乳腺癌化疗常用的细胞毒药物（2）

乳腺癌化疗常用的细胞毒药物（2）

4.13 多柔比星

又称14-羟基柔红霉素和阿霉素，英文名有Adriamyin、Doxorubicin或Adriblastina，简称ADM、DOX或DXR等。化学名为（8S,10S）-10-［3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-来苏-（吡喃己糖基）氧］-8-已醇酰-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐。分子式为C₂₇H₂₉NO₁₁?HC_l，相对分子质量为579.98，化学结构式见图50-14。1968年动物实验证实ADM有抗肿瘤作用，同年Bonadonna首先进行了该药的临床试验。目前，ADM已成为治疗乳腺癌最有效的药物之一。单药有效率为38％～50％，联合方案如CAF（CTX、ADM和5-FU）的有效率为43％～82％，CR 9％～23％。在含有ADM联合方案中加入DDP可提高疗效，有效率为60％～80％，CR约30％。ADM的心脏毒性是其剂量限制性毒性之一。近20多年来已经研制出了一系列ADM类似物，如EPI、THP和与ADM结构相近的MITX（详见后），这些药物单药疗效与ADM相近甚至超过ADM,而毒副反应却大大降低。山东省医学科学院附属医院乳腺病中心左文述

 

 

 

图50-14  ADM的化学结构式

 

4.13.1 药理学  ADM是由链霉素Str.peucetius vas caesius产生，具有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，有很强的药理活性。ADM是肿瘤化疗中作为单药使用时抗瘤谱最广的化合物，已知的作用机制有下列几个方面：①与DNA结合；②与金属离子结合；③与细胞膜结合；④自由基形成。与DNA结合是ADM，也是蒽环类药物的主要作用机制。其配基的B环和C环嵌入DNA双螺旋，与G-C碱基对发生相互作用；配基的A环和D环则伸出双螺旋之外；缺电子的醌色团与富含电子的嘌呤、嘧啶紧密接触形成配价键；氨基糖位于DNA双螺旋小沟，使碱基对的疏水面与药物的疏水面邻接形成疏水键；氨基糖残基中带正电荷的氨基与带负电荷的磷酸基之间形成离子键；上述各种作用使药物与DNA形成牢固的复合物，从而破坏DNA的模板功能，继而抑制DNA和RNA的合成。另外，ADM与各种金属离子如铜、铁合成整合物可增强ADM和DNA的结合；ADM等蒽环类化合物与细胞膜的磷脂结合，损伤存在于膜的酶如腺苷酸环化酶，都可造成细胞生长抑制和损伤。ADM在酶的作用下能还原为半醌自由基，与氧反应形成氧自由基，后者可能是蒽环类化合物心脏毒性的主要原因。因为辅酶Q、Vit C以及自由基清除剂如Vit E和N-乙酰半胱氨酸等能降低ADM的心毒性。ADM是细胞周期非特异性药物，对细胞周期各阶段都有作用，但对S期细胞杀伤力最强，其中早S期比晚S期敏感，M期比G₁期敏感；影响G₁、S、G₂各期的移行。ADM通过主动转运机制进入细胞，进入细胞后大部分集中于细胞核，并与核蛋白结合。对ADM抗药的肿瘤细胞显示药物的排出增加，并可能对VCR及多种抗肿瘤抗生素有交叉抗药。目前，认为细胞膜P-糖蛋白的高度表达是产生多药抗药性的机制之一。ADM的给药途径为静脉注射，静脉滴入的心毒性轻于大剂量静脉注射。静脉推注后，血浆药物浓度很快下降，其血浆半衰期分为三相，分别为8～25 min、1.5～10 h和24～48 h。此药不易通过血脑屏障。主要在肝脏代谢转化为阿霉醇，经胆汁排出。代谢产物脱氧配基可能与心毒性有关；因为EPI的脱氧配基产生率低，心毒性亦低［22-26］。

4.13.2 性状和剂型  ADM的盐酸盐为橘红色针状结晶。或橙红色粉末，呈疏松状。易溶于水，微溶于甲醛，不溶于丙酮、乙醚或氯仿。其水溶液的稳定性依赖于pH，在酸性水溶液中大致稳定，在碱性溶液中不稳定。剂型为10 mg／支、20 mg／支或50 mg／支。

4.13.3 用法  静脉冲入或静脉滴入，单药应用每次50～60 mg／m²，每3周1次；或20 mg／m²，连续3 d，每3周1次。联合用药每次40 mg／m²，每3周1次；或每次25 mg／m²，每周1次，连用2周，3周1次。注射时宜用5％葡萄糖液或生理盐水稀释（推注浓度为1～2 mg／mL，给药速度约5 mL／min）。累及剂量不超过450 mg／m²。近年来研究通过改变ADM的用法以及剂型，如持续48～96 h静脉注射、以脂质胶囊包裹ADM等，不但可以提高其抗癌效果，而且可以降低心脏、血液和胃肠道毒性，可使累积剂量达到800 mg／m²以上。

4.13.4 不良反应

    (1)骨髓抑制：为ADM的主要不良反应，发生率60％～80％，表现为白细胞减少，于用药后10～14 d下降至最低点，在第21天恢复。血小板及红细胞也会减少，但一般不严重。

    (2)心脏毒性：是其限制性毒性之一。6％～30％患者可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变，与剂量和给药方案无关，一般不影响治疗；1％可出现延迟性进行性心肌病变，表现为急性充血性心力衰竭，与累积剂量密切相关，大多发生于总量＞400 mg／m²的患者，与原先存在的心脏疾病无关。所引起的心脏病变多出现在停药后1～6个月（平均2.5个月）。

