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- 杨洪涌主任医师
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科室:
血液科
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- 清毒饮/片和养正片联合化疗治疗急性白血病的临床研究
- 作者:杨洪涌|发布时间:2009-03-01|浏览量:1160次
清毒饮/片和养正片是我院血液研究室自拟的两个抗白血病中药复方。前者功能清热解毒,化痰降逆,祛瘀止血;后者功能调补气血,养阴活血,填精益髓。1994年2月?2005年12月,我们以辨证分期选用清毒饮/片和养正片配合化疗治疗急性白血病137例,取得较好的疗效,现小结如下:广州中医药大学第一附属医院血液科杨洪涌
1临床资料
1.1一般资料 137例之中,男性66例,女性71例;年龄6-65岁,平均31.5岁。其中中西医联合治疗组92例(包括L1 8例,L2 18例,L3 5例,M1 5例,M2 38例,M3 7例,M4 6例,M5 8例,M6 1例);西医对照组45例(包括L1 4例,L2 2例,M1 12例,M2 18例,M3 2例,M4 4例,M5 3例),均为住院病人。
1.2诊断标准 急性非淋巴细胞白血病按照1986年天津白血病分型讨论会制订的标准;急性淋巴细胞白血病按照1980年苏州全国白血病分类分型经验交流讨论会制订的标准(内容参见附录1)[1];部分结合了免疫学分型。
1.3纳入标准
1.3.1符合诊断标准的患者;
1.3.2全部为住院病例,能配合治疗、复查者。
1.4排除标准
1.4.1不符合纳入标准的患者;
1.4.2不配合治疗、复查者;
1.4.3骨髓增生异常综合征。
1.5中医辨证分型标准 由于历史原因,目前尚无公认的急性白血病中医分型标准。本研究参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》(第二辑)和全国高等医药院校中医专业用6版教材《内科学》暂订以下标准:
1.5.1热毒炽盛证 壮热,鼻齿衄血,或舌有血疱,周身皮肤瘀斑瘀点,心烦,便秘,或贫血,骨痛,舌质红,苔黄,脉弦滑数。
1.5.2气血两虚证 面色?白无华,心悸气短,神疲肢倦,食少纳呆,头晕目眩,舌质淡胖,苔白,脉细弱。
1.6方药组成
1.6.1清毒饮/片的组成 七叶一枝花、白花蛇舌草、大青叶、山慈菇、莪术等。由广州中医药大学第一附属医院制剂室制成口服液或素片。每支清毒饮10ml,含生药0.5g;每片清毒片含生药0.25g。
1.6.2养正片的组成 黄芪、人参、补骨脂、熟地、黄精等。由广州中医药大学第一附属医院制剂室制成素片,每片含生药0.25g。
1.7疗效标准 参照1987年苏州全国白血病化学治疗讨论会所订标准[1]。
1.8 治疗方法
1.8.1化疗 参考采用国内外公认有效的联合化疗方案。急淋白血病用VP、VAP、VAMP或VDLP、CEP、NA等方案;急非淋白血病用HA、HAA、HAE、DA、NA、FA或IA方案等,M3用全反式维甲酸或亚砷酸注射液。
1.8.2中药的应用 按辨证分型、年龄、体重,并结合化疗前、中、后不同阶段,分期、序贯联合应用清毒饮/清毒片和养正片。
1.8.2.1化疗前或化疗期间属热毒炽盛证者口服清毒饮或清毒片,成人每日3次,体重在50公斤以上者每次2支(或3-6片),50公斤以下者每次1支(或3片)。儿童15公斤以上者,每日2次,每次1支(或3片);15公斤以下者,每日1次,每次1支(或2片)。
1.8.2.2化疗后或低增生白血病等属气血两虚证者口服养正片,成人每日3次,每次4-6片。儿童每日2次,15公斤以上者,每次3片;15公斤以下者,每次2片。
1.8.3支持疗法 视病情需要适当给予抗感染、止血及成分输血、止吐等。
1.9观察指标 主要观察指标为症状、体征、血象、骨髓象、大便常规、小便常规、肝肾功能和心电图等。
1.10生存质量、不良反应(症候积分) 生存质量采用EORTCO QLQ-C30中文版量表;不良反应评定参照WHO抗癌药急性及亚急性毒性分级标准。
1.11观察方法及统计学处理 制订临床观察表,着重观察以上指标,对每个病人每个疗程治疗前、治疗中、治疗后第1、2、4周进行对照观察、记录。以SPSS10.0和PEMS3.1统计软件包进行组间及自身前后对照分析。
2结果与分析
2.1中西医联合组与西医治疗组治疗前病情比较 参见表1。两组治疗前病情大致齐同(P>0.05),具可比性。
表1 中西医联合治疗组与单纯西医治疗组治疗前病情比较
组 别 高危型例数 标危型例数 合计 化疗前幼稚细胞比例 P 值
热毒炽盛证 23# 30# 53 0.81±0.11 >0.05#*
