浅谈乳腺癌的危险因素

乳腺癌的危险因素

    乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，在欧美国家，女性乳腺癌是仅次于肺癌的第二大死因，占新诊断的女性所有恶性肿瘤的32％。研究乳腺癌的易感因素，进行“有的放矢”的干预性预防及早期发现和有效的治疗是降低乳腺癌死亡率的措施之一。乳腺癌的病因学尚不完全清楚，但从目前研究的现状看，乳腺癌是机体内外多种危险因素共同作用的结果。女性乳腺癌的易感因素包括年龄因素、家族史、某些分子生物学因素、先前的乳腺病史、影响内源及外源性雌激素变化的因素、生活环境及生活方式等。山东省医学科学院附属医院乳腺病中心左文述

 1 年龄因素

对一般人群，乳腺癌的发病率与死亡率的危险性随年龄的增大而增加，70岁乳腺癌的危险性是40岁的3倍，70岁乳腺癌的年死亡率是40岁的5倍。50岁妇女随后10年诊断乳腺癌的危险性是1／40；70岁的妇女是1／25；而如果妇女活到90岁，则乳腺癌的发病率是1／8。65岁以上的妇女，随后的10年因乳腺癌死亡者上升为1％。但因老年妇女随后死于其他原因逐步增加，因此65岁以后乳腺癌的死亡率上升不明显（表22-1、2）［4-6］。

2 家族史

2.1 相关性研究

关于乳腺癌家族史对乳腺癌危险性影响的报道见于20世纪上叶，第一个关于乳腺癌与家族史关系的大量人群研究在瑞典进行，包括2 660名妇女［7］。在该研究中，家族史成员患乳腺癌危险性比无家族史者高1.7倍。随后加拿大［4］和美国护士健康研究［8］报道的结果相似。加拿大乳腺癌研究的大样本分析表明，20％乳腺癌患者其一级亲属患乳腺癌，49％乳腺癌患者其亲属中至少有1人患乳腺癌［9］。队列病例对照研究资料表明，11％乳腺癌的患者其一级亲属患乳腺癌，而对照人群为5％［10，11］。ciatto等［12］报道大约36％的 20～29岁乳腺癌患者的发病与单个显性易感基因有关，而80岁以上的女性患者低于1％。对40岁以前的女性乳腺癌患者的研究结果表明，大约10％的美国妇女有brca1基因突变［13，14］，而brca2基因突变率降低［15］。brca1和brca2突变的大样本研究结果表明，这些基因突变在随机女性患者占2％～3.3％［9，16］。总之，从目前的资料分析，乳腺癌因遗传因素致病的发生率为5％～10％。综合文献资料表明，乳腺癌家族史对家族中女性成员患乳腺癌的影响见表22-3～5［8-27］。

2.2 遗传方式与特点

    1984年，williams等［28］研究200个丹麦家系，并提出了常染色体显性乳腺癌遗传易感基因，该基因的外显率为年龄相关性。这些发现被newman等［29］在1988年研究结果证实。目前对乳腺癌遗传因素研究资料主要来自西方白人，对其他人群了解很少，对非洲、亚洲、阿拉伯和西班牙妇女的调查结果，似乎与在白人中的表现一致，遗传性因素在这些人群中也起了重要作用。目前的研究认为，常染色体显性遗传（autosomal dominant， ad）是遗传性乳腺癌的主要遗传方式。

    女性乳腺癌患者中，5％～10％的病例属于ad遗传方式传递的；30岁以前诊断的乳腺癌的患者中，36％～85％为遗传性的［30］。具有以下特征的病例提示为常染色体显性遗传的病例：①患癌倾向的垂直传播。②男性和女性都可以遗传和传播常染色体显性遗传的患癌易感性。③遗传的危险性为50％。④其他：如具有常染色体显性遗传性患癌倾向的人患肿瘤的时间通常较散发性癌症患者（指无遗传危险性的患者）发生早；患卵巢癌及其他恶性肿瘤的危险性升高；也可能增加患同一器官或不同器官多原发恶性肿瘤的危险性。与遗传性乳腺癌相关的常见疾病有li-fraumeni 综合征（lfs）和cowden 综合征（cd）等。

2.3 相关基因的研究

已知与遗传性乳腺癌相关的基因主要为brca1及brca2等。anderson［31］第一个提出乳腺癌的发生不是由单一的遗传因素引起的。

尽管对遗传基因的研究目前已取得了一些进展，但多数研究结果表明，环境因素比遗传因素更为重要。总之，乳腺癌的家族聚集性现象，可能与遗传因素和环境因素均有关，用单一的遗传因素或是环境因素都不能圆满地解释乳腺癌在家族中的聚集倾向。

相关基因研究太复杂，如有兴趣在单独发

 

3 生育因素

3.1 月经史

3.1.1 初潮年龄  初潮年龄小是乳腺癌的重要危险因素。许多研究证实，初潮年龄小，患乳腺癌危险性大。认为初潮年龄在12岁以前者,比在13岁以后患乳腺癌危险性增加4倍以上。通常认为，初潮年龄推迟1年，患乳腺癌的危险性减少20％。

    月经进入规律状态时间的年龄小，乳腺癌危险性大，认为月经在初潮后1年内规律者比在5年才规律者，患乳腺癌危险性大2倍。

    初潮年龄处于遗传因素有关外，与少儿期的营养及饮食结构有密切联系。随着儿童期的营养改善，月经初潮逐渐提前。这一现象可能与乳腺癌发病率上升有关。

3.1.2 绝经年龄  绝经年龄迟，增加乳腺癌危险性。45岁绝经比50岁绝经者，患乳腺癌的危险性减少30％～50％。人工绝经后，乳腺癌发病降低。更年期长、月经不规律时间长的妇女，乳腺癌危险性增加。研究发现，乳腺癌病例组比非病例组行经期总的时间长。月经总时间是从初潮到绝经期间的年数，从中减去妊娠和哺乳期。这期间是与性激素作用时间有关。

    临床乳腺癌患者绝经前后的分布国际间是不一致的。在高发的欧美国家，绝经后诊断的乳腺癌的比例约占全部病例的2／3；而在我国，绝经前乳腺癌危险性大，绝经后乳腺癌危险性小。绝经后诊断的乳腺癌仅占全部病例的1／3。这也是我国乳腺癌内分泌治疗策略有其特点的因素之一。

    行经中妇女乳腺癌发病率与高雌激素的作用有关。患乳腺癌的妇女，循环雌激素浓度比普通人高2倍。

    研究结果表明，初潮年龄小、绝经年龄晚及行经年数长为各自独立的乳腺癌危险因素。

3.1.3 人工绝经  卵巢切除可降低乳腺癌的危险性，卵巢切除的年龄越小，对乳腺癌发病的保护作用越大。在35岁以前切除卵巢的妇女患乳腺癌的危险性为45～54岁自然绝经妇女的1/3，这种保护作用可保持终生。但卵巢切除后给予雌激素替代治疗，这种保护作用的意义就复杂化了，需要进一步研究使用雌激素的时间与乳腺癌危险性的关系，即必须进行混杂因素控制的研究。

3.2 孕产史

3.2.1 初产年龄  至20世纪70年代末，多数研究结果表明，初产年龄早可降低乳腺癌的危险性，而且足月妊娠是发挥保护作用的必需条件。最早提出这一假设的是macmahon等［88］，认为初产年龄＜18岁，患乳腺癌的危险性约为初产年龄≥35岁的1/3。多数研究发现，初产年龄早对任何年龄组的妇女都有这种保护作用，初产年龄越早，危险性越小；但初产年龄非常小，与初产年龄为25～29岁相比，并不会进一步降低危险性。20世纪80年代初期，随着多因素统计分析方法（logisticl 回归）和计算机软件的创立及应用，进一步的研究仍支持了初产年龄小对妇女患乳腺癌的保护作用。

3.2.2 产次  产次是否为直接影响乳腺癌的因素，研究结果尚不一致。到20世纪70年代末，多数研究认为，多产次降低乳腺癌的危险性与初产年龄早相联系，仅少数研究者认为它是一个独立的保护因素。如lilienfeld等［89］认为，产次≥4乳腺癌的危险性非常低。最近多数研究者认为，产次的确是个独立起作用的因素［90］。leon［91］1989年进行的前瞻性研究结论是，产次≥5次与只有1次生产史者相比，危险性为0.6。同时少数研究者报道多产次的保护作用仅仅是对＞50岁可能患癌的妇女有作用，对年轻者，多产次反而增加其患乳腺癌的危险性［92，93］。

