乳腺癌的化学药物治疗学概论

乳腺癌的化学药物治疗学概论

    乳腺癌的化学药物治疗始于20世纪50年代，开始主要是在乳腺癌术时及术后短程应用，以期杀灭由于手术而造成的游离于血循环中的癌细胞，除了Fisher应用噻替哌（TSPA）及Nissen-Meyor的短疗程CTX化疗初步提示可提高4个腋淋巴结转移、绝经前患者的生存率外，其他许多研究均未获得肯定结果。进入20世纪70年代以后，开始了临床辅助化疗研究的第2阶段。意大利米兰国家癌症研究所（Milan NCI）［1］和美国乳腺癌术后辅助项目组（national surgical adjuvant breast and bowel project，NSABP）［2］进行了大量前瞻性随机对照试验，并于1986年分别报道了跟踪观察10年的结果，两组试验接受化疗的患者，其无瘤生存期（DFS）均延长，而尤以1～3腋淋巴结转移的绝经前患者的效果最为显著，随后的多数研究资料均支持这一结论。自此，乳腺癌辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的地位得到了充分的肯定。近30年来，由于对细胞动力学、药代动力学和临床药理学认识的不断深入，以及新的抗癌药物的开发应用，乳腺癌已成为单用化疗或主要通过化疗可治愈的十余种肿瘤之一［3］。化疗对提高乳腺癌患者的远期生存率、改善患者的生活质量等方面有着重要的地位。山东省医学科学院附属医院乳腺病中心左文述

1 历史回顾

    长期以来，乳腺癌的治疗依赖于局部治疗手段，即手术和放射治疗。虽然随着手术方式的改进和放射治疗设备与技术的进步而大大提高了肿瘤局部控制率，但许多患者最终死于远处转移。

    20世纪60年代，Fishers发现淋巴结并不能有效阻挡癌细胞扩散，癌细胞非常容易经过淋巴结进入输出淋巴管和淋巴管与静脉连接处，而且易于在淋巴管和血管之间来回通过。由于在手术时就有可能发生肿瘤细胞进入静脉血，因此，给先前手术治愈肿瘤的观点带来了挑战。20世纪70年代，以Fisher为代表的学者提出了“乳腺癌为一全身性疾病”的新概念，认为“乳腺癌从发生起便是全身性的；手术切除范围的大小，对患者预后影响不大”。随着对乳腺癌研究的进一步深入，发现部分临床早期乳腺癌即有隐性转移，这一发现推动了现代全身辅助化疗的兴起和进步，促使人们注重并逐渐加强了乳腺癌的全身治疗［1-3］。

辅助化疗始于20世纪50年代后期。最初是在术中应用塞替哌以期消灭肿瘤细胞。此后，微转移概念为延长辅助化疗时间奠定了理论基础。从20世纪70年代CMF方案到80年代的蒽环类和90年代的紫杉类药物以及近年来生物治疗与化疗的联合应用，从常规用药到密集化疗，乳腺癌的辅助化疗取得了突飞猛进的发展［3, 4］。

    在20世纪，乳腺癌的临床研究取得了许多进展，首推意大利的Gianni Bonadonna和美国的Bernard Fisher所作的贡献，他们是乳腺癌治疗的先驱，分别在1975年和1976年报道了关于伴有腋窝淋巴结转移的可切除乳腺癌的研究结果。Fisher和Bonadonna等分别比较了乳腺癌术后单药化疗和不化疗、多药化疗与不化疗的疗效，两组结果均显示乳腺癌术后辅助化疗能够明显提高患者的长期生存率［1,2,5,6］。Fisher构建了乳腺癌治疗的现代概念，他认为乳腺癌是一种全身性疾病，局部治疗方式的改变并不能进一步提高治愈率，必须通过化疗和内分泌治疗等全身治疗手段才有望提高治愈率。他通过领导NSABP30余年的研究，将其理论付诸实践。这种新观点形成了保留乳房、全身辅助治疗、综合治疗和乳腺癌预防的理论基础，尤其在绝经前妇女［1,2］。乳腺癌术后辅助化疗经过了30多年的历练，约100多组前瞻性随机临床试验的结果表明，术后辅助化疗可提高生存率、降低复发率和死亡率，目前在世界范围内已得到广泛的认同和应用。