    (3)消化道反应：表现为恶心、呕吐，一般在24～48 h内发生。有的患者可有口腔黏膜红斑、溃疡及食管炎、胃炎。

    (4)脱发：100％的患者有不同程度的毛发脱落，且多可致全秃，但停药后1～2个月均可恢复生长。

    (5)其他：少数患者有发热、出血性红斑、肝功能异常与蛋白尿。外渗引起组织溃疡和坏死。药物浓度过高可引起静脉炎。少数在甲床部位出现色素沉着、皮肤褶痕、指甲松离，在原放射野出现皮肤发红或色素沉着，个别患者出现荨麻疹、过敏反应、结膜炎和流泪。用药后尿可呈红色。另外，ADM还可增加放疗和一些抗癌药物（CTX、MTX和STZ）的毒性。

4.13.5 注意事项   使用ADM应注意以下几点：①外渗后可引起局部组织坏死，故必须确定静脉通畅后才能给药。②总量不应超过450～550 mg／m²，以免发生严重心脏毒性。在应用ADM时，应给予辅酶Q、Vit C以及Vit E等以降低ADM的心脏毒性。③在进行纵隔或胸腔放疗期间不宜应用，以往接受过纵隔放疗的应减少总量。

4.14 表柔比星

表柔比星（表阿霉素，EPI、EDM或E-ADM）化学名为（1S∶9S）-9-羟乙酰基-4-甲氧基-7,8,9,1O-四氢-6,7,9,11-四羟基-7-O-（2,3,6-三去氧-3-氨基-α-L-阿拉伯糖己吡喃基）-5,-12萘二酮盐酸盐。分子式为C₂₇H₂₃NO₁₁，相对分子质量为579.98，化学结构式见图50-15。意大利学者Arcamone等1975年首次发现并进行临床试验，1977年进入临床试用。研究证实，EPI疗效与ADM相当，单用有效率为50％左右，在等剂量时，EPI的心脏毒性和骨髓抑制作用比ADM低。在联合用药中，研究比较多的是CAF和CEF的随机分组研究，即将ADM或EPI与5-FU和CTX联合应用，从已发表的资料看，两种方案疗效相似。有效率为50％左右。

 

 

图50-15  蒽环类抗肿瘤抗生素的化学结构式

 

4.14.1 药理学  EPI与ADM的区别只是在氨基糖部分的4′位羟基由顺式变成反式，这种立体结构上的变化增加了EPI在细胞水平上的杀伤作用。EPI及其体内代谢产物表阿霉素醇的葡萄糖醛酸化作用增强，加速了其体内代谢和排泄过程，从而其葡萄糖醛酸化作用降低了心脏和骨髓的毒性作用［26］。实验表明，当EPI采取与ADM相近的给药剂量和给药方式时，其抗癌谱也与ADM接近，但治疗指数要高，对血液系统及心肌的毒性低于ADM。作用机制和ADM相似，能够嵌入DNA双螺旋而与DNA结合，并抑制DNA和RNA的合成，造成细胞生长的抑制和损伤。对细胞周期各阶段都有影响，但对S期细胞最敏感。给药途径为静脉注射。静脉滴入后，12 min即达血浆峰浓度；如果静脉注射则于55 min内达平衡浓度。其代谢呈二室开放性模型，分布半衰期为10 min，排除半衰期为42 h；主要在肝内代谢为4′-O-β-D-葡萄糖苷酸，经胆汁排泄；约有2％以原形从尿排出。EPI不能通过血脑屏障。对有肾功能异常的患者，EPI在血中维持的时间明显增长。

4.14.2 性状与剂型  为橘红色粉末状结晶，可溶于水，在生理盐水中稳定。亦溶于甲醇，微溶于乙醇。当pH超过9则变为紫蓝色。冷冻干燥的制剂在室温中可保存3年以上，但在日光、高温和高湿度下不稳定，在碱性溶液中与ADM一样可迅速分解成有色素的混合物。粉针剂：10 mg／支或50 mg／支。

4.14.3 用法  60～90 mg／m²，静脉注射，3周1次。或40～50 mg／m²,静脉注射，连续2 d，3周1次。

4.14.4 不良反应  EPI可引起消化道反应，骨髓抑制、脱发及心脏毒性，但都明显低于ADM。骨髓抑制是EPI的主要毒性及剂量限制性毒性，表现为白细胞下降和血小板轻度下降，一般在给药后第10天降低至最低点，第21天恢复正常。一般认为当每平方米体表面积的剂量EPI>ADM剂量20％时才能引起同等程度的骨髓抑制。目前在总剂量<1 000 mg／m²时，未发现有急性心力衰竭发生。如既往应用过ADM，则总剂量应控制在800 mg／m2以下。EPI的后期心脏毒性主要是引起左心室功能降低，但与同等剂量ADM相比，降低的程度较轻。

4.15 吡柔比星

吡柔比星（Pirarubicin）又称为吡喃阿霉素，简称为THP。THP的化学结构与ADM相近，是ADM氨基糖部分第4′位羟基上的一个异构体。化学名为4′-氧-四氢吡喃基ADM。分子式为C₃₂H₃₇O₁₂?HCl，相对分子质量664.10，化学结构式见图50-16。

 

 

 

图50-16  THP的化学结构式

 

    THP是一种半合成、化学结构与ADM相近的蒽环类抗肿瘤抗生素，抗瘤活性与ADM相当或略高，对肺转移瘤有明显的抑制作用。THP的临床研究始于1982年。临床试验表明，对乳腺癌有较好的效果。其主要优点在于，在同类药物中，脱发的不良反应最轻。治疗乳腺癌的有效率为21.4％。局部动脉灌注较静脉注入疗效好。恶心呕吐、白细胞下降及脱发等不良反应较ADM轻。