3.3 哺乳史

    早期人们认为哺乳月数多对乳腺癌的发生有保护作用。后来很多研究结果表明，在考虑产次的作用后，哺乳的作用消失。因此，哺乳时间长不是乳腺癌的独立保护因素。近年来，又有一些研究认为，哺乳是个独立起作用的保护因素，尤其对绝经前妇女。如有人认为，泌乳＞5年，可使乳腺癌的危险性降低30％。对这一问题，同样尚未取得一致的认识［94-96］。

    meng等［97］2004年报道用rt-pcr 测定15份匹配的正常与癌的细胞和组织，显示癌细胞和组织的人哺乳受体短臂与长臂的比值低，对10例乳腺癌患者测定其中8人比值低。提示人哺乳受体短臂与长臂的比值低与乳腺癌的发生有关联。

3.4 婚姻

    未婚是乳腺癌危险因素。事实表明，修女、独身女性、结婚迟和婚姻持续时间短的女性，乳腺癌发病高。但这方面因素有许多流行病学调查困难的因素影响，缺乏有意义的统计学资料。

3.5 其他

    人工和自然流产史，末次产龄或末次妊娠年龄，怀孕次数，行经时乳房胀痛，月经周期短，行经不规则等因素，均有报道与乳腺癌的危险性有程度不同的相关性，但有关这方面的研究争议比较大，尚需进一步证实。

4 既往乳腺疾病史

4.1 乳腺良性疾病史

    乳腺良性病变（benign breast lesions，bbl）与乳腺癌发生的危险性有一定的相关性。如colditz等［98］报道，自1980年开始，对58 520位30～55岁妇女随访至1994年，共诊断出浸润性乳腺癌患者1 761例，有乳腺良性疾病史者，至70岁时，乳腺癌发生的累积危险性增加57％ （95%ci＝4.3～7.3）。

4.1.1 组织学特征与乳腺癌的相关性  bbl组织学表现类型与乳腺癌发生危险的相关性研究，目前研究的结论基本一致，即bbl中，组织学表现有非典型增生（atypical hyperplasia，ah）者发展为乳腺癌的危险性明显增加。患有ah的bbl的妇女患乳腺癌的危险性是没有ah良性乳腺疾病的妇女的2.5～5.3倍；有增生性病变（proliferative breast disease，pd）但非ah的妇女的危险性为1.6～1.9倍［99］；如果有ah并有家族史，随后发生乳腺癌的危险性接近乳腺原位癌（in situ carcinoma），为8～10倍［100，101］。日本学者nomura等［102］对428例bbl患者活检后应用年龄匹配（age-matched）进行队列研究，按bbl∶正常乳腺∶乳腺癌以1∶2∶2配对，中位随访8年，发生乳腺癌21例，7例发生在bbl组，4例发生在正常乳腺组，10例发生在乳腺癌组，bbl组与正常乳腺组比较，rr是3.5 （95%ci＝1.03～11.9）。这种相关性仅表现在有组织学ah的bbl患者中。有ah的乳腺癌的危险性与增生的类型也有显著的相关性。有非典型导管增生（atypical ductal hyperplasia，adh）者的乳腺癌的危险性or为2.4（95%ci＝1.3～4.5）；非典型小叶增生（atypical lobular hyperplasia，alh）的or是5.3（95%ci＝ 2.7～10.4）。alh绝经前乳腺癌的危险性 （or＝9.6， 95%ci＝3.3～27.8）比绝经后乳腺癌的危险性 （or＝3.7，95%ci＝1.3～10.2）更高。而adh者与月经状况关系微弱［103］。boyd等［104］报道，乳腺组织活检有增生（hyperplasia）rr是13.85 （95%ci＝2.65～72.49），有非典型增生和／或原位癌（atypical hyperplasia and/or carcinoma in situ）的rr是9.23 （95%ci＝1.66～51.48）。这种危险性增加在绝经前和绝经后的妇女均有意义。

    levshin等［13］回顾性随访分析了1982～1991年10 776例组织学或细胞学诊断的乳腺良性疾病（benign breast diseases，bbd)患者登记资料， 全组人-年（person-years）随访为60 872。随访期间发现乳腺癌35例，全部bbd患者，年龄调整（age-adjusted）的乳腺癌的发生率（1.16）较一般人群没有增加。根据形态学及细胞学诊断进行亚组分析，仅导管内乳头状瘤（intraductal papilloma）和囊肿（cyst）组发生乳腺癌的危险性增加；纤维腺瘤（fibroadenoma）、囊性增生病（fibrocystic disease）、乳头溢液（breast nipple discharge）和其他病变组乳腺癌的发生率没有增加。

    lee等［105］研究了乳头溢液细胞学表现及钼靶摄影影像学表现两者与乳腺的相关性，证明致密型乳腺及细胞学异常与乳腺的危险性有关。当控制年龄、体型指数、先前的乳腺活检、钙化、致密型乳腺的or＞50％；乳头溢液细胞学检查有细胞非典型增生表现者与细胞学检查正常的妇女比较，乳腺癌的危险性or是4.4 （95%ci＝0.9～21.5，p＝0.08）。

    有研究提示，乳腺囊肿内液体的k^＋含量、表皮生长因子（epidermal growth factor，egf）的含量高，随后发生乳腺非典型增生及癌的危险性增加［106］。

    page等［20］研究了组织学检查有乳头顶浆分泌（papillary apocrine change，pac）者与乳腺癌的关系，单因素分析，有此现象者随后发生乳腺癌的危险性略有增加；但结合有无非典型增生（atypical hyperplasia，ah）等其他组织学因素分析时，pac不是乳腺癌危险性相关的因素。

    辐射状瘢痕（radial scars）是乳腺良性病变不常见的一种组织学表现，研究认为,辐射性瘢痕是独立的乳腺癌组织学危险因素。jacobs 等［11］复习了1 396例乳腺良性病变活检标本，包括活检后发生乳腺癌者255例。良性病变活检后中位随访12年， 1 396例活检标本中，有radial scars表现者99例（7.1％），其中60.6％为一处，多数为镜下所见（中位大小为4.0 mm）。无论良性乳腺病变得组织学类型如何，有这一表现者随后发生乳腺癌的危险性是没有者的近2倍（rr＝1.8，95%ci＝1.1～2.9）。有增生但没有ah者与没有增生者比较，有无radial scars组织学表现者，乳腺癌的危险性rr分别为3.0（95%ci＝1.7～5.5）和 1.5 （95%ci＝1.1～2.1）；有ah者与有增生者比较，有无radial scars组织学表现者，乳腺癌的危险性rr分别为5.8 （95%ci＝2.7～12.7）和 3.8 （95%ci＝2.4～5.9）。

4.1.2 病种与乳腺癌的相关性  bbd的类型与乳腺癌发生危险性的研究提示，乳腺纤维腺瘤、导管内乳头状瘤和囊肿发生乳腺癌的危险性增加。如意大利托斯卡纳区癌症登记资料的30～69岁 3 938例组织学诊断 （n＝1 335） 或临床诊断 （n＝2 603）乳腺纤维腺瘤患者，排除癌与纤维腺瘤并发或纤维腺瘤诊断后6个月内发生了乳腺癌的病例，观察随后乳腺癌的发生率。切除和没有切除的腺瘤患者，标化发生率（standardized incidence ratio，sir）是1.38 （95%ci＝1.1～1.7）；经组织学确诊的腺瘤患者sir是2.0 （95%ci＝1.4～2.7）；没有切除的腺瘤患者乳腺癌的发生危险性不增加 （sir＝0.97, 95%ci＝0.7～1.4）［12］。对于纤维腺瘤与乳腺癌危险性的危险性研究结论基本是：有临床诊断纤维腺瘤病史者，乳腺癌的危险性没有增加，而有手术切除病理诊断纤维腺瘤病史者，则乳腺癌的危险性有轻微增加。这种现象，是流行病学统计中的“混杂因子”因素所造成的。

4.1.3 与其他易感因素的协同作用  bbl与ah共存者，乳腺癌的危险性增加。page等［107］研究了乳腺活检标本有乳头状瘤表现者随后发生乳腺癌的危险性，结果发现，乳头状瘤内或周围有ah者与没有者比较，随后发生浸润性乳腺癌的比率增加4倍；乳头状瘤外有ah或ah显著者，这种危险性更大。随后发生的乳腺癌绝大多数为同侧乳腺，且多发生在原肿瘤附近。伴有单纯增生者则无这种效应。

    bbl和乳腺癌的相关性在不同的人群中不同。如有研究结果表明，乳腺ah和乳腺癌在绝经前妇女中（or＝5.9）比在绝经后妇女中（or＝2.3）有更强的相关性；研究还发现，增生性良性疾病（不论是否为不典型）与乳腺癌的相关性在自述有家族史（母亲或姐妹）的妇女中比自述无家族史的妇女中更强［108］。一个关于6项研究的荟萃分析（meta-analysis）表明，对于一个有阳性家族史（母亲或姐妹患有乳腺癌）和以前行活检治疗发现存在乳腺ah的妇女，50岁以前发展成为乳腺癌的累计危险性为19％［109］。