经过综合治疗，可以治愈多数早期乳腺癌患者。然而，仍有约30％的乳腺癌在术后5年复发或转移，另外，一部分患者在就诊时已是晚期。对这部分患者，化疗仍然是重要的治疗手段。晚期转移性乳腺癌的系统化疗研究始于20世纪60年代，经历了非蒽环类药的单药化疗到联合化疗、蒽环类单药化疗到联合化疗、紫杉类联合化疗以及化疗联合生物治疗，有效率从20％～40％提高到60％～80％，CR率从0提高到15％（表50-1）。

    虽然祖国医学对乳腺癌有清热解毒、散肿化结等治疗方法，但我国近代乳腺癌的研究开始较晚。我国乳腺癌的研究于20世纪30年代中期在北京、上海等大城市开始，历经70余年的发展历程，目前已经形成了具有一定规模的乳腺癌临床和基础研究人员队伍。全国的许多综合医院和肿瘤专科医院成立了乳腺癌专科或乳腺癌防治研究中心，乳腺癌的防治工作受到了前所未有的高度重视，我国乳腺癌的治疗和研究水平也不断提高。在一些大城市的肿瘤专科医院和综合医院的乳腺专科，乳腺癌治疗接近国际水平。近20年来，我国乳腺癌的化疗水平也取得了令人瞩目的进步，不少单位先后参加了国际多中心临床试验，研究质量和水平受到了申办者及国外同行的肯定。

    今天，随着对乳腺癌研究的不断深入，乳腺癌的疗效也得到了不断提高。随着遗传学和分子生物学研究的深入，通过对乳腺癌预后和预测因素的研究，乳腺癌的治疗更加有针对性。靶向治疗药物成为未来乳腺癌新药开发的主要方向。规范化、个体化和靶向治疗将成为乳腺癌化疗的方向［7］。

2 化学治疗的评价指标

2.1 近期疗效的评价标准

    世界卫生组织（WHO）颁布的有关实体瘤药物治疗的疗效指标［8］具体内容如下。

2.1.1 可测量的病灶

    (1)完全缓解（complete response,CR）：也称显效，即所有可观测的病灶完全消失，维持＞4周。

    (2)部分缓解（partial response,PR）：也称有效，即肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积缩小＞50％，无新病灶出现或任何病灶增大，持续时间至少4周。

    (3)无变化或稳定（no change, NC或stable disease,SD）：也称无效，即肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积缩小≤50％或增大≤25％，无新病变出现，持续＞4周。

    (4)进展（progressive disease, PD）：也称恶化，即1个或多个肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积增大超过25％或出现新病灶。

2.1.2 不可测量的病灶

    (1)CR：所有可见病灶完全消失至少4周。

   （2）PR：肿块大小估计缩小≥50％，至少维持4周。

    (3)NC：病情无明显变化，至少维持4周，肿瘤大小估计增大≤25％，缩小≤50％。

    (4)PD：新病灶出现或原有病灶估计增大＞25％。

2.1.3 骨转移灶  对骨转移以单独标准评价化疗效果，但骨折、压缩性骨折及愈合情况，不作为评价骨转移疗效标准。

    (1)CR：X线或骨扫描检查，原有病变全部消失，持续＞4周。

    (2)PR：溶骨性病灶部分缩小，钙化或成骨改变，密度降低，持续＞4周。 

    (3)NC：病灶无变化。由于骨病变往往变化缓慢，在判定为NC时，至少应在开始治疗的第8周后。

    (4)PD：原有病灶增大和(或)新病灶出现。

2.1.4 补充说明

    (1)SD：为了更细致地评价疗效，经常将SD再分为两部分：①好转或微效（minor response,MR）,即肿瘤病灶的两径乘积缩小幅度≤50％但≥25％，无新病变出现，维持＞4周；②NC肿瘤病灶的两径乘积缩小<25％，增大<25％，无新病变出现，维持＞4周。

    (2)有效率：近期疗效中以（CR+PR）为有效，其占可评价病例的百分率为有效率；有效率中又可为CR率和PR率。SD或NC及PD为无效。

    (3)缓解期：自出现疗效至复发的期间称为缓解期，其中可分为CR缓解期及PR缓解期。①CR缓解期，即自开始判定为CR起至肿瘤开始出现复发时的时间。②PR缓解期，即自开始判定为PR起到两径乘积增大到治疗前1/2以上的时间。

