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- 熊号峰副主任医师
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医院:
首都医科大学附属北京地坛医院
科室:
危重症救治中心
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- 慢性丙肝治疗:DAA时代就要到来了!
- 作者:熊号峰|发布时间:2013-04-06|浏览量:736次
丙型肝炎汇报:哦,DAA时代就要到来了!
美国马萨诸塞州波士顿??在AASLD肝病会议的最后一天,大家依然听到了特色的、广受关注的关于肝炎的报告。来自美国马萨诸塞州总医院的Raymond Chung博士为大家就本次肝病会议的关于丙型肝炎治疗进展进行了汇报?其中大部分数据是关于新的直接作用抗病毒药物(DAAS)的。数据相当乐观:所有口服抗病毒治疗药物效果良好,并且在许多情况下均是如此,给难治性人群带来了新的希望。北京地坛医院危重症救治中心熊号峰
钟博士在演讲开始就指出Boceprevir和Telaprevir(都是蛋白酶抑制剂)均存在缺点:虽然在初治的HCV基因1型患者能提高30%左右的持续性病毒应答,但是Telepravir皮疹发生率增加,而两者均导致贫血的发生率增加。在肝病会议上发表的现实世界的数据表明21-32%的患者过早停止了三联治疗,较既往报道的临床试验均要高。目前这一代的DAAs的耐药屏障较低。 在两个星期内就发现了Telaprevir的耐药变异。而且对于各期肝纤维化的先前复发的患者而言,三联治疗能获得超过80%以上的SVR,在既往部分应答或者完全无应答的患者中,SVR随着纤维化水平的加重而下降。
目前对于难治患者的三联疗法 |
|||
|
无/最小纤维化 |
桥接纤维化 |
肝硬化 |
既往部分应答者(SVR) |
72% |
56% |
34% |
既往完全无应答者(SVR) |
41% |
39% |
14% |
这些薄弱点为新的DAAs进入提供了更广阔的舞台。最令人感到振奋的是daclatasvir(一种NS5A抑制剂)联合sofosbuvir(一种核苷聚合酶抑制剂)和/或利巴韦林(RBV)治疗初治的基因1型和2/3患者。所有组合和重复试验都证明是高度有效的。(基因2/3型患者,7天导入治疗,SVR24 = 88%;基因1型患者,7天导入治疗,SVR24 = 93%;基因2/3型联合利巴韦林的患者,SVR24 = 93%;基因1型有/无RBV的患者,SVR24 =100%)。尽管患者的数量较少,每组仅为15例,但是让我们看到全部口服抗病毒药物组合对于HCV是非常有效的。无利巴韦林方案同样取得较高的SVR同样给无干扰素和利巴韦林方案带来了希望。
钟博士清晰地指出,一个有效的DAA组合有许多方案。不同类别的DAAs具有不同的性质和治疗靶点。蛋白酶抑制剂,例如telaprevir 和 boceprevir是非常有效的,但是在不同的基因型患者中疗效存在差别,同时容易筛选出耐药变异。核苷聚合酶抑制剂能在不同的基因型中取得一致的高疗效。他们作用于HCV NS5B活性位点,并且因为HCV NS5B活性位点发生适应性突变because of the fitness cost of mutations to the HCV NS5B active site请核对下此处翻译,导致耐药发生的几率较小。尽管通过基因型1型的病毒模型表明理想的仅包含DAA组合可能需要至少3种不同类型的DAA药物组合以避免交叉耐药,才能对所有的HCV亚型均有效。 非核苷聚合酶抑制剂和NS5A抑制剂,尽管他们的耐药屏障较低,但是因为其作用于多个靶点,仍然可作为联合治疗的药物。
联合治疗的数据较多,令我们目不暇接:(在文章后面的表格中也加以小结了)Daclatasvir 和asunaprevir(一种蛋白酶抑制剂)无PEG/RBV治疗方案对于基因型1b患者是有效的,SVR12=78%。对于基因型1a的患者联合治疗的有效性仍存在质疑。Faldaprevir(一种蛋白酶抑制剂)联合BI-207127(一种非核苷聚合酶抑制剂)联合利巴韦林,基因型1b患者和IL28B CC的基因型1a患者,SVR12超过75%。ABT-450 / r(一种蛋白酶抑制剂),ABT-267(一种NS5A抑制剂)以及ABT-333(一种非核苷聚合酶抑制剂)联合利巴韦林方案,对于初治的基因1型的患者SVR12=99%,在既往无应答的患者SVR12=93%。无利巴韦林的三联DAA方案SVR12分别为92%和89%。Sofosbuvir与聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林(PEG / RBV)以及daclatasvir联合PEG / RBV SVR12也较高。在基因型1a患者Daclatasvir的疗效减弱。Sofosbuvir单独使用,联合低剂量的RBV,或者联合RBV,治疗仅8周时对于基因2/3初治患者有效率在60%左右。Sofosbuvir联合RBV治疗12周或者联合RBV以及GS-5885(一种NS5A抑制剂)的疗效更佳。GS-5885和GS-9451(一种蛋白酶抑制剂)联合PEG / RBV治疗6周和12周时,对于IL28B CC型基因1型患者SVR达到100%。
