切除加放疗后的效果。这一设计包括2008年前入组的3 000多名妇女。试验将提供有关绝经后妇女用阿那曲唑降低乳腺癌危险性的进一步研究资料。ibis-?对比了阿那曲唑和安慰剂在乳腺癌高危人群中的作用。长期使用的安全性和生活质量也是本研究的目的。直到本试验结束才能正确评价在降低绝经后妇女乳腺癌风险中ais的作用。

3.5.7 视黄素  天然或源于维生素a合成的视黄素（retinoids）在实验模型中证明有抗癌作用。研究证实，视黄素在细胞代谢过程的多个环节起调节作用，其中包括增殖、分化、恶变和凋亡方面。从药理学角度看，视黄素在体内外均能恢复癌前或癌细胞的分化增殖规律。大量的各种动物实验模型证明，视黄素可有效的预防包括乳腺癌在内的各种上皮癌。然而，长期服药会造成毒副反应如皮黏膜毒性、血甘油三脂过多和致畸性，导致治疗应用受限。通过改变视黄素的基本结构开发了低毒性的同类药物。视黄酸的合成酰胺产物，如fenretinide或n-4-hydroxyphenyl(4-hpr)是20世纪60年代末合成的全反视黄醇衍生物。moon等［50，51］检测了其生物活性，并证实其优先在乳腺中蓄积。1979年第一次阐述了fenretinide对抗老鼠化学致乳腺癌的作用。在动物模型中较其他视黄素药物的毒性较低，且具有更强的抑制乳腺癌的活性。基于这些原因，fenretinide在多项临床试验中被评估。意大利研究者在dcis和?期乳腺癌患者中进行了一项临床试验。试验包括2 867名应用fenretinide预防再发乳腺癌的妇女。随机将患者分为两组，无治疗组（1 435名）和fenrentiuid治疗5年组（1 432名），在中位随访时间为97个月的观察中，两组在同侧乳腺癌的发生中没有明显的统计学差异。然而发现fenretinid的作用与月经状态有关，经前妇女可以获得治疗作用（对侧乳腺癌修正hr=0.66，95%ci＝0.41～0.97；同侧乳腺癌修正hr=0.65，95%ci＝0.46～0.92）。绝经后妇女有相反的作用（对侧乳腺癌修正hr=1.32，95%ci＝0.82～2.15；同侧乳腺癌修正hr=1.19，95%ci＝0.75～1.89）。

    tam和fenretinide联合应用预防的可行性正在研究之中。无论是抑制mcf-7系乳腺癌细胞生长还是在预防n-methyl-n-nitrosourea诱发的鼠乳腺癌方面，tam和4-hpr均有协同和相加的作用。在人体试验中，tam和4-hpr联合应用具有较好的安全性和可耐受性。总之，这些发现表明,fenretinide在乳腺癌预防中的作用还需进一步阐明。

    fenretinide最常见的不良反应为暗适应降低（发生率19.0％）和皮肤不适（18.6％），少见不良反应为胃肠道不适（13.0％）和眼球表面不适（10.9％），而在对照组发生率为暗适应降低2.9％，皮肤不适2.9％，胃肠道症状5.4％，眼球表面不适3.2％。使用fenretiaide出现的症状停药后可消失。而两组之间未发现实验室检查异常。由于fenretiaide降低乳腺癌危险性的有效性和安全性资料是有限的，fda尚未批准其可以用于乳腺癌的预防。

    对视黄素x受体选择性配子lgd1069对nmu诱导的乳腺癌模型影响的研究发现，lgd1069对nmu诱导的乳腺癌模型具有化学预防和治疗的作用。在这个动物模型中，lgd1069根除瘤细胞并且防止新的肿瘤形成。这一化合物无论是治疗还是预防肿瘤均优于tam。另外经?期/?a期临床试验表明，lgd1069只有很少或没有传统的视黄素有关的毒性作用，故具有良好的临床可耐受性。近来报道，lgd1069对c3(1)-sv40tag转基因老鼠乳腺肿瘤和mmtv-erb-b2转基因老鼠er阳性肿瘤具有有效的抑制作用。总之，这些试验表明,受体选择性视黄素具备乳腺癌预防作用，特别是预防er阳性乳腺癌。近期，几个选择性的视黄素和rexinoids正在完成?、?试验并表现了良好的效果。