    THP的抗癌机制主要是以很快的速度进入细胞内，迅速分布于细胞核，抑制DNA聚合酶α和β，阻碍核酸的合成。药物嵌入DNA的双螺旋链，使细胞终止于G₂期，不能进入细胞的分裂期，导致肿瘤细胞的死亡。静脉给药后，血细胞的浓度高于血浆中的浓度，血浆t1/2α为0.78 min，5 min内药物在血浆中迅速被消除，转移到组织中，在脾、肺、肾的浓度高，在心脏的浓度低；一次给药和多次给药组织中的浓度相近。8 h内气管组织内的浓度大幅度降低。体内THP代谢成具有生物活性的糖苷和没有生物活性的苷元，经胆汁粪便排出体外。

    THP为橘红色无臭粉末，易溶于甲醇或水，微溶于氯仿、乙醇或丙酮，几乎不溶于乙醚和正己烷。浓度为1 mg／mL在pH 6.0的水溶液中最稳定。注射粉剂：10 mg／支，20 mg／支。

    一般用5％葡萄糖液或注射用蒸馏水10 mL溶解后，小壶内静脉冲入，本药难溶于生理盐水，故不宜用生理盐水溶解。根据疾病的不同，可用以下的给药方法。①每次25～40 mg／m²，3～4周重复；或每次15～20 mg／m²；1次/周，连用2周，3周为1个周期。②20 mg／m²,1次/d，连用2 d，3～4周为1个周期。③14～25 mg／m²，1次/周，连用2周，3～4周为1个周期。④7～14 mg／m²,1次/d，连用3 d，3～4周为1个周期。⑤7 mg／m²，1次/d，连用5 d停用，至骨髓功能恢复后再反复应用。THP可以取代经典CAF方案中的ADM组成变通的CAF方案。联合用药中剂量为25～40 mg／m²，3～4周重复。

    骨髓抑制是THP常见的不良反应。在日本多中心的 Ⅱ 期临床研究实体瘤558例中，白细胞减少、血红蛋白降低和血小板减少的发生率分别为73.6％、26.6％和15.6％。消化道反应主要是厌食、恶心呕吐、口腔炎和腹泻，发生率分别为37.1％、29.7％、5.4％和3.2％。THP有与ADM相似的心脏毒性，但在同样的剂量下，明显较ADM为轻，表现为心电图异常（如T波低平和QRS波延长等）、心率过速、心律不齐甚至心衰，尤其是用过其他蒽环类药物的患者，要十分注意心脏的毒性，心电图异常改变的发生率2.8％。

    乏力，脱发，发热，肝、肾功能异常的发生率分别为18.5％、9.7％、7.2％、5.3％和1.5％。偶见静脉炎、皮疹及出血。

4.16 米托蒽醌

米托蒽醌（Mitoxantrone，MTT、MA、DHAD）化学名为1，4-二羟基-5,8-双{［2-（2-羟乙基）-氨基乙基］氨基}9，10-蒽醌（盐酸盐）。分子式为C₂₂H₂₈N₄O₆，相对分子质量为444.49，化学结构式见图50-17。本药属染料类化合物，1979年美国Murdock和Lederle实验室发现其化学结构与ADM相近，1984年首先在英国和加拿大上市。国内上海医药工业研究院血1981年以来开发的同类产品盐酸米托蒽醌也于1989年通过国家鉴定。MA是一种化学结构与ADM相近的蒽醌类化合物。对乳腺癌有较好的疗效，与ADM不完全交叉耐药。蒽环类抗癌药物的心脏毒性与氨基糖部分有关，MA的化学结构与ADM相近，只是在第9位碳原子上没有氨基糖的组成部分，这种结构上的不同，使MA的心脏毒性较低。如安全系数用累积心脏毒性剂量与累积有效抗肿瘤剂量的比例表示，MA的安全系数是ADM的2倍多。MA与ADM的骨髓抑制相似，单药疗效低10％，但心脏毒性、胃肠道反应及脱发等非血液学毒性明显较低，可在常用联合化疗方案中代替ADM。

 

 

图50-17  MA的化学结构式

 

4.16.1 药理学  MA具有强烈的抗肿瘤活性，其作用机制主要是嵌入DNA，引起DNA链间和链内的交叉联接，导致DNA单链、双链的断裂，引起细胞畸变，染色体溃散，MA与DNA有2个结合部位，一个是通过嵌入碱基对强有力的结合，另一个是通过DNA螺旋链外部阴离子静电作用较弱的结合。MA对增殖期细胞、非增殖期细胞均有作用，为细胞周期非特异性药物，可杀灭任何细胞周期的癌细胞，但对分裂期细胞比休止期细胞更敏感，S后期最敏感。实验研究证明，MA的抗瘤谱很广，对多种动物移植性肿瘤有抑制作用，与常用的抗癌药Ara-C、5-FU、MTX、VCR、CTX、DTIC、TSPA和PDD有协同作用，对VCR、ACD、CTX和Ara-C耐药的p388细胞株无交叉耐药。药代动力学研究表明，MA静脉推注后血浆廓清过程呈三室模型，平均半衰期t1/2α为0.1 h，t1/2β为1.1 h，终端t1/2γ为42.6 h，分布容积为1.875 L／m2平均血浆廓清率为0.57 L／（m²?min），而肾廓清率为0.045 L／（m²?min），仅为前者12％，表明静脉推注MA后，血浆浓度下降极快，并迅速分布到各组织中，排出体外却较慢。药物依浓度次序主要分布于肝、胰、甲状腺、脾、心脏、胃和淋巴结。静脉注射以1～4 mg/kg给患者静脉推注后测得血浆清除半衰期为37 h,表现分布容积为13.8 L/kg,总血浆清除率为4 mL/(kg?min),24 h后,9.4%从尿中排泄,其中6.8%为原药,72 h后为11.3%，其中7.3％为原药。故此药主要被组织摄取，并与组织结合，只有小量以原形及代谢产物从尿及胆道排泄；主要在肝中代谢，分解为一羟基和二羟基酸［24,25］。

