甲型血友病

　　甲型血友病（hemophiliaa）又称抗血友病球蛋白（hag）缺乏症或第VⅢ因子缺乏症。是血友病中常见的类型。

　　甲型血友病主要表现为出血倾向，自由发病，部分轻型病人发病可较晚。皮肤粘膜出血，往往缓慢持续渗血，肌肉出血，关节血肿为本病的特征，以踝、膝、肘关节多见。常在活动后发生关节肿胀，疼痛、多次出血后关节可变形。出血往往广泛（胃肠道、泌尿道、皮下等）。临床还可出现出血引起的压迫症状，肌肉萎缩，呼吸困难等。

　　甲型血友病是x连锁隐性遗传病，由FVⅢ基因缺陷所致。FVⅢ因子位于xq28，全长186kb，包含26个外显子和25个内含子。甲型血友病患者基本上为男性，携带者为女性，女性患者罕见。FVⅢ基因不仅结构庞大，而且突变种类繁多，存在着高度异质性，主要是基因点突变、缺失、插入和倒位等。

　　倒位：现ha中的一半为重型，而重型ha中，约有40％～50％是由于FVⅢ基因内含子22中的倒位突变所致。此外约有5％的重型ha患者发病机制与内含子1倒位有关。

　　点突变：目前在FVⅢ基因中已发现大量的点突变，分布于整个基因中。根据国际互联网hamsters站的最新统计数据(截止2007年3月)，已报道的点突变有615种。其中错义突变462种，广泛分布于FVⅢ基因的所有编码区；无义突变100种，基本上都导致重度表型；导致mrna剪切异常的突变62种。

　　插入：已发现的插入突变有57种，插入片段的长度由1bp至2．1kb不等，亦有插入3．8kb的line片段(一种分布于基因中的大约10个拷贝数的反转录序列)，大多数插入片段长度仅1bp。所有的插入不论是否引起框架移位，都可引起重型ha。

　　缺失：FVⅢ基因的缺失可分为大片段缺失(>50bp)和小片段缺失(≤50bp)。目前已报道大片段缺失120种，缺失片段长度从不足1kb到大于210kb，即全基因缺失。

　　调查显示，内含子22倒位和错义突变是最主要的发病机制，分别占35．7％和38．2％，其次为小片段缺失/插入(10．2％)和无义突变(9．3％)，而大片段缺失(3％)，剪接位点有关的突变(2．6％)和内含子1倒位(0．9％)则较罕见。此外还有5．8％患者未找到任何突变位点。

　　目前主要利用st14(dxs52)位点的可变串联重复序列、FVⅢ基因第13内含子的（ca）n重复多态性、基因第18外显子的bcli酶切位点多态性连锁分析对ha家系进行间接基因诊断，达到基因诊断和产前诊断的目的。单用上述3个多态位点中的1个，可诊断率约为66.7％，而用该3个位点联合应用。可诊断率约为88.9％。两个位点以上均可提供遗传诊断信息的家系占44.4％。st14vntr可诊断率虽高，但有5％重组率可能导致误诊。技术精确度约为90％。我们还可对整个FVⅢ基因的缺失和点突变进行检测。