血管瘤血管畸形药物治疗的近况与探讨

 

 

【关键词】血管瘤；血管畸形；药物治疗

 

 

血管瘤、血管畸形发病率为4%～10%，已成为整形外科常见病，作者所在医院整形外科门诊每天约1/3的就诊患者为血管瘤、血管畸形。究其原因可能与下列因素有关：①工业化的发展使环境、生态、空气、饮食结构发生变化，体细胞突变机会增多；②人们生活水平提高，科学知识普及，就诊意识增强；③医疗保险体系不断完善使许多因贫困而被动等待观察治疗的患儿得到及时早期诊治。婴幼儿血管瘤存在快速增生缓慢消退的过程，在婴儿期末血管瘤可随患儿生长发育成比例的增长，在1岁左右开始出现退化迹象。在接下来的5年里（退化期），病灶区的鲜红色逐渐退去，并呈现灰白色、斑片状的局部隆起，触诊时能够感觉到局部张力不大。我们几乎无法预测血管瘤退化的最终结局，其退化的速度与其外观、侵袭的深度、位置以及肿瘤的大小没有关系。退化期结束后，一般在5～7岁时（恢复期），血管瘤最后残留的颜色也渐渐退去。估计约有50%的患者愈后病灶区的皮肤可恢复正常，另外50%的患者局部可出现毛细血管扩张、绉绸样皮肤松弛（弹力纤维被破坏）、淡黄色皮肤退色以及瘢痕形成（在增生期伴发溃疡时可出现），皮下还可残存一些纤维脂肪组织团块^[1]。传统经典的观点认为，对多数患儿应采取“等待观察”的治疗手段，而就目前国内的医疗环境现状及医患双方的急切心态而言，等待观察只仅仅局限于少部分轻症患者（如淡红色的毛细血管畸形），大多数患儿都在早期采取了积极的药物或激光干预，本文就对血管瘤、血管畸形药物治疗的状况作一探讨。广西医科大学附属第一医院整形美容外科殷国前

1.  皮质类固醇激素

zarem和 edgerton于1967年首次报道了采用口服强的松治疗处于快速增生期以及巨大的海绵状或混合型血管瘤取得满意疗效。国内1983年起采用皮质类固醇激素治疗了大量患儿。john b.mulliken认为当血管瘤导致局部损毁、畸形及梗阻时，可进行药物治疗。位于鼻尖、面颊、唇及眼睑的较小的血管瘤（直径1～2cm），可在病灶区内注射皮质类固醇激素进行治疗。其目的是控制肿瘤的体积。使血管退化后的局部不良效果降到最低^[1]。

arink.greene与rafaela.cout^[２]使用标准化治疗方案评价口服氢化泼尼松龙治疗婴幼儿血管瘤的有效性和安全性，对一组患儿每天给药３mg／kg，治疗１个月；１个月后，每２～４周给药量减少0.5ｍg。预测变量为治疗起始时年龄、性别及病灶部位、大小、瘤体深度。定义治疗反应为无反应、稳定、退行性变。记录瘤体的反弹增长和药物致病率情况。arink.greene与rafaela.cout的研究证实 ，皮质类固醇疗法通过抑制新生血管化的方式加速婴幼儿血管瘤退行性变。皮质类固醇有抑制血管再生（在原有血管系统中新生出血管）的作用；其机制之一可能是巨噬细胞对血管内皮细胞生长因子（ vascular endothelial growth factor,vegf）和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bfgf）的作用。系统性应用皮质类固醇疗法治疗婴幼儿血管瘤是安全的；本组无患儿出现由药物引起的并发症。本组20％患儿在治疗中出现库兴氏综合征外貌，这是皮质类固醇疗法的一个短暂的、对机体影响较小的不良反应，随用药量的减少而消退。arink.greene与rafaela.cout认为与普萘洛尔相比，氢化泼尼松龙更适合治疗婴幼儿血管瘤，对患儿家长和医师来讲更简单，费用更低。氢化泼尼松龙疗法无须住院；无须心脏、呼吸功能和血糖、电解质监控；无须医师频繁访查。

john b.mulliken认为对于那些伴有其他损害的血管瘤，一线的药物治疗方案是全身应用皮质激素。药物的治疗总的有效率能够达到85%，系统口服激素治疗是不选择使用普萘洛尔治疗的个体、医疗单位对治疗难治性、多发性及危重的增生期血管瘤的首选疗法。用药者通常仅出现暂时性的并发症，几乎所有的患儿都会出现库欣综合征样面容，随着药物剂量的递减，这种面容也会随之消退。应用上述激素疗法还可以产生一些我们容易忽视的并发症，其中较严重的包括：感染、高血压、肌病以及骨吸收。只要剂量选择适当，治疗时间充足，口服氢化泼尼松龙治疗婴幼儿血管瘤是安全、有效的。