4.16.2 性状与剂型  MA外观为蓝黑色结晶状粉末，无臭，易吸湿，在水中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿中不溶。在室温下稳定，可长期保存。冻干粉剂：10 mg／支和5 mg／支；盐酸MA注射液：2 mg／支（2 mL）。

4.16.3 用法  单一用药：12～14 mg／m²，联合用药：8～10 mg／m²，每3周1次。将药物用50～150 mL生理盐水或5％葡萄糖液稀释后30 min静脉滴入，或采用不短于3～5 min静脉缓慢推注，不得与其他药物混合使用。

4.16.4 不良反应

    （1）骨髓抑制：是MA的急性剂量限制性毒性，主要是白细胞下降，其次为血小板下降，对红细胞的毒性则较轻，白细胞、血小板的最低点一般在用药后8～15 d，通常在22 d恢复。在使用等毒性剂量时，MA（14 mg／m²）和ADM（75 mg／m²）进行比较，不论在白细胞或血小板下降的平均最低值、出现时间和骨髓抑制恢复时间等方面，都没有差别。目前国内一般ADM的使用剂量较低，如不在等毒性剂量下和MA比较骨髓毒性，易发生误解。国内MA临床研究协作组在164例单一用药12～14 mg／m²中，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少的发生率分别为15.8％、17％和9％。血小板＜50×10⁹ L^-1者为2.8％。

    （2）心脏毒性：当累积剂量达到或超过175 mg／m²时，要特别警惕心脏毒性。国内600多例的临床病例中，没有观察到此药引起的心衰，只见到心电图有暂时性的ST-T或T波的改变。对用过ADM的患者，MA的累积剂量不应超过100 mg／m²（相当于ADM 500 mg／m²）；没用过ADM者，限制累积剂量为160 mg／m²（相当于ADM 800 mg／m²）。根据国外的资料，用MA即使发生心衰，也和ADM不同，采用利尿剂或洋地黄等可获有效的治疗。MA没有明显的局部毒性，对组织刺激作用很小，偶而发生红斑或轻度肿胀。

    （3）消化道反应：MA的消化道毒性亦与ADM相似，表现在恶心、呕吐、脱发、口腔炎和黏膜炎，但发生率和程度都较ADM轻得多。在国外单用MA的709个疗程中，恶心、呕吐的发生率为40％，Ⅱ、Ⅲ度的发生率分别为9％和2％。国内临床研究中，恶心及呕吐的发生率分别为25％和12％，脱发只有2％。其他不良反应有腹泻、腹痛、便秘和疲劳等。

4.16.5 注意事项  使用MA应注意以下事项：①对接受过蒽环类抗癌药、纵隔放疗和原有心脏疾患患者。要密切注意心脏毒性的发生。②不宜与其他药物混合注射。③MA注射液在低温时可能会析出晶体，可将安瓶置于热水中加温，晶体溶解后使用。④不作肌肉及皮下注射。

4.17 丝裂霉素

丝裂霉素（Mitomycin C，MMC、MITC）化学名为5-氨基-3-氨基甲酰氧甲基-2-甲氧基-6-甲基-2，3-二氢-4，7-吲哚醌并吡咯烷并氟丙啶［1，2，9，10］，分子式为C₁₅H₁₈N₄O₅。相对分子质量334.34，化学结构式见图50-18。1955年由日本学者秦藤树等在东京土壤中分离出一种放线菌Streptomyces caespitosus，发现其培养液有抑制肿瘤的作用。1958年若木又改进了提取方法，并发现一种与A、B不同的紫色结晶，具有更强的抗肿瘤作用，定名为Mitomycin C，1965年中国科学院上海药物研究所从我国江西省鹰潭地区土壤中分离出的放射菌H2760菌株而得自力霉素，并证明与国外报道的Mitomycin C相同。MMC是治疗乳腺癌有效药物之一。

 

 

 

图50-18  MMC的化学结构式

 

4.17.1 药理学  MMC由Str.caespitosus（链霉菌）产生，含多种成分，主要成分为丝裂霉素A、B和C，临床使用的是MMC，含有醌环、氮丙啶以及甲氨酰3个活性基团。丝裂霉素在结构上与蒽环类化合物相似，但在作用机制上则与烷化剂相似。可使细胞DNA解聚，同时阻断DNA复制，从而抑制癌细胞分裂。MMC在体内经NADPH细胞色素P-450还原酶或DT-黄递酶的作用，还原为双功能基烷化剂，它与DNA形成双链或链内交叉联结，从而抑制DNA合成。另外，MMC导致的氧自由基增加也可能与抗肿瘤活性有关。乏氧细胞对MMC更为敏感。属周期非特异性药物，晚G₁期早S期细胞敏感，G₂期细胞对其不敏感。

    MMC抗瘤谱广，对多种啮齿动物移植性肿瘤以及小鼠的人体肿瘤移植物有抑制作用。分别单用时无效剂量的6-TG和MMC，如联合应用，对小鼠早期L1210白血病有明显疗效；与BLM合用对大鼠AH66肿瘤有效；与Me-CCNU或ADM或Ara-C联合治疗接种于大鼠胃壁的Yoshida肉瘤，较单一用药更为有效；与CTX和MTX联合治疗p388和L1210白血病有协同作用；与ADM合用对B16黑色素瘤和结肠癌26有协同作用。DDP可增加MMC对EMT6肿瘤的细胞毒作用。