4.2 乳腺原位癌

4.2.1 小叶原位癌  长期随访发现确诊为小叶原位癌（lobular carcinoma in situ，lcis）的妇女发展为乳腺癌的rr为6.9～12.0（表22-6）。诊断为lcis时年轻和伴有乳腺癌家族史的妇女发展成为乳腺癌的危险性大，之后发生的乳腺癌组织学上大部分为浸润性导管癌，双侧发病机会相等。说明lcis本身更像是乳腺癌的一种癌前病变，因此，有人认为将其称为“小叶瘤（lobular neoplasia，ln）”更合适。bodian等［110］报道，2 000例有良性上皮增生（benign epithelial proliferative）活检标本，236例ln患者，中位随访18年。活检有ln的病例，远期随访发生乳腺癌（任意一侧）的概率大约是1/3，是一般人群的5.4倍 （95%ci＝4.2～7.0）；大约是有乳腺良性上皮病变（benign epithelial breast disease）的2倍 （rr＝1.8， 95%ci＝1.1～3.2）；这种危险性显著增加至少保持20年，但随着诊断年龄的增加，rr呈下降趋势；如果2次手术有ln者，比单次手术有ln者危险性显著增加，两者的危险性分别为rr＝16.1（95%ci＝6.9～31.8）和rr＝4.9 （95%ci＝3.7～6.4）。一侧lcis患者经处理后，对侧乳腺癌的发生率在15％以上。如walt等［111］对250例lcis患者平均随访93.1个月，初次治疗行乳房切除术212例，行病变切除术65例。随后发现lcis患者对侧乳腺癌的发生率为14.8％（37／250），其中25例发生在术后第1年。所有38个随后发生的肿瘤，13个肿瘤是浸润癌（占全组病例的5.2％），13例浸润癌中11例为原发于导管癌。

4.2.2 导管内癌  导管内癌（ductal carcinoma in situ，dcis）患者接受肿块切除加放疗后5年所有乳腺癌（同侧和对侧）的发生率是13.4％，明显高于患有小叶原位癌lcis和ah者。page等［118］ 回顾性研究可触及肿块的dcis的自然病史资料表明，在1952年～1968年行乳腺活检11 760例，其中28例经临床检查发现的dcis（非粉刺型）未行治疗，在随访的30年间，9例（32％）发展成浸润癌。9例中7例是发生在dcis活检诊断后的10年内，2例是发生在10～30年，9例中4例最终死于乳腺癌。一侧dcis患者治疗后，对侧乳腺癌的发生率较lcis略低。kestin等［119］报道，经钼靶摄影检查发现的172例177个乳腺dcis，所有病例行单纯肿瘤切除活检术，31个病灶（18％）未行放疗，146（8％）个病灶进行术后放疗，前者中位随访时间为5.9年，后者为7.2年，11例随后发生对侧乳腺癌，5、10年累积发生率分别为5.1％和8.3％。

4.3 乳腺癌病史

    患有一侧乳腺癌的妇女对侧患乳腺癌的危险性增加3～4倍。大部分报道发展为乳腺癌的危险性每年增加0.5％～0.7％。一侧乳腺原发肿瘤确诊后生存满30年的病例，原发性乳腺癌和对侧乳腺癌发生的中位间隔时间为4年。一侧患浸润性癌和导管内癌病例患对侧乳腺癌的危险性相似［120］。最近有研究结果表明，第一次原发乳腺癌手术治疗加化疗可减少再患乳腺癌的危险性，但手术加放疗则没有此保护作用。

5 其他原发癌患病史

    曾患卵巢癌和子宫内膜癌的患者，患乳腺癌的危险性比较高，患乳腺癌后再患卵巢癌的危险性增加2倍，而患卵巢癌后再患乳腺癌的相对危险性rr为1.2～4.0； 患子宫内膜癌后再患乳腺癌的危险性为1.2～2.0，子宫内膜癌确诊后10年内，60岁以上的妇女易发生乳腺癌。患结肠癌、直肠癌后也有易继发乳腺癌的趋势。许多地域乳腺癌和结肠癌及卵巢癌死亡率之间有相关性。这些癌可能在个体身上或对某一地区有共同的联系。对个体来讲，可能患有其中一种肿瘤则对另外的相关肿瘤有易感性，对地区来讲，可能有共同的暴露因素存在。也有报道称,患乳腺癌后易发生急性粒细胞性白血病、唾液腺肿瘤、口腔咽喉部肿瘤、脑膜瘤、眼恶性黑色素瘤、甲状腺癌和软组织肉瘤等。这种联系机制尚不清楚。其中也有可能是与乳腺癌治疗措施有关，如放疗后引起的白血病。甲状腺癌、脑瘤和眼恶性黑色素瘤之间的联系可能与共同的激素因子有关［121-125］。

6 内源性激素水平

    内源性激素是乳腺癌发生于发展的关键性因素之一，但是，目前还不能通过测定体内激素水平的绝对值或相对值的变化来预测个体患乳腺癌的危险性。

6.1 雌激素

    雌激素中，雌三醇对乳腺癌具有保护作用，这一结论是基于20世纪70年代macmahon等［126］对雌激素与乳腺癌的关系进行了国际间比较的流行病学研究。该研究发现尿中雌激素比率［（e₃/e₁＋e₂；e₁（estrone）雌孕酮；e₂（estradiol）雌二醇；e₃（estriol）雌三醇）］，亚洲青年人比北美青年人高而在夏威夷的日本和中国移民中的测值又介于日本人和美国人之间。有研究发现，这种雌激素比率从低发区移居到以色列的移民尿中的测值高于从高发区移来的移民。在赞比亚的非洲和亚洲妇女尿中该雌激素比率比在该国的欧洲妇女高。不同种族女性雌激素的水平比较显示，绝经前的日本妇女的测值高于绝经前的英国妇女，显示雌激素水平高与乳腺癌的发生有关联［127-130］。

6.2 甲状腺素

    研究报道甲状腺肿高发区乳腺癌死亡率高，后来一些研究证实了两者之间有一定的关联性。乳腺癌患者多伴有低碘血症。smyth等［131］1993年报道，乳腺癌患者甲状腺的大小平均值比正常者大。

    kravdal等［132］1991报道产次与甲状腺癌有关联，共对1935年～1969年出生于挪威的110万妇女进行了队列观察，有976例15～54岁发生甲状腺癌，产次为1、2、3、4及其以上者与未生育者相比，相对危险性rr分别为1.13、1.30、1.39和1.45，而且对任何年龄都有作用。临床观察也表明甲状功能低下，患有甲状腺疾病的乳腺癌患者预后不良，对病情稳定的乳腺癌患者施行甲状腺手术可引起癌症突然播散。推测甲状腺癌和乳腺癌可能有共同的内源激素致病因素［133］。

6.3 雄激素

bulbrook［134］发现25～55岁妇女雄激素（androgen）、雄脂酮（androsterone）和睾丸酮（etiocholane）的分泌水平低与乳腺癌高发有联系，但随后没有进一步支持的报道。secreto等［135］进行了血及尿中雄激素水平与乳腺癌关系的病例对照研究，血清测定指标为睾酮（testosterone）、二氢睾丸脂酮（dihydrotesterone，dht）、雄烯二酮（androstenedione）、脱氢异雄酮（dehydroepiandrosterone,dheas）和性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin,shbgb），尿中指标为睾酮和二氢雄脂酮（androstanediol,shbgd）。结果表明,乳腺癌与血中睾酮和dheas，尿中的睾酮和shbgd有关联。血及尿中的所有雄激素的平均值都是病例组高于对照组（表22-7），表明雄激素水平高者增加乳腺癌的危险性［136-140］。

7 外源性激素的摄入

7.1 乙烯雌酚

greenberg等［141］于1984年综合了12个研究报道，认为怀孕期服用乙烯雌酚（diethylstilbestrol，des）增加乳腺癌的危险性，rr一般在1.5左右，随des服用剂量的增加乳腺癌的危险性增加。为预防流产短期服用不会引起危险性增加，但在关键时期，如在乳腺迅速增长期，短期暴露于高剂量也可增加乳腺癌的危险性（表22-8）。

7.2 口服避孕药

7.2.1 危险性  目前研究的基本结论是，对于整个人群来说，口服避孕药（oral contraceptive，oc）不是乳腺癌的危险因素。thomas等［142］对oc与乳腺癌的关系进行了回顾性调查研究，自1974～1986年通过16份病例对照研究和4份前瞻性研究，发现有oc史的妇女并没有显著增加乳腺癌的发病率。病例-对照研究比较了12年或更长时间oc者，乳腺癌的危险性略有增加，相对危险性or是1.4（95%ci＝0.8～2.4），没有统计学差异。一个关于54个研究的回顾性综述分析研究结果表明，正在使用者的or为1.24 （95%ci＝1.15～1.33），停止使用10年或10年以上者未发现有差异。此外，使用与未使用激素oc者的乳腺癌患者比较研究发现，前者诊断乳腺癌时病程偏早，提示使用者危险性轻度的增加是检出率增加所致［143］。