3.5.8 cox抑制剂  环氧化酶（cox）系统是由cox-1和cox-2两种异构酶组成的，这些酶是细胞内制造前列腺素的复杂酶系统的组成部分。被称作底物杂交的cox-2异构酶有大量的活性位点，可以产生大量类似前列腺素的分子，其中某些物质可能具有产生癌基因分子的机制。cox抑制剂分为选择性和非选择性两种，大多数非甾体类抗炎药物（nsaids）是作为cox的竞争性抑制剂并通过与生化细胞的位点可逆性结合而起作用的。已知一种表达于恶性肿瘤组织的cox-2蛋白具有增大肿瘤体积、组织学分化高、激素受体阴性表达和高增殖率的特性。转基因鼠的研究表明,cox-2的适度表达可使从未受孕鼠的乳腺癌发病率提高和围妊娠期乳腺肿瘤增多。转染具有完整cox-1或cox-2 dna的乳腺癌细胞可以导致细胞的侵袭性增加和mmp-2（matirix metalloproteinase-2：一种表达在人类乳腺癌，可以降解细胞膜基质的酶）的表达增高。

    阿司匹林是一种有效的cox抑制剂。在一项随诊时间为6年、样本例数 为27 616的绝经后妇女组成的前瞻性队列研究中，发生938例乳腺癌。经其他的乳腺癌危险因素调节后，用阿期匹林或其他nsaids药物的妇女比不用药者降低了乳腺癌的危险性（rr=0.80，95%ci＝0.67～0.95）。未发现乳腺癌发病危险性的降低与增加服用阿期匹林的次数有关。每周服用阿司匹林6次或6次以上的妇女经多因素调整后，乳腺癌发生率rr为0.71（95%ci＝0.5～0.87）。服用阿司匹林以外的nsaid药物乳腺癌发生率没有变化。由于使用nsaids药物的期限和剂量的可靠数据尚不充足，目前尚未赞同应用cox抑制剂降低乳腺癌的危险性。

3.5.9 植物性雌激素  在许多食物中发现有酚类植物化学物质。其他的酚类化合物包括茶叶和葡萄酒中发现的硐醇、红酒和桨果中的鞣花醇和丹宁醇等。酚类植物化学物质象雌激素一样可以与ers结合，产生某些抗氧化作用并产生致癌性。其他有关染料木黄酮的作用机制还包括抑制dna的拓朴异构酶、参与抑制dna转录因子c-fas和c-jun的表达和影响转化生长因子β（tfgβ，一种调控细胞周期从g₁期转向s期的抑制剂）等。大豆雌激素防癌的机制很多，包括各种抗增生作用、调节体内激素代谢酶和结合蛋白质、引入凋亡和可能存在的抗血管生成基因的作用。许多研究表明，在无雌激素存在时，isoflavone有雌激素样作用，然而存在雌激素时它却有相反的作用。这使人想到一种竞争性er间接抑制。这种现象的普遍性尚未出现在所有的组织中，特别是没有显现在乳腺组织中。也可能是微量染料木黄酮在预防乳腺癌中几乎没有作用。在高剂量时（>10 μmol/l），染料木黄酮对mcf-7乳腺癌细胞有抗增殖作用，且与er状态无关。于是推测这种作用不取决于受体，而是可能有调节作用的染料木黄酮对酪氨酸酶活性的抑制作用所调节。染料木黄酮也是一种在细胞分化过程中占主要组成部分的dna指示酶抑制剂。它也是一种抗氧化剂并可导致试验中的乳腺癌细胞凋亡。染料木黄酮对试管中的血管内皮细胞具有抗增殖和抗血管形成的作用。染料木黄酮也诱导生长抑制tgf-β的表达。tgf-β可减少乳腺上皮细胞的增殖。

    有关大豆蛋白可促进乳腺癌的争论仍在继续。有些er阳性乳腺癌细胞在低浓度isoflavone染料木黄酮时细胞增殖，高浓度时有抑制作用，也已清楚它对er阴性细胞只有减缓生长的作用。大量培养的乳腺癌细胞的增殖对染料木黄酮没有反应，实际上是大豆植物雌激素tgf-β产生了抑制作用。还有部分研究表明，对女性乳腺癌有潜在的雌激素样作用，虽然这些作用并不一定伴有细胞增殖。单独的大豆植物雌激素对乳房没有明显的雌激素作用。