2. β- 受体阻滞剂

β- 受体阻滞剂普萘洛尔用于治疗婴幼儿血管瘤亦源于一次偶然的发现：2008年，法国bordeaux儿 童 医 院 léauté-labrèze^[3]首次在新英格兰医学报道了普萘洛尔治疗患有心脏病合并血管瘤的婴儿有奇迹发生：血管瘤有控制消退的变化，进一步对９例颌面部血管瘤患儿使用普萘洛尔，所有患儿用药后24h血管瘤颜色变浅，体积不同程度地缩小，再次证实了普萘洛尔治疗血管瘤的疗效。此后，国内外都进行了相当的临床试验^[4-6]，均肯定其疗效，尤其对一些较为严重的血管瘤病例，不少学者推荐将普萘洛尔作为治疗婴幼儿血管瘤的首选药物。霍然^[7]使用1%普萘洛尔软膏外涂治疗浅表型婴幼儿血管瘤能有效促进血管瘤消退，无口服药物常见的不良反应。

王俞明、耿峰等^[8]对25例婴幼儿血管瘤患儿给予0.5%马来酸噻吗洛尔溶液血管瘤表面外用；对照组共17例婴幼儿血管瘤患儿给予生理盐水血管瘤表面外用。结果：治疗组总有效率64.00%；对照组疗效总有效率17.65%。两组有统计学显著差异；治疗组无明显不良反应。该研究认为局部应用噻吗洛尔溶液治疗浅表血管瘤的有效性和良好的药物耐受性。pope 、guo 等^[9,10]均亦报道了应用噻吗洛尔的局部治疗（尤其眼周等面部）认为效果较肯定，有望给影响视力的眼周等特殊部位血管瘤提供一个很好的解决方案。

尽管普萘洛尔目前已成为治疗婴幼儿体表性血管瘤一线药物在临床上广泛应用，但由于国内外缺乏大样本回顾性研究报道，关于普萘洛尔用药剂量与不良反应相关数据仍是空白。为了系统评价国内口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表性血管瘤的近期疗效和安全性。笔者所率团队^[11]按cochrane 系统评价方法，以“血管瘤、普萘洛尔、临床随机对照试验、对照、比较、随机”为检索词，电子检索中国生物医学文献数据库cbm(1978-2012.9)，清华同方中国期刊全文数据库cnki(1979-2012.9)，重庆维普中文科技期刊数据库vip(1989-2012.9)，万方数据库（1998-2012.09），纳入国内已发表的关于口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤的临床随机对照试验，对纳入研究的方法学质量进行评价，提取有效数据，并用cochrane协作网提供的revman 5.0软件对数据进行统计分析，并对统计结果进行系统评价。经检索此阶段共有148篇相关文献，最终仅纳入6篇临床随机对照试验，共计416例患儿，全部试验的方法学质量评价为b-c 级之间（简单方法）。meta分析结果显示：4个普萘洛尔与激素类组比较的结果显示普萘洛尔组的疗效明显优于口服强的松组；1个普萘洛尔与放射性核素⁹⁰sr敷贴比较的结果亦显示出联合普萘洛尔的显著疗效。普萘洛尔与激光组比较：普萘洛尔联合l064 nm nd：yag激光较激光单纯组的总显效率，有显著统计学差异。单纯普萘洛尔与单纯激光治疗组二者在总显效率上的比较显示无明显统计学差异。在不良反应发生方面结果显示普萘洛尔组治疗的不良反应低于强的松组；在放射核素组及激光组比较中，描述性分析均可见普萘洛尔不良反应发生少、轻。