当然，也有使用oc仅对某些人群稍微增加乳腺癌危险性的报道。newcomb等［144］1996年报道美国大规模观察使用oc与乳腺癌关联研究结果，病例组6 751例、对照组9 311例，过去使用oc的rr为1.1，95%ci＝1.0～1.2；使用者的危险性与没有使用者的危险性非常接近。使用期长短与危险性也无关联，但近期使用稍微增加。其中只是35～45岁年龄组的rr=2.0, 95%ci＝1.1～3.9。第一次妊娠前或无排卵（不孕）者使用没有增加危险性。在最近使用oc者中，对非肥胖的女性（bmi＜20.4 kg/m2）乳腺癌的危险性增加研究，rr 为1.7, 95%ci＝1.1～2.8。

    关于oc与女性健康关系的研究很多，结论也并非一致。burkman等［145］2001年报道，研究发现短效和长效oc有非避孕的健康效应，例如，可以调整月经周期，减少月经出血量。经过使用数10年的观察发现，它可以显著减低卵巢癌的危险性达80％；子宫内膜癌的危险性达40％～50％；几乎消除了功能性卵泡囊肿。长期使用oc可以对良性乳腺病和结、直肠癌有保护作用，可以减少宫外孕和盆腔炎，可以增加骨密度减低骨折的发生。广泛研究发现，没有高血压、不吸烟健康者服用oc 没有增加心肌梗死和脑卒中的危险性，虽然使用者静脉血栓的危险性增加了3～4倍，但归因危险性很小，其中近半数还与妊娠有关。所有生育期妇女包括更年期妇女使用oc可能有很多好处，包括改善后半生的健康状况［146，147］。

7.2.2 协同作用

    （1）乳腺疾病与oc：有研究提示，有乳腺良性增生病史的妇女，随着服用oc时间的延长而增加乳腺癌的危险性。在绝经期前妇女有轻度的剂量/效应关系［148］。关于40岁以前患有原位或浸润性乳腺癌的犹太妇女的小组研究发现，brca1或brca2突变携带者（14/50，28％）第一次妊娠前使用oc患乳腺癌的危险性增加［149］。

    （2）年龄及生育因素与oc： thomas等［150］于1982年～1988年who进行了世界性肿瘤与甾体激素关系的协作研究，发现oc与乳腺癌有一定的相关性，轻度增加女性乳腺癌发生的危险性，估计相对危险度为1.15，95%ci＝1.02～1.29。35岁以前服用者相对危险度为1.26；35岁以后服用者为1.12；生育者服用比不育者相对危险度略增高。

    （3）地域及服用时间与oc：thomas等［150］的资料表明，有oc应用史的妇女，乳腺癌的危险性在乳腺癌的低发区为1.24，高发区为1.07。低社会阶层比高社会阶层高。观察到第一次服用后间隔若干年不增加乳腺癌危险性，而持续服用或近期服用则增加乳腺癌危险性，在35岁以前这种趋势有所上升。在低发区还观察到首次服用oc后随停药时间的延长，乳腺癌的危险性下降。但是妇女在第一胎分娩后，服用oc时间越长，乳腺癌的危险性越高。

7.3 激素替代疗法

7.3.1 危险性  关于绝经后激素替代治疗（hormone replacement therapy，hrt）和乳腺癌的关系还存在争论。kelsey等［151］引证15份病例对照研究资料，7份研究结论是绝经期服用雌激素者减低了乳腺癌的危险性，3份报道增加了乳腺癌的危险性，5份报道无关联。brinton等［152］ 1976～1980年进行的普查研究没有发现两者有何关系。同时期有6份病例对照研究探讨了绝经期服用雌激素期限与乳腺癌的关系，4份研究报道增加危险性，2份报道减少危险性，但未见剂量/效应关系(表22-9)。

    进一步的分层分析研究发现，绝经后接受hrt 5年或5年以上者患乳腺癌的相对危险度为1.35（95%ci＝1.21～1.49），这种危险性5年之内大部分消失；hrt增加乳腺癌发生的危险性，主要是近期应用者；与应用的持续时间有关，短期使用激素治疗停经后症状对乳腺癌的危险性很少或者没有影响，在用药5、10及15年后，乳腺癌的发生率分别增加0、0.6％和1.2％。服用本身有无卵巢对乳腺癌发生的影响可能有所不同，多数的数据显示，无卵巢者服用雌激素增加乳腺癌的危险性；而有卵巢者短期服用与乳腺癌无相关性［153,154］。

    基于两组病例对照研究资料，雌孕激素联合应用的hrt比单用雌激素治疗的hrt（ert）的乳腺癌的危险性大。其中的一项研究结果表明，联合应用hrt与不应用者比较，多变量综合or（multivariate adjusted odds ratio）是1.24（95%ci＝1.07～1.45）；雌孕激素序贯治疗（or＝1.38，95%ci＝1.13～1.68）比持续的雌孕激素联合应用（or＝1.09，95%ci＝0.88～1.35）的危险性高，但差异无统计学意义。该研究还表明，ert乳腺癌的危险性仅在用药≥15年才有统计学意义，当在进行病期分析时，仅与原位癌有关，而与浸润癌无关［143,155］ 。colditz等［98］报道，50～60岁时应用雌激素替代治疗者，至70岁时，乳腺癌发生的累积危险性增加23％ （95%ci＝0.6～4.2）；雌孕激素联合应用10年者，至70岁时，乳腺癌发生的累积危险性增加67％（95%ci＝1.8～13.6）。绝经后应用孕激素不增加乳腺癌的危险性。

    hrt对乳腺癌发生率的影响可被其全面降低应用者的死亡率所抵消［156,157］。正像应用oc一样，患乳腺癌的hrt患者较患乳腺癌的非hrt患者诊断时病期早，这支持使用者危险性轻度的增加是检出率高的原因［158-160］。

7.3.2 协同作用  hrt与乳腺癌家族史的协同性研究结论不一致，多数研究结论支持hrt乳腺癌的相对危险性rr在有无家族史的妇女中差异无统计学意义［40,155,156,161-165］。在纵向研究（longitudinal studies）发现，与大年龄组致密性乳腺（greater age-specific mammographic density）与乳腺癌危险性增加有关。随机分组对照研究激素对乳腺密度的远期影响发现，单独应用结合马雌激素（conjugated equine estrogens，cee）乳腺密度增加仅8％；雌孕激素联合应用乳腺密度增加为19％～24％；单独应用孕激素乳腺密度增加差异无统计学意义［166］。

7.3.3 hrt 者乳腺癌的临床特点  1976年，burch 等报道了用 hrt 者的乳腺癌患者较未用者的死亡率低。20余年来，多数研究资料表明，与未用 hrt 者相比较，hrt 者乳腺癌的发病年龄稍偏早，早期乳腺癌所占比例、肿瘤细胞高分化率及肿瘤细胞雌激素受体阳性率明显增高，腋淋巴结转移率明显低，预后也较好［167,168］。o’connor 等［169］报道，用 hrt 者与未用 hrt 者的免疫组织化学标记bcl-2、p53 及e钙黏蛋白有差异。护士健康研究(nurse’s health study)中的病例对照研究结果表明，hrt 组乳腺癌死亡的rr低于未用 hrt 组，目前用 hrt 组及既往用 hrt 组分别为0.76及0.83。上述结果可能与hrt 组有严密监测从而能发现早期病例有关。然而，来自乳腺癌普查中心的前瞻性观察，在排除监测的偏倚后，仍发现 hrt 组乳腺癌中肿瘤细胞高分化率较未用 hrt 组为高，表明 hrt 对乳腺癌的预后可能还有直接的作用。

7.3.4 乳腺癌患者的hrt  由于单侧乳腺癌患者为有乳腺癌高危因素的人群，这类人群是否有hrt指征？近年来不少学者对乳腺癌患者是hrt的禁忌证提出质疑，认为乳腺癌妇女绝经后的生活质量理应受到关注，一律禁忌用 hrt 未必十分妥当。有研究报道，hrt 对他莫昔芬（三苯氧胺，tam）及细胞毒化学治疗药物的抗癌作用没有干扰。verheul 等［167］综合14份资料的结果显示，采用 hrt 的953例乳腺癌患者中，有59例复发(6.2%)；未用 hrt 的600例中，有88例复发(14.7%)，hrt 降低了复发率，改善了预后，与其他学者报道的 hrt 降低了乳腺癌患者的死亡率相一致。marttunen 等［170］及 beckmann 等［171］的资料表明，乳腺癌患者用与未用hrt者相比较，乳腺癌复发及对侧乳腺癌发生率没有显著差异。至少可以认为，hrt 对乳腺癌患者的预后没有明显的负面影响。美国妇产科学会的意见是，绝经后已经治疗的乳腺癌患者绝非不能考虑用 hrt，而是要慎重，需全面衡量利弊，并向患者交代有关情况。至于哪些乳腺癌患者可以用 hrt，以及何时开始，还需要探索。在关于乳腺癌患者用 hrt、设计完善的前瞻性随机试验结果发表后，可望得到明确的结论。