    (4)中位缓解期：即将各个缓解期由小到大排列，取其居中的数值为中位缓解期。

2.2 远期疗效的评价指标

    远期疗效的评价主要包括生存时间与生活质量，以总生存率（OS）和DFS最为常用，且包含一般状态分级标准（performance status，PS）分级标准。常以治疗后5或10年计算生存率，或称为治愈率。

2.2.1 OS  从开始治疗至死亡或末次随诊的时间（注明是否仍存活）；OS＝［随访满X年尚生存的例数（包括已经有复发或转移但尚生存者）／随访满X年总例数］×100％。

2.2.2 DFS  CR患者从开始治疗至开始复发或死亡的期间（未获得CR者无此项指标）。DFS=（随访满X年没有复发转移征象生存的例数／随访满X年总例数）×100％。

2.2.3 PS  以卡尔诺夫斯吉（Karnofsky,KPS）计分法和Zubrod-ECOG／WHO（ZPS）标准为常用，其计分标准见表50-2、3。

3 化学药物治疗的基本原则

3.1 化疗药物的使用原则

3.1.1 接受化疗条件的评价  化疗开始前必须对患者一般情况、肿瘤分期和评价标准等资料作出准确估计。必须有组织学诊断依据，非特殊情况下，细胞学诊断不作为化疗的依据。仅有临床拟似诊断就轻率地给予化疗或做“试验性化疗”是不适宜的。在少数情况下，确实难以取得组织学/细胞学材料，也应在临床及实验室检查有十分确实肯定的诊断证据下，才适宜化疗。组织学诊断的目的不仅仅是为了确诊，组织学分级，免疫组化的激素受体与HER-2的表达状况对于决定化疗药物的选择、预测治疗结果的优劣及制定整个治疗方案都具有决定性意义。此外，必须在对患者作出总体治疗规划后方可开始治疗。

3.1.2 确定治疗目的  对于可手术乳腺癌患者的辅助化疗，我们寄希望于预防复发转移，彻底治愈；但对部分复发转移的患者，化疗不能治愈，也不能有效延长存活期的患者，盲目使用强烈化疗，不仅是造成有限的社会资源浪费，也徒增患者的痛苦，甚至可能加速患者的死亡。因此，应根据治疗可能达到的效果、确定不同的治疗目的，并制定相应的策略与具体方案。

    (1)治愈性化疗（curative chemotherapy）：尽管乳腺癌的化疗取得了极大的成绩，但乳腺癌还不是可以通过单纯化疗即可治愈的。对乳腺癌来讲，治愈性化疗就是可手术乳腺癌的辅助治疗。对于可手术乳腺癌，辅助化疗应尽早开始给予公认的、规范的一线方案化疗，并应使用足够的疗程，不可因顾虑毒副反应而随意减低剂量，不可任意延长化疗后的间歇期，不可在取得临床完全缓解（cCR）后即终止治疗（如新辅助化疗获得cCR后），需坚持完成根治性的全程治疗方案。

    (2)姑息性化疗：化疗并不能达到治愈的目的，只能达到减轻症状延长生存期的姑息性疗效。此时应充分权衡化疗可能带来的好处与其毒副反应可能给患者造成的痛苦与危险，决定治疗策略。不恰当的过分积极的姑息治疗（“治疗过度”或“过头治疗”），有可能反而缩短患者的存活时间，由于化疗毒副反应，生活质量也可能下降。

    (3)“研究性”化疗：为了取得循证医学依据所进行的临床试验，起码必须有实验肿瘤学和经验医学的资料支持。当然研究性的治疗试验应符合公认的医疗道德准则，应取得受试者的同意，并努力保障受试者的安全，且应有严密设计的研究方案，使试用的结果确能达到科学的目的。

3.1.3 强化“根治性化疗”的意识  一个体细胞恶变后，一般经30次倍增（分裂增殖），细胞数达10⁹，可形成约1 cm直径的肿块，如不经治疗，再约经10次倍增，肿瘤细胞负荷达10¹²，约相当于质量1 kg的肿瘤组织，往往可以致死。若经非根治性治疗，肿瘤细胞被杀灭99.999%，即达5个对数杀灭，体内仍残留10⁴肿瘤细胞。此时临床并不能查出任何肿瘤病灶，可称为“完全缓解”或“临床治愈”。但停止治疗后，残留的10⁴肿瘤细胞又开始增殖倍增，经若干时间后终将超出10⁹，达到临床复发。因抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”（first order kinetics）的规律，即一定量的抗癌药物杀灭一定比率，而非固定数量的恶性细胞，且经反复给药后，肿瘤细胞往往产生抗药性，使治疗敏感性降低。因此，虽然诱导缓解期已杀灭了99％以上的恶性细胞，但巩固强化期的治疗常常更为困难，往往需要反复强烈的多疗程化疗，有时需换用或加用与原诱导方案无交叉抗药性的新的有效治疗方案才有希望取得成功。