    在小鼠和大鼠，静脉推注的LD₅₀分别为4.3～6.7和2.5～3.1 mg／kg，腹腔给药的LD₅₀分别为8.4和4.7～5.0 mg／kg。本品静脉推注后迅速从血浆中消失，静脉推注30 mg的血浆半衰期为17 min，静脉推注30、20和10 mg药物，血浆峰值浓度分别为2.4、1.7和0.52 μg／mL。在所有组织中均可检测出本品，以肌肉，心脏、肺组织和腹水中浓度较高，而脑、肝、脾和皮肤组织药物浓度很低。本品主要经肝代谢，随尿排出所给药物剂量的3％～18％。

4.17.2 性状与剂型  MMC为蓝紫色结晶或结晶状粉末，在安瓿中呈针状或柱状，可溶于水、甲醇和丙酮等。其水溶液对酸、碱、光及热都不稳定。在pH为6～9时较稳定。粉针剂：2 mg／支（内含氯化钠48 mg）和4 mg／支（内含氯化钠96 mg），也有10 mg／支的粉针剂。

4.17.3 用法  用注射用水或生理盐水溶解，浓度为每毫升液体含MMC 0.1 mg，药物溶解后应在6 h内用完。静脉推注每次4 mg／m²，每周1次；或10～20 mg／m²每6～8周1次。联合用药每次10 mg／m²，每周1次，连用2周，3周重复。动脉注射每次4 mg／m²，每周1次或每次12 mg／m²，4周重复。胸、腹腔内注射，在尽量抽尽积液后注入8～12 mg／m²，每周或每2周1次。

4.17.4 不良反应

    （1）骨髓抑制：为主要不良反应，包括血小板和白细胞下降，前者尤其显著，个别患者有出血倾向。白细胞在第4～6周达到最低值，第6～8周恢复正常。通过每隔3～4周间断给药方法以及限制单次剂量在10～20 mg／m²以下，可减少骨髓抑制的发生率。

    （2）肝、肾功能损害：少见。有报道用药后发生肾小管坏死，甚至尿毒症。

    （3）胃肠道反应：有的患者有食欲减退、恶心、呕吐、黏膜炎和腹泻，但一般较轻。

    （4）局部反应：注射局部可有静脉炎，如漏出血管外可引起组织坏死、破溃。

    （5）皮肤及附件：皮肤瘙痒、蚁走感、脱皮、变硬及脱发。皮肤毒性呈剂量依赖性。

    （6）肺毒性：表现为限制性肺换气不足，应用皮质类固醇激素治疗有效。肺泡炎和肺纤维化是更严重的后期不良反应。

    （7）心脏毒性：可增加ADM的心脏毒性，多见于MMC累积剂量55 mg／m²（范围在20～80 mg／m²）时，严重时可出现充血性心力衰竭。

    （8）其他：膀胱内灌注可引起膀胱炎及血尿；胸腔内注射可出现化学性胸膜炎；尚有头痛、眩晕、嗜睡和乏力等。

4.17.5 注意事项

    （1）防止外泄：MMC漏出血管外可引起组织坏死。一旦发生外渗，应立即停止注射，可在外渗部位注射8.4％碳酸氢钠5 mL以及地塞米松5 mg，并作其他处理。

    （2）联合用药的毒性：氯霉素、保泰松或苯妥英钠等可增加MMC的骨髓抑制作用。MMC能增加ADM的心脏毒性。

    （3）联合用药的代谢：维生素B₂、B₆及C，半胱氨酸、肌苷、ATP和硫代硫酸钠等能增加MMC在肝脏失活。

4.18 长春花碱

长春花碱（Vinblastine，VLB）又称为长春碱，化学名为Vincaleukoblastine sulfate。分子式为C₄₆H₅₈N₄O₉。相对分子质量810.99，化学结构式见图50-19。

 

 

图50-19  长春碱类化学结构式

长春地辛                        长春花碱                       长春新碱

vindesine（VDS）               vinblastine（VLB）               vincristine（VCR）

R1=CONH₂                       R1=CHOOCH₃                   R1=COOCH₃

R2=OH                          R2=OCOCH₃                     R2=OCOCH₃

R3=CH₃                          R3=CH₃                         R3=CHO

 

4.18.1 药理学  VLB系由夹竹桃科植物长春花（catharanthus rosea）中提取的一种具有抗癌活性的生物碱。主要抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成（故有“纺锤体毒”之称），使有丝分裂停止于中期（metaphase）。微管是普遍存在于真核细胞中的成分，具有许多重要的细胞功能，包括有丝分裂间染色体的转运。微管由微管蛋白组成，微管蛋白由2个亚单位（α和β）构成，许多微管有关的蛋白质（MAPs）能够促进微管蛋白的装配和影响微管的稳定性。在微管蛋白二聚体和微管之间存在动态平衡，即在聚合作用与解聚作用之间存在动态平衡。这种平衡由多种因素控制，并能被某些药物修饰。这种平衡的维持对细胞的有丝分裂十分重要，该平衡一旦被打断，细胞的有丝分裂将会终止，细胞会停留在细胞周期的M期及晚G₂期。VLB也可作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质合成受抑制。本药抗瘤谱较广，在0.05～0.1 mg／kg剂量时对小鼠L1210白血病、艾氏腹水癌、Sl80、C3H小鼠自发性及移植性乳腺癌等均有明显抗肿瘤活性，对移植于地鼠颊囊中的绒癌细胞的生长亦有抑制作用。口服吸收差，需静脉给药。静脉给药后迅速分布于全身，很少透过血脑屏障，血浆蛋白结合率75％。血浆药物的清除呈双相型，t1/2α为4.5 min，t1/2β为190 min，末期清除相t1/2γ为24 h左右。在肝内代谢，大部分随胆汁排出，用药后3 d内33％随粪便排出，其中主要为代谢物，21％以原形随尿排出。

4.18.2 性状与剂型  常用其硫酸盐，为白色或类白色结晶性粉末。无臭，有引湿性，遇光或热易变黄。在水中易溶，在甲醇和氯仿中溶解，在乙醇中溶解极微。粉针剂：10 mg／安瓿（10 mL）。