8 环境因素

    某些环境因素与乳腺癌的发生有弱的相关性，如电离辐射、某些职业（药厂工人、美容师）、氯化物［如含氯的消毒剂及杀虫剂、多氯化联苯（polychlorinated biphenyl，pcb）］和低频磁场（low-frequency electromagnetic fields）［172］等环境。coogan等［173］通过对职业与乳腺癌关系的多参数调整研究发现，仅管理业（administrative support occupations）妇女乳腺癌的危险性增加，or＝1.15（95%ci＝1.06～1.24）。

8.1 电离辐射

    日本广岛原子弹爆炸后，存活者的随访研究；急性乳腺炎接受放射治疗；肺结核患者采用气胸荧光细胞治疗都显示了高剂量放射线可引起乳腺癌。美国钟表制造业工人乳腺癌发生率高。这种现象可能是由于表盘上的夜光照明用的镭所发生的射线所致。动物实验也证明了这种因果关系。估计每年0.01 gy的照射剂量可使每百万妇女中发生6例乳腺癌，与医学放射有关的乳腺癌占全部乳腺癌的1％，由于这只是通过对某些人群的研究得到的数据，实际上这只是理论上推测［174］。

8.1.1 危险性

    （1）原子弹爆炸区域幸存妇女乳腺癌的危险性：日本放射调查基金会（radiation effects research foundation，rerf）对广岛和长崎幸存妇女随访调查发现，电离辐射是肯定的乳腺癌危险因素，但多参数分析其危险性的大小受辐射的剂量强度、辐射的时间、接受辐射的年龄、家族史及brca1基因（辐射易感人群，radiation-susceptible subgroup）等因素的影响，也受月经婚育史的影响［175-178］。

    （2）接受放射线检查妇女乳腺癌的危险性：通过对患结核病多次接受胸部x线透照人群调查的研究证实，暴露于电离辐射与乳腺癌的发生有肯定的相关性［179,180］，howe等［181］报道加拿大资料，对1930～1952年的31 917例肺结核患者进行随访，1950～1987年因乳腺癌死亡688人。乳腺癌的死亡率随放射线剂量的增加呈线性上升趋势 （p＜0.001），在相同暴露时的年龄比较，随着累积剂量增加，乳腺癌的危险性相应的增加，这种效应可持续至暴露后5～39年，暴露后40～57年，这种效应呈现下降趋势。bone等［182］对1980～1993年因脊柱发育畸形多次接受放射检查的儿童资料回顾性分析，发现乳腺癌的危险性较一般人群增加2.1％，认为放射检查的致癌性是微弱的。

    （3）接受放射治疗妇女乳腺癌的危险性：通过对接受放射治疗hodgkin病（hd）患者的人群调查研究同样证实，暴露于电离辐射与乳腺癌的发生有肯定的相关性。高剂量（对乳腺癌患者，40 gy是中等剂量）照射颈和(或)胸部治疗10～16岁hd 病患者，有相当高的随后发生乳腺癌的危险性。对16岁hd 病患者用放射线治疗比对40岁患者治疗随后患乳腺癌的危险性增加35％。与放疗相关的乳腺癌大多数（85％～100％）是发生在照射野内或照射野的边缘［183-185］。bhatia 等［183］随访1 380儿童hd患者，88例患第2恶性肿瘤，是一般人群的4.4倍。其中乳腺癌是最常见的实体瘤（sir＝75.3，95%ci＝44.9～118.4）；随访至40岁，女性患者乳腺癌的发病率接近35％（95%ci＝1.74～5.26）；hd发病年龄为10～16岁与＜10岁比，rr＝1.9；放射治疗剂量20 gy与＜20 gy比，rr＝5.9。

    斗篷野（mantle field，是治疗hd常用的放射治疗计划）或远期生存的hd患者，乳腺癌的发病率上升。tinger 等［186］报道，1966年～1985年152例hd患者接受斗篷野放疗， 所有病例至少随访5年，随访期间发生乳腺癌10例，其中8例发生在外上象限（与腋区照射有关）。经多参数综合分析，乳腺癌的发生率与腋区接受的放射剂量有关，早年 （1966年～1974年） 治疗的病例，由于放射技术与放射设备的限制，乳腺接受的辐射剂量大，乳腺癌的发病率高；随着放射治疗技术的提高与放射治疗设备的改进，近年来（1975年～1985年）腋区放射治疗而累及乳腺的辐射剂量显著的降低，中位随访13年乳腺癌的发病率没有提高。green 等［187］报道，1960年～1989年诊断的≤20岁的hd患者182例， 28例在诊断hd后中位随访14.93±8.09年（2.65～29.88年）时发生了继发恶性肿瘤（second malignant neoplasms, smns），在诊断后的30年，smn累积发生率是（26.27±6.75）％。最常见的肿瘤是甲状腺癌、乳腺癌、非色素性皮肤癌、非hd（nhl）和白血病。

    良性疾病放射治疗对乳腺癌危险性也有相应的影响。lundell 等［188，189］报道，1920年～1959年9 675例患皮肤血管瘤的婴儿接受低／中剂量的放射治疗，接受第一次放射治疗时的中位年龄是6个月，乳腺原基接受的中位剂量是0.39 gy （0.01～35.8 gy），1958年～1986年发生乳腺癌75例，乳腺癌的危险性与放射剂量有关，乳腺接受中位放射剂量是1.5 gy时，sir是1.24（95%ci＝0.98～1.54）。这种效应与接受放射时的年龄或卵巢接受的放射剂量无关，与暴露后的随访时间有关，暴露1 gy后≥50年，err（excess relative risk）是2.25（95%ci＝0.59～5.62）。进一步随访分析了1958年～1993年17 202例血管瘤婴儿接受放射治疗的临床资料，主要的放射源为镭（226ra），乳腺的受量中位剂量是0.29 gy （0.01～35.8 gy），随访期间发生乳腺癌245例， sir为1.20 （95%ci＝1.06～1.36）。

    20世纪20～50年代，由于对放射线致癌的危险性认识不足，当时曾对一些胸部非乳腺良性疾病，如痤疮、癣、胸腺肥大及乳腺良性疾病进行放射治疗。对这些病例进行回顾性研究，可以了解放射线与乳腺癌的关系。mattsson 等［190，191］将1925年～1954年1 216例（中位年龄40岁）乳腺良性疾病接受放射治疗［放射治疗者放射中位剂量是5.8 gy（0.003～50.1 gy）］患者的临床资料进行回顾性分析，与同期1 874例（中位年龄 36 岁）乳腺良性疾病没有给予放射治疗患者的临床资料进行对比分析。接受第一次放射治疗后至少随访至60岁。两组随访期间发生乳腺癌分别为198和101例，辐射相关的乳腺癌的危险性rr为3.58 （95%ci＝2.77～4.63）；这种危险性与接受放射的剂量有关；第一次暴露25年后危险性相对地降低；第一次暴露时的年龄＞40岁危险性相对地降低。

    乳腺在妇女一生中有对放射线敏感期，这个时期刚好是在初潮年龄,即10～19岁。该期是乳腺迅速发育期， 亦即妇女初产前期。急性乳腺炎放疗后增加乳腺癌的危险性，表明授乳期也是乳腺对放射线的敏感期。20世纪70年代末，认为10岁以前乳腺受放射线照射不增加乳腺癌的危险性，20世纪80年代末的研究结论是10岁以前乳腺受放射线照射同样增加乳腺癌的危险性，直到乳腺发育正常后的初期，表现出超危险性；第一次妊娠期暴露于射线的危险性比在此之前和之后要高；未生育妇女，乳腺暴露于射线而产生乳腺癌的危险性比曾生育妇女高。总的来讲，乳腺处于有丝分裂期如月经期和妊娠期对放射线敏感［192］。

    另一个重要发现是低剂量多次暴露射线有累积作用，多次小剂量暴露的危险性与相同剂量一次暴露的危险性相同，而且射线的作用表现持久，可长达30～40年，剂量与效应之间是否有线性关系尚存在争议，但不能排除，因低剂量多次照射的观察研究对象很少。关于乳腺暴露射线潜伏期的研究结果表明，估计最短潜伏期为5年，一般研究结论为10～15年。年轻人受照射后产生乳腺癌的潜伏期比老年人长。