我们进行的系统评价结果显示普萘洛尔口服治疗体表性的婴幼儿血管瘤疗效明确，不良反应少，较强的松、放射核素、激光在疗效及安全性方面优越。普萘洛尔联合常规治疗则可以明显提高疗效，缩短疗程，减少不良反应发生，但由于目前临床报道例数较少，纳入的文献质量不高，样本数量少，还不能得出更可靠的结论，目前还缺乏循证医学的依据来建立确切的临床应用标准，只能根据患儿具体状况制定个性化给药方案及视病变转归确定疗程。为了使血管瘤的研究结果更具说服力和可比性，笔者建议国内学者在今后在研究方法学上严格遵循临床随机对照试验（randomized clinical trials，简称rct）原则，进行随机、对照、前瞻性、大样本及多中心研究；进行长期的随访及随访时间予以一致性；尽可能保证所观察对象的同质性，做好基线的可比性，以提供更有利于临床循证医学研究的证据，为血管瘤患者制定更有效完美的治疗方案。

3.抗肿瘤药----平阳霉素/博来霉素

抗癌药物平阳霉素/博来霉素可通过静脉注射、肌肉注射、肿瘤内注射等方式给药，以肿瘤内注射给药最为多见。对于局部注射激素治疗无效的血管瘤，局部注射平阳霉素/博来霉素往往有效。血管瘤复发时再注射同样有效，且年龄越小，疗效越明显。平阳霉素/博来霉素注射后可引起过敏及发热反应，注射局部皮肤反应较重，容易发生皮肤局部溃疡坏死，长期使用后可使肺毛细血管内皮细胞损伤而引起间质隆肺炎和肺纤维化。平阳霉素已广泛用于静脉畸形的治疗，临床效果肯定。目前，使用平阳霉素注射治疗普遍使用生理盐水溶解平阳霉素，有些加入适量地塞米松、利多卡因等混合成的水溶剂。值得注意的是利多卡因是局部麻醉药物，在对婴幼儿快速注射时会因单位时间内浓度过高导致中毒反应，尤其是体质瘦弱，处于饥饿状态的患儿更易发生。笔者在行医早期曾发生一起血管瘤患儿药物注射后利多卡因中毒事件，经抢救成功康复但留下终生难忘记忆教训，自此后对婴幼儿一律使用生理盐水溶解药物进行注射治疗以杜绝利多卡因中毒再次发生。近年来,平阳霉素碘化油乳剂栓塞治疗肝脏巨大海绵状血管瘤、颌面部海绵状血管瘤，均取得良好的效果^[12]。

4.硬化剂----无水乙醇与1%聚桂醇

以往称为海绵状血管瘤的疾病现已归类为静脉畸形(venous malformation，vm)，血管内硬化治疗为目前常用的治疗方法，无水乙醇因疗效好且价格低廉在临床上应用广泛。无水乙醇可通过瞬间的内皮细胞损伤、血红蛋白变性，能不同程度地缩小病灶，或完全消退，长期随访复发率低。近年来因其价格低廉国内厂家已极少生产安瓿类剂型，各大医院多使用院内制剂进行治疗。部分无院内制剂生产的医院直接使用化学试剂分析纯无水乙醇注射，虽取得同样效果但一旦有医疗纠纷会落下违法使用假药之嫌。泡沫硬化剂近年来也逐渐成为静脉畸形治疗的新选择，硬化治疗机理为硬化剂注入到靶血管可迅速损伤血管内皮细胞，使作用部位的纤维蛋白、血小板、红细胞聚集、沉积，形成血栓，阻塞血管；同时由于药品的化学作用，使血管内膜及淋巴内皮细胞产生无菌性炎症，纤维细胞增生，管腔闭塞，引起靶血管损伤，血栓纤维化，使其逐渐吸收缩小至消失。包括针对微创外科血管瘤硬化治疗的“中国微创硬化治疗技术”于2011年被中国医师协会正式列入《中国医师协会临床适宜技术推广项目》及《中国医师协会医学科技促进示范项目》，2012年8月形成了“中国医师协会微创硬化治疗技术指南（2012版）” ^[13]。该指南制定了硬化治疗血管瘤的适应证及禁忌证，适应证包括：增殖期婴儿血管瘤硬化干预治疗；各类静脉畸形、静脉淋巴管畸形、淋巴管畸形硬化治疗；经动脉途径实施有效栓塞后进行静脉畸形硬化的avm硬化治疗。禁忌证有：婴儿血管瘤合并感染、坏死；脉管畸形血栓性静脉炎急性期；对聚桂醇过敏；发热；全身感染。该指南还制定了治疗操作规范及疗效评价标准。指南的制定使血管瘤硬化治疗在病例选择、临床操作、并发症处理、效果评价方面有了统一的标准。目前常用的泡沫硬化剂为聚多卡醇（polidocanol，中文通用名聚桂醇），将其与空气或co₂等气体按特定比例混合，可制备出细腻稠厚的泡沫。注入时可将等体积的血液排挤出血窦，使药物能直接与血管内壁较长时间接触。泡沫硬化疗法在治疗静脉曲张中的有效性和安全性已被广泛认可。其不良反应与注入的气体有关，如头痛、血栓性静脉炎、视觉障碍、肺动脉栓塞等^[14,15]。