气血两虚证 17* 22* 39 0.80±0.16 >0.05*△
对 照 组 11△ 34△ 45 0.77±.014 >0.05#△
合 计 51 86 137 >0.05#*△
注:#*表示#vs*;*△表示*vs△;#△表示#vs△;#*△表示#+*vs△各组数据比较
2.2各组间缓解率的比较 结果显示,观察组二型的缓解率均稍高于对照组,但经统计学处理,差异尚无显著性意义(P值均>0.05)。提示中西医联合治疗组与单纯西医治疗组的缓解率相当。参见表2。
表2 中西医联合治疗组与单纯西医治疗组疗效比较
组 别 例数 CR* PR* NR* 总有效率**
例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)
观 热毒炽盛证 53 41 (77.4) 7 (13.2) 5 (9.4) 48 (90.6)
察
组 气血两虚证 39 29 (74.4) 6 (15.4) 4 (10.3) 37 (89.7)
对 照 组 45 33 (73.3) 6 (13.3) 6 (13.3) 24 (86.7)
合 计 137 103 19 15 109
注:*CR为完全缓解,PR为部分缓解,NR为未缓解。**P>0.05
2.3各组间原始细胞减少指数(MBDI)的比较 骨髓内MBDI是评价白血病疗效的指标之一,其计算公式为:
MBDI = [(治疗前骨髓内白血病细胞百分数-第1疗程后骨髓内白血病细胞百分数)/ 治疗前骨髓内白血病细胞百分数]×100
结果显示,观察组MBDI>60者热毒炽盛证、气血两虚证分别为39例和34例,合计73例,占79.35%;而对照组则为27例,占60.00%。即中西医联合治疗组MBDI优于单纯西医治疗组,且以气血两虚证者更佳,热毒炽盛证者次之,P<0.05,提示清毒饮和养正片对化疗均有增效作用。参见表3。
表3 中西医联合治疗组与单纯西医治疗组组间MBDI分布情况
MBDI 热毒炽盛证 气血两虚证 观察组合计 对照组 合计
例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数
100-81 28 (52.8) 22 (56.4) 50 (54.3) 17 (37.8) 67
80-61 11 (20.8) 12 (30.8) 23 (25.0) 10 (22.2) 33
60-41 9 (16.9) 3 (7.7) 12 (13.0) 11 (24.4) 23
40-1 5 (9.4) 2 (5.1) 7 (7.6) 7 (15.6) 14
合计 53 39 92 45 137
2.4各组治疗后生存质量、症候积分 经多个样本比较及两两比较的秩和检验(Kruskal-wallis & Nemenyi Test)显示,热毒炽盛组与气血两虚组比较,差异无显著性意义(P>0.05);热毒炽盛组、气血两虚组分别或合并成中西医联合组,与西医组进行两两比较,差异均有显著性意义(P值均<0.01)。提示清毒饮(片)和养正片对化疗有增效减毒作用。参见表4。
表4 各组治疗后生存质量、症候积分
构 成 |
生存质量积分 |
症候积分 |
P 值 |
热毒炽盛证 |
79.41±29.83# |
10.45±7.19## |
#vs※>0.05;##vs※※>0.05 |
气血两虚证 |
84.35±23.60※ |
10.44±6.05※※ |
※vs□<0.01;※※vs□□<0.01 |
中西医联合组小计 |
81.56±27.27△ |
10.44±6.69△△ |
△vs□<0.01;△△vs□□<0.01 |
西医对照组 |
66.22±28.79□ |
14.24±8.53□□ |
#vs□<0.01;##vs□□<0.01 |
P 值 |
|
|
※vs□<0.01;※※vs□□<0.01 |
2.5清毒片和清毒饮疗效的比较 本研究观察比较了清毒片(包括中西医联合治疗和部分纯中药治疗的患者)与原清毒饮治疗的疗效差别,并经方差分析和t检验(双侧),结果二组差异无显著性意义(P>0.05),提示清毒片与清毒饮的疗效相当。参见表5。
表5 清毒饮与清毒片对AL的疗效比较
构成 |
例数 |
对数的 均数 |
对数的 标准差 |
对数的 方差 |
几何均数 |
t值 |
P值 |
清毒饮组 |
35 |
0.4359 |
0.1524 |
0.0232 |
2.7283 |
0.8792 |
0.3816 |
清毒片组 |
57 |
0.4081 |
0.1443 |
0.0208 |
2.5589 |
|
|
