多发性骨髓瘤-来自2009年美国血液学年会的报道

初发年轻骨髓瘤患者的治疗

【摘要】年轻骨髓瘤患者的生存率近十年有了显著的升高，主要归功于自体干细胞移植（ASCT）和新型高效补救治疗的应用。为了进一步提高初发年轻骨髓瘤患者的生存率，接下来治疗的焦点在于提高前期诱导或者减瘤方案的活性，以及提高ASCT的疗效。主要通过预处理方案来改善ASCT的疗效，通过更为有效的维持与巩固治疗来延长缓解期。尽管如此，长期新药治疗取得的良好效果以及直至复发再行ASCT的可能性正在向目前的方案发出挑战。对于初发骨髓瘤患者应用异基因移植治疗目前仍处于试验阶段，仅应用于那些经过优良设计的临床试验中。本篇综述对于目前尚在研究中的新策略进行了概述，这些策略的目的在于使初发年轻骨髓瘤患者的预后得到改善。北京朝阳医院血液科陈文明

“年轻骨髓瘤患者”，对于此术语的理解不仅是患者年龄小于65或70岁，而且其应足够健康（无严重并发症）以能承受住高强度治疗以及经静脉治疗或者重复治疗带来的不便。对于这些患者治疗的目的应该是什么呢？理想的疗效应该是在治愈或者至少达到长期生存（>10或20年）的同时确保患者的生活质量。此目标的实现意味着对于大多数患者要做到根除或者至少要减少大部分其体内的肿瘤细胞。在这篇文章中我们对于目前关于初发年轻骨髓瘤患者治疗的数据进行了回顾，并将按照以下3期进行讨论，每一期都有特定的热点问题：（1）诱导治疗期：何为最佳诱导方案？（2）自体干细胞移植强化治疗期：ASCT应何时应用？复发前还是复发时？（3）维持或巩固治疗期：我们是否已得到足够可信的数据并能据此制定常规的推荐治疗？我们还将对异基因移植与高危患者治疗所起的作用进行阐述，而首先，我们要试图对将完全缓解（CR）作为治疗终点这一具有争议事件的价值进行阐述。

CR能否作为治疗终点？

大量证据显示ASCT治疗的最佳缓解与多发性骨髓瘤（MM）患者的长期预后，如无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）之间相关。而此相关性在老年患者中并没有被很好地证实，因为在马法兰，泼尼松时代，能获得CR的患者很少。然而目前对于多发性骨髓瘤CR的定义与理想中的缓解还相距甚远，因为目前的定义只是基于免疫固定电泳结果单克隆成分消失以及骨髓（BM）中浆细胞比例小于5%；新标准的制定，如正常游离轻链比值及免疫组化检测中的克隆性浆细胞消失（严格CR），尽管又前进了一步，但其敏感性较低这一点并未获得大的改善。为更好地从骨髓水平评估疗效，正在研制敏感性更强的仪器设备，包括多参数流式细胞仪及RT-PCR，其可分别检测出免疫表型水平及分子水平的缓解。这些技术可以在10-4至10-5个正常细胞中检测出单克隆细胞，其敏感性比免疫组织化学法提高2个数量级。尽管如此，很重要的一点是要知道不同于急性白血病，多发性骨髓瘤的骨髓浸润方式是不均匀的；因此，由免疫表型或分子技术得出的阴性结果并不能够排除残留肿瘤细胞可能存在于骨髓中的其他部位。尽管有此缺憾，最新数据表明这些新的工具更加敏感，且相比于传统的CR定义可提供更准确的预后信息。上述骨髓瘤检测手段的另一局限性为髓外复发，这主要与多发性骨髓瘤病人的生存期延长及浆细胞逃离骨髓环境相关。因此影像技术的应用，如核磁共振成像（MRI）及应用（18F）2 -氟- 2 -脱氧- D -葡萄糖（PET-FDG）行计算机扫描-正电子发射扫描（CT-PET）等可检出骨髓外的病灶。患者达到CR后，建议定期行影像学监测；事实上，CR维持期是OS最好的预测指标。最后，值得强调的是应该只在经过相同方案治疗的患者中来评估CR的预后性影响，因为治疗持续时间不同，所用的维持或巩固方案也不同，这些可能对CR的价值评测产生很大的影响。例如，目前已证实急性淋巴细胞白血病（ALL）或非霍奇金淋巴瘤（NHL）的维持治疗对CR的持续期有重要的影响，并且最终可能影响治愈的可行性。

尽管上述关于CR价值的临床观察及评价可能会被进一步改进，但应当指出，依诊断标准确诊的骨髓瘤患者中，约2/3患者的缓解质量与生存期明确相关，基于缓解类型，可分为3个亚组：1）迅速缓解但早期复发。这一类型同样出现在血液系统其他恶性肿瘤中，如NHL，这些患者具有显著的核型特征因而需要一个不同的治疗方案；2）无缓解、无进展；3）治疗后转化为意义未明的单克隆免疫球蛋白血症 (MGUS)。治疗的最终目标是为某一类型的患者设计出“相应风险”的治疗策略。因此，迅速缓解但早期复发组的患者可能会受益于强化序贯治疗，相反，那些转化为MGUS的患者组及无反应、无进展的患者组则不宜行过度治疗。关于治疗终点，还需关注个体化反应，包括治疗的每个环节，以避免在巩固或维持治疗中应用既往不敏感的药物。