正如我们在文章开始提到的,在特定的人群:非裔美国人、既往部分应答的患者和既往无应答的患者,telaprevir和boceprevir的地位逐渐在下降(尽管他们对于PEG/RVB而言有所改善)。这些人群在肝病会议的临床试验中已经加以描述。 NIH-SPARE试验表明,sofosbuvir联合RBV取得较好的临时数据,在83%的非裔美国人和48%的肥胖城镇人口中取得较好的效果。Simeprevir(一种蛋白酶抑制剂)三联治疗在既往部分应答或者无影大的肝硬化患者中取得较好的效果,而在目前的三联治疗中,依据既往发表的资料,SVR24在部分应答的患者仅为82%,无应答的患者仅为31%。四联治疗在既往无应答的患者中更有效。Daclatasvir和 asunaprevir联合PEG/RBV治疗24周,以及danoprevir(一种蛋白酶抑制剂)和mericitabine(一种核苷酸聚合酶抑制剂)联合PEG/RBV治疗24周对大部分的基因1a型无应答的患者都表现出较好的疗效(SVR最少84%)。Telapravir在肝移植受体中的数据同样令人兴奋,治疗12周,病毒抑制率达到71%。在HIV和HCV共感染的患者,在抗逆转录病毒治疗基础上,SVR24能达到69-80%。
大部分都是令人兴奋的正面数据,难道不是吗?但是也说明在HCV控制的道路上,我们越走越远。更多详情,请阅读相关的HCV治疗的DAA更新文献。
2012年在美国肝病年会上发表的 HCV DAAs |
类别 |
Sofosbuvir |
核苷聚合酶抑制剂 |
Daclatasvir |
NS5A抑制剂 |
Asunaprevir |
蛋白酶抑制剂 |
Faldaprevir |
蛋白酶抑制剂 |
BI-207127 |
非核苷聚合酶抑制剂 |
GS-5885 |
NS5A抑制剂 |
Danoprevir |
蛋白酶抑制剂 |
Mericitabine |
核苷聚合酶抑制剂 |
ABT-450 / R |
蛋白酶抑制剂 |
ABT-267 |
NS5A抑制剂 |
ABT-333 |
非核苷聚合酶抑制剂 |
GS-9451 |
蛋白酶抑制剂 |
Simeprevir |
蛋白酶抑制剂 |
联合治疗方案 |
新数据 |
Sofosbuvir + Daclatasvir + / - RBV |
高度有效基因1、2/3 型 + / - RBV |
Daclatasvir + Asunaprevir |
基因型1b确认有效(SVR12 = 78%) |
Faldaprevir + BI-207127 + RBV |
基因1b和1a型 IL28B CC等位基因患者SVR12> 75% |
ABT-450 / R + ABT-267 + ABT-333 + / - RBV |
(联合RBV)基因1型初治患者SVR 12=99%;既往无应答的患者SVR 12=93%。 (无RBV)SVR 12分别为 92%和89%。 |
Sofosbuvir + PEG / RBV |
12或24周的治疗后,SVR12超过90%。 |
Daclatasvir + PEG / RBV |
基因型1b和4患者SVR12超过85%,1a患者约为60% |
Sofosbuvir + / -利巴韦林800mg |
基因2/3初治患者SVR12=60%。 |
Sofosbuvir + RBV 8周 |
基因2/3初治患者SVR12=64%。 |
Sofosbuvir +利巴韦林12周 |
基因1型初治患者SVR12=84%,基因2/3初治患者SVR12=100%,经治的基因2/3患者SVR12=68%,基因1型无应答的患者SVR12=10% |
Sofosbuvir + GS-5885 + RBV |
初治的基因型1患者SVR12=100% |
GS-5885 GS-9451 + PEG / RBV |
在6或12周的治疗后,初治的基因型1患者(IL28B CC)SVR12=100%。 |
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