    近20年来乳腺钼靶摄影检查技术得到迅速的普及，在高发区对早期发现乳腺癌、降低乳腺癌的死亡率意义是肯定的。然而，对乳腺癌高危人群进行钼靶摄影检查是否增加这种危险性尚无定论。对≤35岁的妇女和低发区，一般不提倡进行每年1次的乳腺钼靶摄影检查［193］。

8.1.2 协同作用  电离辐射致乳腺癌的危险因素在遗传性乳腺癌易感妇女中的意义尚不清楚。小组研究资料表明，有阳性家族史患乳腺癌危险性增高者17名妇女中12人x线诱导的dna损伤不能得到完全修复，而对照组19人中仅有6人（or为5.2，95%ci＝1.04～28.57），提示乳腺癌是机体由遗传易感性与放射线产生诱导效应共同作用的结果［158，194］。

    体外试验表明，brca1和brca2可能在x线诱导的dna修复中发挥作用。缺乏brca1蛋白的小鼠细胞表现出缺乏修复氧化造成的dna损伤（一种由离子射线造成的损伤）的能力，并且暴露于放射线之后生存期缩短。缺乏brca2蛋白的人肿瘤细胞不能修复放射线诱导的dna突变，但是携带变异的或者正常的brca2基因拷贝的细胞能够正常修复。这些初步的研究结果表明，放射敏感性增高会导致brca1和brca2突变携带者患乳腺癌的易感性。

    放射敏感性也在li-fraumeni综合征（lfs）中有所表现，该类患者患多原发恶性肿瘤的危险性大大增高（第一原发肿瘤确诊后30年确诊第二原发肿瘤的累计可能性为57％）。

    电离辐射与接受辐射时的年龄关系的研究发现，对绝经前乳腺癌，中／高水平的暴露与电离辐射乳腺癌的 sir 是1.3 （95%ci＝0.7～2.5）；对绝经后乳腺癌低或中、高水平的暴露与电离辐射乳腺癌的 sir分别为1.2 （95%ci＝1.1～1.3）和1.4（95%ci＝1.1～1.8）［43］。

8.2 低磁场环境

    长期暴露于低磁场环境似乎可增加乳腺癌的危险性。挪威对暴露于50 hz磁场（magnetic fields）人群进行调查，暴露的剂量时间用两种方法进行评价。第一种方法是小时／每周暴露于0.1 microt的磁场环境；第二种方法是依据人口普查有暴露于低磁场环境的工种。结果第一种方法低磁场环境与乳腺癌的rr是1.14 （95%ci＝1.10～1.19）；第二种方法则rr是1.08 （95%ci＝1.01～1.16）；＜50岁与≥50岁的妇女，相同暴露的条件下rr分别为1.20 （95%ci＝1.11～1.29）和1.12 （95%ci＝0.98～1.28）［195］。

8.3 化学因素

    化学暴露对乳腺癌危险性影响的研究受一定的限制，尽管有些研究提示有机氯化物（如某些氯化物的杀虫剂）可能与乳腺癌危险性的增加有关，而一些病例对照研究没有证实［196-200］。某些氯化物具有弱的雌激素样活性可能是影响乳腺癌危险性的原因。因此，美国分别在1972年和1977年禁止生产应用二氯二苯三氯乙（dichloro-diphenyl-trichloroethane，ddt）和多氯联二苯（polychlorinated biphenyls，pcbs）。

染发对乳腺癌的影响研究发现，由于一些暂时性或永久性染发液可引起实验细菌发生突变，因此，染发是否为乳腺癌的危险因素为人们所关注,研究结论不一致，多数研究没有发现两者之间存在联系，少数研究发现使用10年以上者增加乳腺癌的危险性。但因为染发液多种多样，其化学成分不一，使用者很难知道其中的化学成分，也很难回忆用过哪几种染发液和每种使用的时间，目前的研究多为将各种染发液混合统计分析，此类研究设计尚需进一步完善。2002年zheng等［201］调查了608名已经确诊为乳腺癌，并已经开始给予治疗的患者，调查其染发的情况，并与609名同龄的健康女性进行了对比。结果显示，在暂时和长期应用染发制品与乳腺癌的发生之间并没有相关性。在研究中发现使用半长期染发制品的女性中，乳腺癌的发病危险会有轻度上升，上述差异在统计学上还不具备显著意义。另外，女性使用染发剂频率、应用时间的长短、开始使用的时间都不构成乳腺癌的发病危险。并未发现使用染发剂与乳腺癌的发病之间存在什么相关性。认为个人使用染发剂不是导致乳腺癌发病的危险因素。

8.4 其他环境因素

    芬兰通过大组人群和乳腺癌患者的调查，对乳腺癌与环境和职业暴露等因素与乳腺癌危险性关系的研究发现，暴露于中／高水平石棉和手工制造玻璃光纤的环境，sir为 1.3 （95%ci＝1.1～1.7）［53］。

9 生活方式相关的因素

9.1 饮食因素

9.1.1 脂肪动物  实验表明，给动物高脂饮食，不管这些动物原先有无乳腺癌，都使乳腺肿瘤发病率增加，而且增加饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸在饮食中的含量都有相应的效应。这与饮食中其他成分和总热量无关。

病例对照研究结论不一致，有的显示脂肪与乳腺癌有弱的关联，有的则显示没有关联。1979年gray［202］报道的世界部分国家和地区乳腺癌死亡率与平均日脂肪消耗量的关系见图22-1。但对其研究的各国脂肪摄入量的代表性有疑义。法国南部进行了病例对照研究，乳腺癌组409例，对照组515例。通过饮食对比分析表明，总脂肪摄入的相对危险性为1.6，95%ci＝1.1～2.2。其中，单一饱和脂肪酸相对危险性为1.7，95%ci＝1.2～2.5，饱和脂肪酸的相对危险性为1.9，95%ci＝1.3～2.6［203-205］。zaridze等［206］于1991年在前苏联进行的病例对照研究则没有发现饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸与乳腺癌的危险性有关联，而多不饱和脂肪酸对绝经后妇女倾向有负相关。london等［207，208］进行病例-对照研究的结果不支持摄入特殊脂肪酸，尤其是不饱和脂肪酸（polyunsaturated）和反式脂肪酸（trans fatty acids）是乳腺癌或乳腺良性病变的重要危险因素。howe等［209］对12个国家进行的病例对照研究进行了综合分析，认为脂肪主要与绝经后妇女乳腺癌的危险性有关联。由于饮食成分复杂，准确确定人每日不同类脂肪的摄入量尚难做到，对照研究存在的偏性难以克服，所以其结论尚难以令人信服，类似从高发区移到低发区居民的饮食成分逐步改变一样，可能需2～3代人方可看出效果，需25～50年。对降低脂肪含量的干预研究尚需很长时间方可得出结论［210-212］。

    乳腺癌发生率高的美国居民的饮食构成与乳腺癌发病率低的中国居民饮食构成的对比分析发现，总的脂肪每人每日消耗量，美国人是中国人均2.5倍。从两国恶性肿瘤构成谱比较可以看出，美国肺癌、前列腺癌、结肠癌及乳腺癌高发，而中国这几种肿瘤相对低发。移居美国的中国移民第二、三代后裔，这些低发肿瘤逐渐增加，可能与移居后饮食成分逐步改变有关。

    低脂饮食可能通过激素机制影响乳腺癌的危险性。例如，有研究报道，西方妇女肥胖和高脂／低纤维饮食与雌激素水平升高有关，而雌激素升高与乳腺癌的发生有关，其机制是肥胖和高脂／低纤维饮食刺激胰岛素抵抗（insulin resistance），导致雌激素生物利用度水平增加。过量胰岛素对近绝经期妇女（＞40岁）瘤前病变（pre-neoplastic lesions）刺激发展的作用与雌激素有协同作用。纤维素相关的营养素的摄入可降低胰岛素的抵抗，从而降低循环中雌激素水平［213-215］。goodwin 等［216］研究了不同患者［①没有上皮增生 （n＝102）、②不伴非典型的增生（n＝53）、③非典型增生或原位癌 （n＝53）、④淋巴结阴性的浸润性乳腺癌（n＝102）］4组病例与胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂的关系，发现腋淋巴结阴性浸润性乳腺癌组的妇女甘油三脂的水平［（0.94±1.04） mg/ml］比没有上皮增生组［（0.83±1.04） mg/ml］高，p＝0.03，这一相关性经过年龄、体型、血脂、生育史、家族危险因素及先前良性乳腺疾病史等调整，是一独立的乳腺癌危险因素。