2.6清毒饮(片)和养正片对AL各亚型的疗效比较 为了观察对比清毒饮(片)和养正片对急性白血病西医各亚型(包括中西医联合治疗和部分纯中药治疗的患者)的疗效,试图探讨其对某型白血病的疗效有无特异性,经多个样本比较Ridit分析和卡方检验显示,本组各亚型急性白血病人的疗效差别无显著性意义(P>0.05),即尚未证明该二方对急性白血病某亚型有特异性疗效。参见表6。
表6 清毒饮(片)和养正片对急性白血病西医各亚型的疗效分布
AL分型 |
临床治愈 |
CR |
PR |
NR |
合计 |
平均R |
M1 |
0 |
3 |
1 |
1 |
5 |
0.5957 |
M2 |
0 |
28 |
9 |
1 |
38 |
0.5132 |
M3 |
1 |
5 |
1 |
0 |
7 |
0.4014 |
M4 |
0 |
4 |
1 |
1 |
6 |
0.5616 |
M5 |
0 |
5 |
1 |
2 |
8 |
0.5904 |
M6 |
0 |
0 |
0 |
1 |
1 |
0.9620 |
L1 |
1 |
7 |
0 |
0 |
8 |
0.3438 |
L2 |
0 |
15 |
2 |
1 |
18 |
0.4731 |
L3 |
0 |
1 |
0 |
0 |
1 |
0.3913 |
合计 |
2 |
68 |
15 |
7 |
92 |
|
注:经卡方检验,卡方值=7.7038;自由度v=9;P=0.5642
3讨论
经过多年的临床观察研究,我们认为急性白血病的病机本质属本虚标实,虚实夹杂;其发病机理关键在于脾肾阴阳气血亏虚,邪毒内侵并深伏骨髓,导致精血内耗,痰凝血瘀为病。据此我们研究室制订了清毒饮和养正片两个纯中药复方,其中清毒饮由七叶一枝花、白花蛇舌草、大青叶、山慈菇等组成,功能清热解毒,化痰散结,凉血活血;养正片主要由黄芪、人参、补骨脂、赤灵芝、三七等组成,功能补肾健脾,补气养阴,填精益髓。经初步观察显示,二方辨证分期并序贯用药配合化疗治疗急性白血病,具有较好的疗效,并进行了相关分子作用机理的研究[2-8]。本研究扩大观察样本,进一步证明清毒饮和养正片具有抗白血病作用,且主要表现在对化疗有减毒增效作用,能提高患者生存质量、降低症候积分。
鉴于原清毒饮剂型属水剂不便于携带,且部分患者不适应原清毒饮的口感,我们对其进行了改良,并改为素片,即成为清毒片。本研究观察比较了清毒片与清毒饮的疗效差别,结果表明,二者的差异无显著性意义,提示清毒片与清毒饮的疗效相当;即经过改良后的清毒片不但保持了原有的抗白血病疗效,而且更便于患者携带和服食。
为探讨清毒饮/片和养正片对某型白血病的疗效有无特异性,本研究观察对比了其对急性白血病各临床亚型的疗效情况。结果表明,本组各亚型急性白血病人的疗效差别无显著性意义;即尚不能认为该二方对急性白血病某亚型有特异性疗效,但不排除是病例数仍嫌不足之故,有待将来扩大样本以进一步观察。
由于急性白血病以脏腑气血阴阳亏虚为本,热毒、痰瘀为标,本虚标实,虚实错杂,且虚与实之间常变化迅速;故治疗要在谨守病机,重视整体,扶正祛邪,有所侧重,或治病以留人,或留人以治病。也就是说,对于白血病应当选用综合治疗方案;而综合治疗方案的选择,应强调个体化原则,只有按患者具体病情、体质状况、年龄、白血病类型、经济条件等来选择治疗方案,才能取得更好的疗效。患者正邪俱盛或邪盛而正未太虚时,可先以攻邪为主,即治病以留人。如急性早幼粒细胞白血病多表现热毒炽盛,气营两燔为主,应以清热解毒,凉营止血为主,可用清毒饮/片配合砷剂或全反式维甲酸;养正片减少用量,扶正为辅,清毒片/养正片的比例以2/1为妥。其余类型成年急性白血病患者应扶正祛邪并重,清毒片/养正片的比例可为1/1。但即使在合并感染及出血以标急为主时,亦万万不可忽视扶正固本,燮理阴阳,调补气血,步步为营,使正胜则邪退,方能力挽狂澜,脱离险境。
对于老年人白血病、身体羸弱者和低增生白血病等,由于其诱导化疗效果较差,治疗相关死亡率高,故应坚持留人以治病的原则,是否进行化疗,以及化疗的强度更应遵循个体化原则;即根据其一般情况和重要脏器功能状态而定,原则上其化疗不应太强烈,宜加强支持疗法,加强隔离保护和细致护理工作,以尽可能延长生存期。对于身体况差,或有心肺肾等重要脏器合并症,骨髓增生低下(低增生白血病),原始细胞百分率较低,全血细胞减少严重等者,不宜化疗,否则可能因强烈化疗致严重并发症而加快其死亡;对此类病员,可予中医中药辨证治疗,选用清毒片/养正片,比例以1/1或1/1.5为妥;还可酌情试用微量诱导分化剂如阿糖胞苷10-30mg/d,静脉滴注,连用1-2周;或三尖杉酯碱1-1.5mg/d,静脉滴注,连用1-2周。体质及经济条件较好者,也可二药联用,成为小剂量HA方案。并注意加强扶正和支持疗法,可望取得较好的生存质量或较长的生存期,以至获得较长时间CR。
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