4.18.3 用法  成人剂量150 μg／kg（一般10～15 mg），儿童剂量250 μg／kg，用生理盐水或5％葡萄糖液20～30 mL稀释后静脉冲入，每周1次，联合化疗时连用2周为1个周期。VLB也可以连续静脉滴入，常用方案为2 mg／(m²?d)，连用5 d。此时血浆浓度维持在2 mg／mL，在该药的有效浓度范围内。

4.18.4 不良反应及注意事项  ①血液学毒性：为剂量限制性毒性，骨髓抑制作用强于VCR，停药后恢复迅速。②消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和口腔炎等。③周围神经毒性：指（趾）尖麻木、四肢疼痛、肌肉震颤和膝反射消失等。④局部刺激：注射血管可出现血栓性静脉炎，漏于血管外可引起局部组织坏死。⑤其他：少数患者可出现体位性低血压、脱发、失眠和头痛等。本药静脉用药，冲入静脉时避免日光直接照射，漏于血管外必须及时处理，否则可发生局部组织坏死。

4.19 长春新碱

    长春新碱（Vincristine，VCR）又称为硫酸长春新碱和硫酸醛基长春碱等，化学名为22氧代长春碱。分子式为C₄₆H₅₆N₄O₁₀，相对分子质量824.97，化学结构式见图50-20。既往在乳腺癌联合方案中常采用VCR，是因为VCR的血液学毒性轻微，不影响其他药物的用量，但近年来随机的临床试验研究对VCR在联合化疗方案中的作用提出了异议，如Segaloff等［27］采用CMFP方案中加用VCR组成CMFVP方案（427例），Steiner等［28］采用ADM或ADM加用VCR（109例）治疗晚期乳腺癌，均未发现加用VCR后有疗效及生存率的显著提高，反而引起神经毒性。因此建议VCR不宜作为乳腺癌的一线化疗用药，而应改为二线或三线治疗中应用。

4.19.1 药理学  VCR与VLB在化学结构上差别不大，但抗癌谱及毒性有明显不同。VCR是细胞周期非特异性药物，抗肿瘤作用的靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停于中期，还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。VCR对移植性肿瘤的抑制作用大于VLB且抗瘤谱广。除对VLB敏感的瘤株有效外，对小鼠Ridgeway成骨肉瘤及Mecca淋巴肉瘤、X-5563骨髓瘤等也有作用，VCR、VLB和VDS三者之间无交叉耐药现象，VCR神经毒性在三者中最强。此外，与ADM有交叉耐药性，这与它们间具有共同的膜转运系统有关。

    静脉推注VCR后迅速分布于各组织，神经细胞内浓度较高，很少透过血脑屏障，脑脊液中浓度是血浆浓度的1／30～1／20。蛋白结合率75％。在成人，t 1/2α <5 min，t 1/2β为50～155 min，末期消除相t 1/2γ长达85 h；在肝内代谢，在胆汁中浓度最高，主要随胆汁排出，粪便排泄70％，尿中排泄5％～16％。VCR能选择性地集中在癌组织，可使增殖细胞同步化，进而使抗肿瘤药物增效。

4.19.2 性状与剂型  常用其硫酸盐，为白色或类白色结晶粉末，无臭，遇光或热易变黄。在水中易溶解，在甲醇或氯仿中溶解，在乙醇中微溶。粉针剂：0.5 mg／支，或1.0 mg／支。

4.19.3 用法  成人剂量25 μg／kg或1.4 mg／m²（一般1～2 mg／次），每周1次静脉注射或冲入。联合化疗时连用2周为1个周期。

4.19.4 不良反应与注意事项  ①剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状。如手指、足趾麻木，健反射迟钝或消失，外周神经炎。腹痛、便秘及麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破坏，并产生相应症状。神经毒性常发生于40岁以上者，神经毒性多于用药6～8周出现，与累积量有关。②骨髓抑制和消化道反应较轻。③有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否则可引起局部坏死。④可见脱发，偶见血压的改变。仅用于静脉推注，漏于皮下可导致组织坏死和蜂窝织炎。一旦漏出或可疑外漏，应立即停止输液，并予相应处理。冲入静脉时避免日光直接照射。肝功能异常者减量使用。

4.20 长春瑞滨

长春瑞滨（Vinorebine，NVB）又称为去甲长春花碱，商品名有诺维本（Navelbine）等，化学名为3′,4′-二脱氢-4′脱氧-C′-去甲长春花碱（重酒石酸盐）。分子式为C₄₅H₅₄N₄O₈。相对分子质量778.94，NVB的化学结构式见图50-20。

 

 

图50-20  NVB的化学结构式

 

    NVB由法国学者Potier于1974半合成，1979年进入临床试用，1996年正式批准进入欧洲市场。NVB确实为治疗转移或复发性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤和头颈部肿瘤最有效的药物之一。在法国和意大利的多个中心进行了单药NVB每周30 mg／m²治疗转移性乳腺癌的研究，一线治疗的有效率为40％～60％；在二线、三线治疗中也获满意疗效，约为30％。Fumoleau等［29,30］报道，采用NVB一线治疗初治晚期或转移性乳腺癌145例，NVB每周30 mg／m2治疗至病情进展，总有效率41％（CR 7％，PR 34％），稳定30％。中位进展期6个月，中位生存期18个月。NVB用于解救治疗为（二线和三线治疗）治疗，总有效率30％。引人注意的是NVB＋ADM的治疗结果。Spielmann等［31］采用NVB+ADM（NVB 25 mg／m²，d₁、d₈；ADM 50 mg／m²，d₁，21 d为1个周期，2～11周期）治疗88例可评价疗效的患者中，总有效率74％，CR 21％，中位缓解期12个月，中位生存期27.5个月。目前正在进行口服NVB的研究，已有两组多中心Ⅱ期研究治疗乳腺癌的报道。国内报道单药应用治疗晚期乳腺癌的有效率为42.9％［32］；联合应用（NVB+ADM或DDP）的有效率为58.8％［33］。