9.1.2 对乳腺癌有保护作用的饮食  高低发区饮食成分对比分析及病例对照研究分析表明，其中鱼类蛋白及维生素d可能对乳腺癌有保护作用。如日本人平均每周摄入鱼蛋白为1 000 g，每日摄入的维生素d为800～1 000 u，远远超过北美人的水平。β-胡萝卜素、维生素c、纤维素、单糖与多糖、钾、钙、镁等均对乳腺癌有一定的保护作用。如tavani 等［217］对≤40岁的妇女激素与生活方式与乳腺癌的关系进行对比研究，结论是新鲜蔬菜与β-胡萝卜素的消费量与乳腺癌的发生率呈负相关，高低消费者比较，or分别为0.57和0.67。

    最近有不少报道关于微量元素对很多种肿瘤有预防作用的报道，但一项研究在39 876例妇女中，β-胡萝卜素与安慰剂对2年内乳腺癌发病率的影响没有差异。摄入高叶酸食物、β-胡萝卜素、维生素a和c可抵抗乙醇与乳腺癌的相关性［218-221］。

    iscovich等［222］用病例对照专门研究了整个饮食谱对乳腺癌的影响。研究的饮食种类很多，有肉类、蔬菜、水果和饮料等,研究结果证明，食物中有肉类、煎蛋、黄油、奶酪、谷物、甜食和动物脂肪等可增加乳腺癌危险性。减少乳腺癌危险性的食物有绿色蔬菜、水果、鲜鱼和乳制品。

    对于饮食成分的研究，流行病学和实验研究提示，植物雌激素似乎对乳腺癌的发生有一定的保护作用。

植物雌激素主要包括异黄酮（isoflavone）和木酚素(lignan)两大类。通常植物雌激素指大豆异黄酮，其主要成分是三羟异黄酮（genistein，染料木黄酮）、二羟异黄酮（daidzein，黄豆苷原）和6-甲氧基大豆素（glycitein）［223］。他们大多以无活性的前体形式存在于植物中，异黄酮主要存在于豆类作物（大豆及其制品中含量最高）和齿状植物（如苜蓿和三叶草）中。木酚素是植物细胞壁中木素形成的基础，分布于富含纤维的种子植物如油籽、全豆和谷糠中，以亚麻籽中含量最丰富。亚洲传统饮食中大豆异黄酮含量高，而北欧饮食以木酚素为主。

    食物中的异黄酮与葡萄糖结合成糖苷。大豆的主要糖苷是染料木苷（genistin）、黄豆苷（daidzin）和6-甲氧基大豆素，经胃肠道菌群水解脱掉葡萄糖基，分别形成染料木黄酮(genistein)、黄豆苷原（daidzein）和glycitein。水黄酮进一步代谢为对乙苯酚，黄豆苷原则分解为二氢黄豆苷原（dihydrodaidzein）、去甲基安哥拉紫檀素（dma）和雌马酚（equol）。木酚素的主要成分是开环异落叶松树脂酚（secoidsolariciresinol）和鸟台树脂酚（metairesinol），经肠道微生物酵解转化为肠内脂(enterolactone)和肠二醇(enterodiol)，经肠肝循环被吸收到肝脏，大部分与葡萄糖醛酸结合，小部分与硫酸盐结合，最后大多由肾脏排出体外。

    体外实验研究发现，体外植物雌激素对乳腺癌有保护作用。流行病学调查发现，日本及其他亚洲国家与西方国家比较，乳腺癌的死亡率偏低的因素之一可能与植物雌激素的高消费量有关。经气相色谱法检测尿中异黄酮和木酚素的排泄量，发现日本人尿中异黄酮水平高，是其他国家的 5～100 倍，而芬兰人尿中木酚素的水平高于日本和美国［224］。

    植物雌激素对乳腺癌的保护作用可能的机制有：①雌激素和抗雌激素样作用：植物雌激素是杂环多酚类化合物，结构与 17β-雌二醇相似，带有2个或3个芳香环，每一个环上都有一个羟基取代［225］。植物雌激素可与雌激素受体（er）结合，发挥微弱的雌激素效应，其活性相当于雌二醇的 1×10^-5～1×10^-3；也可与雌二醇竞争性结合雌激素受体，发挥雌激素拮抗作用。另外，体外实验显示，植物雌激素对 erβ 的亲和力高于 erα，尤其是三羟异黄酮对 erβ的亲和力与 17β-雌二醇相同［226］。②抑制 5α-还原酶活性：动物实验已证明，雄激素对乳腺癌细胞的生长有一定的作用。5α-还原酶可使睾酮转变为活性更强的双氢睾酮（dht）。③抑制酪氨酸蛋白激酶的活性：研究发现，生长因子与细胞核表面的受体结合能激活受体本身固有的酪酸蛋白激酶(ptk)活性，调节细胞的增生与凋亡。体外实验证实，三羟异黄酮是一种有效的 ptk 抑制剂，其 ic50 为 7.4～22.2 μmol/l，对表皮生长因子受体（egfr）的ptk活性具有强抑制作用，ic50 为 2.6 μmol/l，并存在剂量-效应关系，1 mg/g 浓度的三羟异黄酮使 egfr 酪氨酸磷酸化降低 50%，这提示三羟异黄酮可通过抑制 egfr 的 ptk 活性阻止细胞增生［227］。④抑制细胞增生和血管形成：肿瘤的生长和转移，新血管形成是一个关键的因素。fotsis 等［228］发现，异黄酮成分能抑制血管内皮增生，其中三羟异黄酮的作用最强，体外抑制血管内皮细胞增生和血管形成的 ic50 分别为 5和150 μmol/l，并能抑制多种肿瘤细胞的扩增。作用机制可能为抑制表皮生长因子受体的 ptk 活性，减少 s6 激酶的活性，或抑制拓扑异构酶?和?的活性。有研究结果表明，三羟异黄酮抑制细胞增生与细胞周期 g2/m 停止有关。三羟异黄酮显著抑制 cyclinb1,诱导 cdk 抑制剂 p21。用三羟异黄酮处理的细胞，p21 和 cdc2 的结合增强，cdc2 和 cdk2 激酶活性相应下降，而 cdc2 和 cdk2 的表达不变，还诱导 p21 启动子的活性［229］。另外，三羟异黄酮的生物前体可降低抗凋亡蛋白bcl-2 水平，改变 bcl-2/bax 比例，诱导凋亡［230］。⑤抑制拓扑异构酶的活性：拓扑异构酶?参与 dna 的转录、复制和细胞有丝分裂。ji 等［231］研究结果表明，三羟异黄酮是通过 dna-拓扑异构酶?复合物抑制细胞生长的。此复合物可使 dna 的双链或单链断裂。mitchell等［232］研究发现，三羟异黄酮和和二羟异黄酮抑制 lncap 和pc-3细胞增生的同时，可造成 dna 损伤。⑥促进性激素结合球蛋白的合成：体外实验表明，肠内脂、三羟异黄酮、二羟异黄酮和雌马酚促进 hepg2 肝癌细胞系合成 shbg，其中二羟异黄酮和雌马酚能升高细胞内外shbg的水平，而三羟异黄酮只升高细胞内 shbg 的水平，与雌二醇的作用相似。

9.2 吸烟

    吸烟与乳腺癌的关系文献报道的结论不一致，癌基因代谢的异质性可能是其原因之一。有些研究提示，吸烟的危险性受n-乙酰基转移酶-2等位基因多态性（n-acetyltransferase 2 genetic polymorphisms，nat2）的影响［172］。marcus 等［233］病例-对照研究探讨20～74岁妇女（病例864例，对照790例）乳腺癌相关的病因学，结果显示，10～14岁开始吸烟者，乳腺癌的危险性略增加（or＝1.5，95%ci＝0.9～2.5）；出生后至18岁生活在吸烟环境［environmental tobacco smoke，ets］（被动吸烟）的家庭中，or＝1.1（95%ci＝0.9～1.3）。

    而另有研究，乳腺癌的危险性与nat2水平无关。吸烟状况（从不吸烟、过去吸烟、目前吸烟）、吸烟持续时间、每日吸烟的量与nat2水平无关。相反的研究结论是，吸烟，尤其是当前吸烟者，纤维腺瘤的发病率降低［234，235］。