3.1.4 尽量使用多种药物的联合化疗  肿瘤系由许多肿瘤细胞构成，这些细胞群体，通常只有一部分经常处于活跃增殖状态，其他细胞则处于相对静止的非增殖状态。活跃增殖细胞占总体细胞数的比率称之为增殖比率(growth fraction，GF)。GF很高的恶性肿瘤对化疗药物比较敏感，可望取得较好的疗效，甚至可能通过化疗达到治愈；但对那些GF小的肿瘤，由于大部分细胞处于非增殖状态，往往对化疗不甚敏感，疗效常不满意。即使是GF较高，化疗敏感的肿瘤，由于少数不敏感的非增殖细胞可重新进行繁殖。不同药物作用于细胞周期的不同时相。在一个肿瘤细胞群中，细胞分别属于不同时相，如将作用于不同时相的药物联合使用，则可望达到一次大量杀灭癌细胞，这样又可促使G₀期细胞进入增殖周期，有助于提高化疗敏感性从而增强疗效。联合化疗方案的组成应注意以下几项原则。

    (1)肿瘤生物学方面：①兼顾肿瘤组织学可能的多克隆成分；②联合应用杀伤处于细胞周期不同时相瘤细胞的药物；③应用对肿瘤单一用药疗效最好的药物。

    (2)药理学方面：①联合用药需无相互间的不利化学反应；②药物疗效应为相加或相乘的关系，而不是相互抵消；③药物毒副反应不相加或交叉，如果药物毒性相同则必须不在同一时间出现。此外，还可通过合并用药有选择地降低抗癌药物对宿主的毒性；④药物的作用机制及作用点不同，无交叉耐药性，即所谓的序贯阻断、同时阻断和互补性阻断等治疗原则。

    (3)药代动力学方面：①联合应用时，一种可对另一种药物产生有利治疗的药物体内分布与代谢；②药物脏器分布不同而在各自的分布区发挥作用。

    (4)循证医学与经验医学的关系：对于每一具体患者化疗方案的制定，必须有前瞻性研究的循证医学理论支持，在此基础上，需要医生在综合分析患者诸方面基础条件，应用自己的“经验”去校正实施方案的细节。

3.1.5 考虑社会学因素  化疗应用的原则是：①以“社会-生物-心理”医学模式为立足点（要求将患者的社会与人文背景条件、疾病临床病理条件和患者的心理需求等因素综合考虑）；辅以辩证唯物主义哲学的思考（充分考虑人道主义与社会效益之间的矛盾，生存期与生活质量之间的矛盾，对患者的关怀与对亲属未来生活的影响的矛盾等）。②以循证医学为基础；以临床经验为参考。③以患者的利益为最高境界（“3个最”：即最好的远期DFS、最佳的生活质量（QOL）和最合理的经济投入）。如此，将“个体化治疗”的理念落实到具体的医疗实践中，期望使效益／经济比最优化，既要杜绝“粗治乱来”，避免“治疗不足”；又要使“无效治疗”和“过头治疗”降低到最大程度。

3.2 化疗禁忌证及停药指征

3.2.1 绝对禁忌证

    (1)一般情况：KPS＜20分，WHO一般状态标准4级者。

    (2)生理状态：妊娠早期（拟保胎者）。

3.2.2 相对禁忌证

    (1)一般情况：KPS＜40分，WHO一般状态标准为3级者。

    (2)年龄：婴幼儿（尤其是在3个月以内或3岁以下而肿瘤对化疗不敏感者）；患者年龄≥70岁而肿瘤属化疗效果不肯定者。

    (3)患者配合条件：痴呆或完全不合作者。

3.2.3 需调整化疗剂量的指征  KPS＜50分，WHO分级在2级以下者，应酌情考虑减少药物剂量，但因肿瘤压迫所致的一般情况差，如肿瘤压迫致上腔静脉综合征的急救则不属此列。