4.20.1 药理学  NVB是一种新的半合成长春碱类化合物，在结构上，VCR、VLB和VDS均是温哚啉（vindolin）环上结构的差异，长春碱母环（caranthadine环）上结构并未改变，而NVB则是在母环上失去1个C，从而降低神经毒性，成为新一代长春碱类。四者的作用机制基本相同（至少部分相同）。通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于M期，因此属细胞周期特异性药物。NVB对神经轴索微管的亲和力差，高浓度时才对轴索微管产生影响，因而神经毒性很低。NVB具有广谱的抗肿瘤活性。体外实验证明，NVB对多种人肿瘤细胞系如白血病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、脑瘤和黑色素瘤均有很强的细胞毒作用。对小鼠白血病L1210的细胞毒作用较VLB和VCR低，对人支气管上皮癌N6L2的活性分别是VLB、CDS及VCR的2、2.2和22倍。NVB的药代动力学符合三室模型，分布容积较大，血浆清除率较高，约为810 mL／（kg?h），终末消除相半衰期为40 h。NVB的组织吸收迅速，在组织中浓度明显高于VDS和VCR，在肺内差异最大，分别高于VDS和VCR的3.4和14.8倍。主要随粪便排出，尿排泄占10％～15％。大鼠和小鼠的静脉LD₅₀约为11.2和38 mg／kg，腹腔给药的LD₅₀为10和26 mg／kg,口服LD₅₀分别为31和83 mg／kg。单剂量研究发现：在所有动物种属中，主要毒性为白细胞减少，尤其是粒细胞下降，对红细胞的毒性有限，对血小板无影响；在狗和鼠均发现肝脏损害。多剂量的毒性研究显示，毒性与剂量之间具有显著相关性，剂量限制性毒性为白细胞下降、贫血，血小板下降轻微，可见谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（AST）和胆红素水平升高，严重者出现肝坏死。NVB具有明显的诱发突变作用和胚胎毒性，无明显致畸作用。

4.20.2 性状与剂型  外观为淡黄色透明液体，可溶于水、甲醇和二甲基亚砜，不溶于乙烷。注射液：10 mg／支，50 mg／支。

4.20.3 用法  NVB只能静脉给药。单药化疗常用剂量是25～30 mg／m²、联合化疗通常每次为25 mg／m²，1次/周，连用2次为1个周期。需用生理盐水50～100 mL稀释，并在短时间内（6～10 min）静脉滴入、或溶于生理盐水50 mL中静脉冲入，随后沿此静脉冲入地塞米松5 mg+2%利多卡因5～10 mL+生理盐水30～50 mL。有条件的话，可以行锁骨下静脉穿刺置管，从所置的导管注入药物，以减轻NVB对血管的刺激作用。

4.20.4 不良反应

    （1）血液系统毒性：剂量限制性毒性为粒细胞减少，Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降占11％～51％，中度贫血及血小板下降少见。无蓄积性毒性，1周左右可恢复正常。

    （2）神经毒性：周围神经毒性一般限于腱反射消失，感觉异常少见，长期用药后可发生下肢短暂性感觉异常。可见胃肠自主神经麻痹所致的便秘，麻痹性肠梗阻罕见。

    （3）胃肠道毒性：轻微恶心和呕吐，便秘少见。

    （4）支气管肺毒性：偶可引起呼吸困难和支气管痉挛，可于注药后数分钟内出现，也可于几小时后发生。

    （5）其他：中度脱发、注射部位的局部反应、静脉炎、谷丙转氨酶升高，下颌痛偶见。

4.20.5 注意事项

    （1）药物过量：过量主要是发生严重的粒细胞减少及其引起的感染，严重者威胁患者生命。用药期间应密切监测患者血常规变化，发现粒细胞降低应及时给予G-CSF刺激骨髓产生粒细胞。

    （2）静脉用药时药液外渗可导致局部坏死，应避免任何意外的眼球污染，偶然药液进入眼内，应立即进行冲洗。

4.21 长春地辛

长春地辛（Vindesine,VDS）又称为长春花碱酰胺、西艾克或托马克。结构与长春花碱类似。在化学结构上是将长春花碱16位进行氨基甲酰化，17位进行脱乙酰化，16位去甲氧碳酰长春碱的硫酸键。化学名为3-（氨基羧基）-O₄-去乙酰基-3-去（甲氧基羧基）长春碱。分子式为C₄₃H₅₅N₅O_7,相对分子质量759.94。分子结构式见图50-21。

 

 

图50-21  长春地辛的化学结构式

 

    VDS是美国里来（Lilly）公司于20世纪70年代中期开发的一种半合成长春碱衍生物。抗瘤谱广，毒性介于VCR与VLB之间，即骨髓抑制低于VLB,神经毒性低泌VCR。VDS与VCR和VLB之间无交叉耐药，可作为VCR治疗失败后的替换药物使用。治疗乳腺癌单药有效率28.6％，联合用药有效率59.0％。VDS的作用比VCR及VLB的作用均强，且与二药无交叉耐药。VDS为细胞周期特异性药物，可抑制细胞内微管蛋白的聚合，阻止有丝分裂中纺锤体的形成，使细胞分裂停于M期，低剂量的作用强度是长春新碱的3倍，长春花碱的10倍，高剂量的作用强度与长春新碱相等，是长春花碱的3倍。静脉注射VDS后，广泛分布于脾、肺、肝等处，组织浓度是血浆浓度的数倍，脑脊液中浓度极低。VDS在体内与血浆蛋白不结合。药物代谢呈三室模型，t1/2α、t1/2β和t1/2γ分别为2.22 min、54.72 min和24.8 h。药物主要在肝胆系统排出，仅10％从尿中排出。血浆清除率为252 mL／（kg?h），为VCR的3.5倍。