9.3 饮酒

    流行病学调查发现，饮酒似乎与乳腺癌的发生有一定的弱相关性。但因饮酒类型、量的等级划分不同，其结果也不一致，有些研究认为开始饮酒的年龄小与乳腺癌的危险性有联系。病例-对照研究提示，乙醇的消费可增加乳腺癌的危险性，rr 是1.3～1.6（95%ci＝1.1～2.0）。在89 538名美国护士的队列研究中，4年后有601例诊断为乳腺癌，患乳腺癌的护士中，每周喝3～9杯（drinks），即每日消费5～14 g 乙醇［236-239］。colditz等［98］报道，自18岁每天饮酒者，至70岁时，乳腺癌发生的累积危险性增加7％ （95%ci＝0～13）。marcus 等［233］病例-对照研究探讨20～74岁妇女（病例864例，对照790人），10～15岁开始饮乙醇饮料，or＝1.1（95%ci＝0.6～1.8）。zaridze等［206］在莫斯科的研究结果表明，饮酒与绝经前妇女乳腺癌的危险性无关联，对绝经后的妇女则增加危险性（or=3.19,95%ci＝1.37～8.36）。ferraroni等［240］在意大利北部进行的研究结果表明，饮酒量每日≥24.35 g，or为2.1，95%ci＝1.1～2.9。hiatt等［241］在美国进行的前瞻性研究结果表明，日饮酒量5～15 g，rr为1.5～2.0。rosenberg等［242］在加拿大进行的607例乳腺癌病例与1 214名邻居对照研究结果表明，近期饮酒量与乳腺癌的危险性无关联。

近些年的研究结果表明，少量饮酒（偶尔饮酒）不影响乳腺癌的危险性，中度饮酒（每日少量）轻微增加危险性，但大量饮酒增加危险性［243］。生物学研究认为，乙醇影响细胞膜的通透性，其代谢产物对乳腺有刺激，但至今尚未确定由酒引起的乳腺癌归因危险性有多大，是乙醇本身作用还是酒中的其他成分起作用。

10 其他危险因素

10.1 体型与体质量

    体型与乳腺癌的相关性尚无公认的结论，体型的测量指标包括体质量、体质量与身高比率等，但没有发现其中哪一项指标为最好的指示标准，可能与这些指标之间密切相关所致。对绝经前后的妇女单独分析发现，绝经后妇女体型与乳腺癌危险性有关联，而绝经前则无相关，少数研究甚至发现呈负的相关性。tavani 等［217］研究的结论是，体质量指数（body mass index）与乳腺癌的危险性呈负相关，≥30 kg/m2 与＜30 kg/m2 比较， or＝0.51 （95%ci＝0.26～0.97）。关于体型与年龄的关系，资料显示，在年龄＜50岁时，无论体质量多少，多么肥胖，对乳腺癌几乎无影响，但年龄到60岁以后，体质量每增加10 kg，乳腺癌危险性增加80％。是体质量影响乳腺癌危险性，还是脂肪过量影响乳腺癌危险性，现在还不十分清楚。对于脂肪的周边性和中心性分布与乳腺癌危险性之间是否有联系目前尚不清楚。对于身高与乳腺癌危险性之间的联系也没有一致的结论［244-246］。

10.2 乳腺密度类型

    研究发现，钼靶摄影乳腺x线形态类型与乳腺癌的危险性有关，致密性乳腺患癌的危险性相对高。如果75％或更多的乳腺实质呈致密性（high-density parenchymal patterns），患乳腺癌的危险性增加4～6倍［247-249］（详见相关章节）。

10.3 种族与宗教信仰

    有研究提示，乳腺癌的发病率与死亡率也与文化背景、种族及人种（race， ethnicity）和社会经济状况等有关。描术性流行病学研究结果表明，不同地区比较，乳腺癌以白种人高发，而这可能有环境因素的作用，但在同一社会环境中，如美国白人比黑人高发。以前认为这与种族差异有关，但近年来从乳腺癌发病率的观察表明，这种观点难以解释两者的发病率曲线交叉现象（≤40岁的黑人发病率超过白人，而＞40岁的白人则超过黑人）。krieger［250］对美国旧金山1979年～1981年发生的4 259例白人和405例黑人乳腺癌的社会阶层分析表明，40岁以下有工作的妇女，黑人与白人比为1.08（95%ci＝0.74～1.56），没有工作的妇女，黑人与白人比为1.96（95%ci＝1.17～3.26）；在40岁以上，两种情况黑人与白人的比率分别为0.78（95%ci＝0.68～0.89）和0.98（95%ci＝0.78～1.23），表明从事工作的妇女中，白人显著高于黑人，即白人妇女在高社会阶层占的比例高于黑人妇女，说明种族和社会阶层高低可能潜在着某些乳腺癌的危险因素。如有人认为，40岁以下美国黑人妇女流产率高，服用oc的百分比高，估计为40％，而白人人均为20％。

    黑人比白人乳腺癌的发病率低，但黑人妇女的乳腺癌诊断时的病期较白人晚，预后差。1986年～1993年黑人与白人的乳腺癌患者相比，局限期病变（localized disease）是49％对60％。对于该类病变，两者的5年生存率分别是89％和97％；对有淋巴结转移的区域性病变（regional disease）分别是61％和77％；对于有远处转移的病例（distant disease）分别是21％ 和16％。相似的预后差异也表现在西班牙族妇女。对于这一现象的解释，认为与社会经济状况、受教育的水平、普查开展的状况及治疗水平有关［251-255］。

另外，文化程度与乳腺癌没有直接的联系［256-258］。

    宗教信仰与乳腺癌的发生率研究的结论不一致，这种不确定的、微弱的种族与乳腺癌的相关性原因，可能是生育或者其他已确定的乳腺癌的危险因素未经控制混杂因子的研究造成的。

10.4 器官移植

    器官移植者（长期应用免疫抑制剂）乳腺癌的发病率是否增加尚不肯定。campbell等［259］1987～1996年例12～47岁的妇女接受器官移植，没有乳腺疾病史，移植术后至少1年，所有患者联合应用3种免疫抑制剂（cyclosporine, steroids and azathioprine），中位随访（4±1.2）年（1～6年）， 21例（24％）中位年龄（38±10）岁，乳腺钼靶摄影检查发现、病理证实的纤维腺瘤9例，纤维囊性病4例，低度恶性叶状囊肉瘤1例，t-细胞淋巴瘤1例，随访期间没有发生乳腺癌。研究的结论是，短期免疫抑制药物的应用不增加乳腺良性病变的发生率，与同年龄的人群发病率是一致的。

10.5 病毒

    1939年bittner等发现患乳腺癌小鼠乳汁中存在一种致癌物质，并可通过乳汁传给下一代。后来从这种乳汁中分离出一种rna病毒，称小鼠乳腺癌病毒（mtv），这种病毒在电子显微镜下属b颗粒，直径80～110 μm，偏心位的核样体较中心位的多见，病毒表面有许多规则的突出物。1950年gross等从有乳腺癌家族史的妇女乳汁中发现类似颗粒，以后又在人乳腺癌患者乳汁中及人乳房恶性肿瘤中均发现有属于b颗粒的rna病毒。此种颗粒正常妇女和乳腺癌患者乳汁中的阳性率分别为5％和39％。1972 年axel等报道在乳腺癌小鼠乳汁中和乳腺癌妇女乳汁中发现了一种依赖rna的逆转录酶，而这种逆转录酶只能在有b颗粒的乳汁中发现。1971年gharney等发现乳腺癌患者血清中有中和mtv的抗体，由此推测病毒为乳腺癌的病因。从目前的研究看，即使是有乳腺癌病毒，鼠乳腺癌病毒要诱导肿瘤发生也必须有雌激素作用作为前提条件。小鼠乳腺肿瘤病毒到底会不会传染人尚需进一步研究［260］。

10.6 性格与精神因素

    精神紧张、压力过大和精神刺激与乳腺癌的相关性是目前非常重视的研究方面。在动物实施中，给实验鼠接种乳腺肉瘤细胞，一组置于正常的安静、舒适的环境饲养，另一组则置于可致使其精神紧张的环境（不断给予燥音、惊吓刺激）饲养，后者乳腺肿瘤的发病率明显高于前者，且患瘤鼠的存活时间显著短于前者患瘤鼠的存活时间。在人类,如此研究是不可能的，但通过乳腺癌患者主诉，似可领略到精神刺激的意义（患者常主诉其在患病前半年至1年以上，曾有来自家庭或社会的重大精神刺激事件）。进一步证实心理精神因素对癌症发生率影响的意义，需要广泛的、合理的病例对照研究予以证实［260］。

10.7 其他

    影响激素状况的其他生活方式可以影响乳腺癌的危险性，如锻炼（阻止排卵周期）和绝经后体质量增加等。积极的锻炼可以降低乳腺癌的危险性，尤其对年轻的经产妇女［261,262］。挪威一项对25 000名妇女的前瞻性研究结果表明，每周从事重体力劳动或进行锻炼时间≥4 h 的妇女乳腺癌的危险性降低，在绝经前妇女、体质量正常或稍低于正常体质量的妇女降低的更为突出［263］。

    总之，我们对于妇女群体乳腺癌的危险因素有大概的了解，但对于妇女的个体，“我是否会得乳腺癌？”、“我为什么得了乳腺癌？”，是没有肯定的回答的。