5.多种手段的联合治疗

在治疗一些情况较危急或有生命危险的血管瘤或血管内皮瘤时，通常需要多种手段联合进行治疗。

kasabach-merritt现象（血小板减少所造成的凝血混乱）不伴发婴儿性毛细血管瘤，它是由其他婴儿血管肿瘤造成的：kaposiform血管内皮瘤（khe）和丛状血管病（ta），是血管瘤中的危急症，虽然治疗方法繁多，但没有统一明确的治疗方法，多采取综合措施如药物、物理疗法和手术治疗等。

在治疗一些情况较危急或生命危险的血管瘤或血管内皮瘤患者如一线药物皮质类固醇激素不敏感时，往往采用二线药物干扰素（ifn）进行治疗。ifn对伴有kasabach-merritt现象的khe/ta治疗效果不太理想，而免疫抑制剂如长春新碱和环磷酰胺则对治疗此疾病有效。此类免疫抑制剂毒性较大，疗程较长，而血管瘤患儿年龄偏小，用药时应在儿科专科医师的指导下严格掌握剂量合理使用。雷红召等^[16] 报道根据kasabach-merritt综合征病变部位的不同分别采用不同的治疗方法，首先采用药物（激素、丙种球蛋白、尿素等）控制瘤体的生长，减少对血小板的破坏，提升血小板计数，改善凝血功能及患儿的全身状况，硬化缩小瘤体，使病变相对局限，并且瘤体内形成血栓，即为术中辨认瘤体边界提供方便，又减少术中出血，为后续手术治疗准备。术前准备就绪后对其中颌面部28例行颈外动脉结扎置管尿素和激素灌注治疗，躯干四肢31例采用手术切除方法，取得良好疗效。

对病情相对复杂且单一方法治疗效果不佳的非重症患者往往也需采用多种方法联合序贯治疗，笔者查阅到的近三年的国内文献报道有以下多种联合治疗方式^[17-28]：口服普萘洛尔联合平阳霉素治疗；口服普萘洛尔联合局部激素注射治疗眶区严重婴幼儿血管瘤；口服普萘洛尔联合聚桂醇局部注射治疗婴幼儿血管瘤；口服普萘洛尔结合使用脉冲染料激光治疗；平阳霉素、碘油、地塞米松混合局部注射皮肤血管瘤；无水酒精联合平阳霉素治疗血管瘤；得保松和甲氨蝶呤联合注射治疗婴幼儿血管瘤；得保松联合氟尿嘧啶治疗血管瘤；5-氟尿嘧啶联合曲安奈德治疗眼睑毛细血管瘤； a群链球菌制剂与平阳霉素制剂注射治疗颌面血管和静脉畸形；复方倍他米松联合干扰素局部注射治疗血管瘤；从以上文献报道的结果分析，联合序贯的治疗往往要比单一方法治疗效果更佳。

john b.mulliken告诫我们^[1]：没有一个专家能够拥有足够的知识来治疗各种各样的血管畸形。血管畸形需要应用跨学科的知识进行评估和诊断。只有这样，专家们才会确定诊断、交流信息，统一治疗方案，并且共同评估治疗效果。血管瘤、血管畸形疾病看似简单，但发病率高，病因不明,部分病例错综复杂,治疗周期长,疗效不确定，如何对血管瘤、血管畸形开展更安全有效的治疗仍值得整形外科医生进行不断深入的探讨研究。

 

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