3.2.4 停药指征

    (1)一般情况：急性感染，体温超过38 ℃者。

    (2)血常规：明显骨髓抑制，如白细胞＜3.0×10⁹ L^-1、血小板＜80×10⁹ L^-1。

    (3)消化道反应：剧烈的消化道反应，如呕吐、腹泻有影响水电解质平衡趋势时或有消化道出血者。

    (4)脏器功能受损：有重要脏器如心、肝和肾等中毒症状者。

3.3 化学治疗期间注意事项

    在拟行化疗前，需进行的常规辅助检查包括心电图、肝肾功能及血常规等。化疗过程当中，在每次化疗前均需监测血细胞计数，在每一化疗周期前应监测心电图及肝肾功能。另外，对某些具有特殊毒副反应的药物，化疗前及化疗过程当中，应做相应的辅助检查。如应用环磷酰胺（CTX），尤其是大剂量应用时，应加强尿常规的监测。

3.4 化疗效果的预测

根据乳腺癌的病期、月经与雌激素受体（ER）状况和不同转移瘤灶的部位等因素，结合目前回顾性及前瞻性临床研究资料，对需行化疗的乳腺癌患者的筛选是有一定的依据的。但与乳腺癌的ER状态可以预测内分泌治疗效果的情况不同，目前尚无确切的因素或肯定的试验方法能够准确地估计究竟哪些患者可能得益于化疗。乳腺癌的预后影响因素也是通过大组回顾性资料研究，应用统计学分析所得出的结论，对于具体的患者来说，很难完全吻合。综合目前研究，对预测化疗的反应性可能有一定帮助的因素见表50-4。

3.4.1 一般指标  患者机体的一般状况与对化疗药物的承受能力有关。一般状况良好者，易于耐受较大剂量的化疗，因而获得疗效的可能性大。血淋巴细胞计数和胸腺嘧啶核苷激酶水平高的患者，化疗的有效率显著高于水平低者，Zhang等［4］1984年报道胸腺嘧啶核苷激酶水平高的患者，化疗有效率为86％，而水平低者仅13％，差异有统计学意义，P<0.001。

3.4.2 复发转移间期与类型  自治疗后至出现复发转移的时间长短以及转移灶的数目与患者的缓解期和生存期有关。发生转移的时间越早，转移灶的数目越多，则患者的生存期越短。

不同部位的转移癌对化疗的反应性不同的原因尚不清楚，可能与肿瘤细胞的生物学行为和宿主局部因素有关。细胞的多样性和异质性是恶性肿瘤的基本特征，转移灶的形成是经过若干不同阶段而逐渐发展来的，在这个复杂的过程中，不同克隆的癌细胞被逐渐选择，并在各自适宜的部位生长繁殖及进一步演化。另外，宿主不同脏器的血供状况、屏障（如血脑屏障）作用的强弱等因素均影响到达靶组织的化疗药物浓度，而且由于诊断时间的不同，发生于内脏的肿瘤负荷通常大于软组织病灶，因而不同部位转移癌具有不同的化疗敏感性。Kamby等［5］1992年综合12个临床研究结果表明，软组织转移灶（对侧乳腺、皮肤和淋巴结）效果最好，有效率为55％～60％。其次肺转移为46％，肝及骨转移疗效最差，分别为38％和33％（表50-5）。

    乳腺癌的脑转移发生率为10％～20％。长期以来，人们认为血脑屏障能够阻碍水溶性细胞毒药物进入脑组织，因而对脑转移的治疗以往主要依赖颅脑放射治疗和氢化考的松等激素药物治疗，可使75％病例缓解，中位生存期3～4个月。然而，目前研究证实，化疗对脑转移癌同样有效，由于血脑屏障作用导致的所谓化疗相对抗拒的情况并不存在，因为在某种情况下，癌细胞可能破坏了血脑屏障的完整性，并建立自己的血供系统。Boogerd等［6］报道采用PE方案治疗22例乳腺癌脑转移，客观有效率76％，临床症状改善率89％，中位生存期6.3个月。因此，联合化疗仍应作为乳腺癌脑转移的重要治疗手段而加以重视。