    VDS为白色结晶或无定形物。注射粉剂：1 mg／瓶和4 mg／瓶。单药每次3 mg／m²，加生理盐水20 mL，静脉冲入，或溶于5％的葡萄糖液500～1 000 mL静脉滴入，每周1次，4～6周为1个周期。联合应用每次3 mg／m²，1次/周，连用2周，休息1周为1个周期。

    骨髓抑制表现为白细胞减少或多核粒细胞总数下降，停药7～10 d恢复，对血小板和血红蛋白也有影响。VDS的骨髓抑制较VLB轻，较VCR强。

    神经毒性表现为感觉异常，深腱反射消失或降低、肌肉酸痛、肌无力，停药后可逐渐恢复。VDS的神经毒性是VCR的1／2。联合用药不要与VLB或VCR同时应用。最近用过VCR或VLB的患者应减少VDS的使用次数和使用剂量，因为同时应用可产生累积性神经毒性。

    肝肾功能不全的患者禁用；严重感染、骨髓功能低下及对VDS过敏者禁用。静脉滴入时应十分小心，防止外渗，如不慎外渗，会出现疼痛、皮肤炎症、坏死及溃疡等，一旦出现上述症状应立即冷敷，并用0.5％的普鲁卡因封闭。

4.22 鬼臼乙叉甙

鬼臼乙叉甙（Etonoside）又称为足叶乙甙、足叶乙甙表鬼臼毒甙、依托泊甙、威克（国产）、拉司太特、Lastet（日本产）、泛必治（Vepesid，美国产）。简称Vp-16或Vp-16-213。分为注射剂与口服软胶囊两种类型。化学名为4-去甲基-表鬼臼毒素-β-D-乙叉吡喃葡萄糖甙，分子式为C₃₂H₃₂O₁₃，相对分子质量588.57，化学结构式见图50-22。

 

 

 

图50-22  Vp-16的化学结构式

 

    Vp-16是鬼臼毒的半合成衍生物之一，1970年进入临床。Vp-16是目前临床上广泛应用的抗肿瘤药物。 由于其疗程依赖性的特点，Vp-16的用药途径、用药方案、口服剂量仍有待进一步研究。Vp-16是目前临床上最有效的抗肿瘤药物之一，目前用于晚期乳腺癌的二线和三线治疗。

 4.22.1 药理学   Vp-16在细胞内的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ，干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ使DNA断裂重新连接的反应，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于晚S期或早G₂期。因此，属细胞周期特异性药物。临床前动物实验表明，Vp-16对多种实验动物肿瘤有抑制作用，如L1210、p388、p1534白血病、S37、S180、Walker癌肉瘤、B16黑色素瘤和艾氏腹水癌等。可使一半以上M210白血病小鼠治愈，对S37、S180肿瘤抑制率为61％～72％，使患白血病p1534小鼠存活期较对照组提高83％～110％，对小鼠Lewis肺癌的肺转移瘤有抑制作用。Vp-16抗瘤谱广，并与Ara-C、CTX、DDP和BCNU有协同作用。大鼠静脉注射Vp-16后，血药浓度衰减呈二室开放模型，t1/2α＝1.3 h，t1/2β＝4.3 h。给人静脉推注本药后，t1/2α＝（1.4±0.4） h，t1/2β＝（57.0±1.8） h。74％～90％的药物与血浆蛋白结合，脑脊液中药物浓度仅为血中2％～10％。主要随尿排泄，72 h排出45％，其中2／3为原形药物，仅1.5％～16％经粪排泄。口服Vp-16后，在0.5～4 h达血药浓度高峰，口服给药的生物利用度平均约占所服剂量的50％（15％～70％）；但个体间差异较大，不同个体的基础性疾病及生理因素不同（特别是胃肠道功能不同），对生物利用度可能有一定影响，不同厂家产品的生物利用度也有所不同。口服吸收后，其体内分布和消除动力学与静脉途径给药相似。

4.22.2 性状与剂型  静脉用Vp-16为淡黄色澄明液体，稍溶于水，易溶于有机溶媒如二甲苯、聚乙二醇、无水乙醇、吐温-80等。注射液：100 mg／支（5 mL）。

4.22.3 用法  60～100 mg／m²，一般每次100 mg，加生理盐水200～500 mL静脉滴入，连用3～5 d，3～4周重复。口服软胶囊，每次50～75 mg／m²，1次/d，单药治疗连用10～14 d；联合化疗一般连用10 d，少数患者可用至14 d；21～28 d为1个周期。

4.22.4 不良反应

    (1)骨髓抑制：为Vp-16的剂量限制性毒性，Ⅳ度白细胞下降3％～17％，Ⅲ、Ⅳ度血小板下降1％～20％。

    (2)胃肠道反应：恶心、呕吐占31％～43％，食欲不振、腹痛和腹泻。口服软胶囊的呕吐发生率相对较低。

    (3)脱发：较为常见，占8％～66％。

    (4)其他：过敏反应、周围神经毒性、低血压和肝功能损害少见。

4.22.5 注意事项  使用Vp-16时应注意以下事项：①静脉滴入时速度不宜过快，至少0.5 h以上，否则易引起低血压。②不能与葡萄糖液混合，在5％葡萄糖液中不稳定，可形成细微沉淀。因此，应用生理盐水稀释。③不用于胸腹腔和鞘内注射。④药液静脉滴入时不能外漏。⑤用药前观察药物是否透明，如有混浊则不能使用。