    评估各种酚类植物化学物质作为化学预防药物来降低乳腺癌的危险性的大量临床前期和临床研究正在进行。没有前瞻性资料表明酚类植物化学物质有降低患乳腺癌危险性的作用。

3.5.10 其他化学预防的研究

    （1）口服避孕药：对于口服避孕药与卵巢癌关系的研究发现，整个人群和有卵巢癌家族史妇女的口服避孕药对卵巢癌危险均有有保护作用。避孕药对一般人群乳腺癌的危险性的研究结论不一致，但似乎倾向于有弱的降低乳腺癌发生的作用。对于口服避孕药与遗传性乳腺癌危险关系的研究，narod等进行了病例对照研究，共包括1 311对brca1/brca2突变的妇女，brca1携带者30岁前使用口服避孕药或使用5年以上者，其乳腺癌的危险升高（rr为1.3～1.4），但95%ci的下限接近1.0［52］。口服避孕药对突变者brca1/brca2基因的确切影响，需要进一步的研究来验证。

    （2）hrt：年轻时选择接受预防性卵巢切除术的brca1/brca2携带者常考虑接受hrt来处理过早绝经的后遗症。关于突变携带者此治疗危险的资料很少。但是，有关hrt在健康的绝经后妇女中的作用的研究结果正引起整个人群hrt指征的再评价。妇女健康促进计划（whi）绝经后健康妇女的雌激素和孕激素的随机双盲安慰剂对照试验进一步验证了几个队列研究的结果， hrt的长期使用与上升的乳腺癌危险有关。whi研究的结果表明，联合hrt使用5年，浸润性乳腺癌rr为1.26（95%ci＝1.0～1.59）。对预防性卵巢切除术导致过早绝经的年轻brca1/brca2携带者来说，hrt的使用问题仍是未达成共识的问题。

3.5.11 化学药物预防的展望  有效的预防和治疗策略包括应用药物阻止雌激素在乳腺中的作用。雌激素拮抗剂tam在高危险妇女中尤为有效。尽管tam有如此之多的优点，但是长期应用也会有不良作用（子宫内膜癌和血栓性疾病）。雷洛昔芬在乳腺中是一种有潜力的对抗雌激素药物，但是在骨和心血管系统中又有雌激素受体拮抗作用，对子宫内膜的作用也很少。它的发现为tam的靶向应用提供了替代策略。在star临床试验中，雷洛昔芬比tam好。新一代serms如em-652、gw-5638和sp500263也是有潜力的化学预防药物。无论是治疗转移乳腺癌还是新辅助化疗方面，ais似乎均优于tam。那些常见的由于长期服用tam所致的毒性作用和严重但是罕见的不良反应，似乎在ais中很少出现。然而，目前有影响的关于ais降低乳腺癌危险性的随机临床试验才刚开始，在化学预防方面的进展尚未明了。但是，重要的是ais在骨组织和脂代谢、已知的功能和其他雌激素依赖组织的长期作用被仔细的评价。然而，尽管有如此多的顾虑，ais除可用于治疗绝经后妇女早期乳腺癌外，也选择性的应用于预防治疗。

目前，只观察到tam在er阳性乳腺癌中预防乳腺癌的好处。因此，对预防er阴性乳腺癌的药物的需要是非常迫切的。或许，其候选药物是非甾体类抗炎药物，特别是cox-2抑制剂celecoxib(西乐葆)对乳腺癌细胞系有抑制其生长的作用，并且可以导致老鼠体内dmba诱导乳腺癌的退化。并且证实西乐葆具有抑制mmtv-erbb-2转基因鼠体内her-2/neu诱导乳腺癌的作用。cox-2抑制剂同样具有降低鼠模型体内致癌物诱发乳腺癌的生长作用，这一发现预示了其化学预防潜力。近期，几项?、?期临床预防性实验正在评估cox-2抑制剂对乳腺癌的化学预防作用（表23-6）。

    其他的预防er阴性乳腺癌的药物包括受体酪氨酸激酶(rtk)或单克隆抗体。通过单克隆抗体或是小分子酪氨酸激酶抑制剂对表皮生长因子（egfr）功能的抑制具有对抗乳腺癌细胞系的作用。近期研究表明，egfr抑制剂zd1839在转基因老鼠体内具有抑制er阴性乳腺癌发展的作用。基于这项有利发现，许多egfr特殊化合物和单克隆抗体被应用于临床试验。egfr家族成员erbb-2(her-2)被认为是浸润性乳腺癌中最重要的癌基因。erbb-2的过度表达导致对内分泌治疗及化疗的无效。在发现乳腺癌her-2过度表达的基础上，发展了对抗her-2的单克隆抗体即trastuzumab。telomerase抑制剂、isoflavonoids、polyamine biosynthesis抑制剂（dfmo）和2-me2也是有潜力的化学预防性药物。