3.4.3 药敏试验问题  基于对感染性疾患进行致病菌药敏试验的启发，体外及体内肿瘤药物敏感性试验研究一直备受关注。体外试验以1977年Hamburger及Salmon报道的体外肿瘤集落形成试验为代表，在体外琼脂平皿培养肿瘤细胞，肿瘤干细胞连续分裂形成集落，观察药物对集落形成的抑制效果，反映肿瘤细胞增殖能力的变化。但总的来说，肿瘤药敏预测试验目前仍未达到临床常规使用的阶段，大部分研究资料属于回顾性研究，真正按测敏的结果来治疗患者的前瞻性研究还很少。还有不少问题有待解决，如：①难以区别肿瘤细胞团块及真正的集落形成；②许多实体瘤如乳腺癌细胞在体外难以生长，形成集落者少，可能<1％；③需2～3周获得结果，不方便临床使用；④检测药物能力差，特别是需要代谢活化的药物，如CTX、HMM和PCZ等，不适宜用此方法检验；⑤体外药物接触难以模拟体内药物的浓度及药物作用时间等。

3.5 化学治疗失败的原因

    对抗癌药物敏感的肿瘤化疗无效或治疗后复发可能与下列因素有关。

3.5.1 治疗因素   ①化疗方案、给药剂量、途径和持续时间等治疗策略不合理。②首次治疗不彻底，未进行有效的减少肿瘤负荷的手术和(或)放疗。因抗癌药物按一级动力学杀灭癌细胞，即抗癌药物以恒定的百分比而不是以绝对值杀灭癌细胞。因此，当一个10¹²个细胞或1 kg的瘤块被杀灭了99.99％，获cCR，但仍有10⁸个或10 g瘤细胞残留，如不进行有效补救则可能成为肿瘤复发的根源。

3.5.2 庇护机制  癌细胞进入“庇护所”而免受药物的破坏。如癌细胞进入血脑屏障后。

3.5.3 癌细胞产生耐药性  这是肿瘤复发的主要根源之一。尽管人们对肿瘤耐药性问题给予了极大的关注，但至今对癌细胞的耐药性的研究尚未取得突破性的进展。耐药性产生的可能原因有：①由于癌细胞膜通透性的改变或化疗药与携带物的异常结合。②抗癌活性物质分解过程的加速。③癌细胞分子生物学特性的改变：如某些有关酶的减少或活性的改变；合成靶酶的活力增加或由于出现新的染色体，从而合成了新的靶酶；由癌细胞代谢变化所致的反馈机制变化；癌细胞中所含修复酶活力的增加；其他多方面的分子生物学的变化等（详见有关章节）。④癌组织血运或血供发生改变。⑤癌细胞进入睾丸等庇护所。⑥抗癌药物对癌细胞的影响未达到损害下一代细胞正常增殖或代谢，从而由于产生异常的遗传信息而致耐药。⑦药物之间的相互作用等等。

3.5.4 肿瘤组织的多克隆因素  尽管乳腺癌常常以受体测定的结果分为激素依赖型与非激素依赖型两种，但乳腺癌组织很少是由单一品系的癌细胞组成。可以说，任何1例乳腺癌患者，其肿瘤细胞都包括ER阳性与ER阴性的两种肿瘤细胞所组成，只是两种细胞所占的比例有所不同［9］。组织学存在着多克隆细胞系，在化疗杀灭了敏感细胞系后，拒抗克隆的残存而繁殖是治疗失败的原因之一。化疗对亚临床细胞的影响的研究表明，化疗对肿瘤细胞的动力学和生物学特性有着重要影响。如果最初辅助化疗的效果仅仅是杀灭或减少了敏感性肿瘤细胞，那么残存肿瘤细胞将会演化成与原发肿瘤生物学特性相异的细胞群体，从而改变对化疗的敏感性。在临床治疗过程中，已经发现癌细胞能够产生获得性激素非依赖性和对化疗药物的抗拒性，Leonessa等［7］认为在癌细胞恶性程度的发展过程中，至少经历了3个关键步骤：获得激素非依赖性、侵袭和转移潜能性增加、获得多种药物抗药性表型。该作用对乳腺癌的治疗策略具有一定的影响，因为目前辅助化疗的作用仅仅是延迟肿瘤的复发，所以一旦发生再复发或转移，则再次治疗的方案必须考虑到全部的治疗计划及其可能的有利条件，尤其首次化疗后复发的间隔时间会影响到再次治疗的效果。例如，短期内复发灶极易含有抗药癌细胞，采用原辅助化疗方案难以奏效；而治疗后复发的间隔时间长，复发灶对药物的敏感性相对较高，初治有效的化疗方案仍可考虑选用。