诱导治疗：新药联合化疗方案能否替代VAD方案？

若要为这个问题得出肯定的答案，新药联合治疗需要在ASCT前后的缓解率及无进展生存期的延长方面展现出优于VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）方案的疗效。然而，证明生存期方面的影响并非容易，因为在复发时进行的异质性治疗缺乏统计学合理分析的支持。

VAD方案早已成为年轻骨髓瘤患者ASCT前诱导方案的金标准。VAD方案的部分缓解率（PR）约52%至63%，完全缓解率(CR)为3%至13%，新的减瘤治疗策略以沙利度胺、雷利度胺及硼替佐米联合已经证实疗效的抗肿瘤药物如地塞米松、阿霉素及环磷酰胺等，或者两种新型药物组合后联合皮质醇激素为基础。目前已获得的关于这些方案的结果将在下段中进行详细阐述。

沙利度胺为基础的诱导方案

沙利度胺联合地塞米松(TD)方案的应用已得到广泛的研究（表1）。一些初步研究显示PR率约为48%至80%，其中CR率为4%至16%。Rajkumar等人在两项Ⅲ期随机化研究中将TD方案与单独应用地塞米松方案进行了比较，结果均提示TD组具有明显的优势，正如表1所示，TD方案做为诱导治疗方案优于VAD方案，另外两个随机化试验表明：TD方案联合阿霉素（TAD）或沙利度胺联合VAD（T-VAD）可使缓解率（RR）增加(分别为72%及81%)，明显高于VAD方案（分别为54%与66%）。而该两项研究中CR率则相对较低（4%-7%），但CR合并VGCR率分别为32%及38%，较VAD组（分别为15%与19%）显著增高。英国的工作组比较了环磷酰胺合并TD（CTD）方案与环磷酰胺+VAD（CVAD）方案作为移植前的诱导方案的效果，发现含沙利度胺组具有明显的优势，CTD与CVAD两组的PR率分别为87%及75%，其中CR率分别为19%及9%。

目前，为了说明新药作为诱导方案的作用，明确其显著的疗效能否在ASCT后得以维持是非常重要的。Macro等人比较了TD方案与VAD方案，发现ASCT后VGPR率的差别并不明显（分别为44%与42%）。在Hovon研究中，TAD方案与VAD方案相比，TAD的治疗优势可延续至ASCT后，表现在VGPR率（49%与32%；p=0.01）上，而ASCT后两种方案的CR率（16%与11%）无明显差异。经TAD方案治疗的患者与经VAD方案治疗的患者相比，PFS显著延长了（分别为33个月与25个月；p<0.001）,但两组的OS相似（59个月与62个月）。最后，英国的试验表明：沙利度胺组的CR率于移植后仍保持优势。（CTD组vs CVAD组分别为51% vs 40%，p=0.08）。沙利度胺最常见的副反应为周围神经病变及深静脉血栓形成（DVT）。周围神经病变（12%-17%）的发生限制了治疗剂量及治疗持续时间。DVT的发生率约为8%至23%，最大风险发生于沙利度胺联合化疗时，尤其是与阿霉素联用时。此时，必须应用低分子肝素或阿司匹林进行预防性抗凝治疗。在DVT发生风险低的方案中，可以考虑使用华法林进行预防性抗凝。然而，治疗剂量的华法林可使发生严重出血的风险增加，同时会使接受化疗的癌症病人其疗效降低。而低剂量的华法林在这种情况下可能无效。

雷利度胺为主的诱导方案

   虽然关于雷利度胺的临床信息很少（表1），但是雷利度胺正在接受入选一线药物的评估。由ECOG及SWOG开展的两项大型随机化临床试验的结果表明，大多患者对雷利度胺合并地塞米松联合诱导化疗有效果（RR分别为82%及85%，CR率分别为4%及22%）。在ECOG试验中，最初431例患者中约90例经过4个疗程的诱导化疗后即接受ASCT；但尚未得到关于ASCT后CR率的信息，但本组患者的3年生存期为92%（Rajkumar SV等人，个人通信）。Niesvizky等人对72例患者进行的一项初步研究显示雷利度胺、地塞米松及克拉霉素联用的RR为90%，包括CR率为41%（多为严格的CR），尽管在经过4-6个疗程的化疗后CR率仅为5%至10%之间。在此项研究中，30名患者接受了ASCT且中位EFS为37个月。一项探究剂量的初步研究显示，雷利度胺、地塞米松与环磷酰胺联用的方案，其RR可达83%。（表1）

雷利度胺相关的毒性反应较沙利度胺更易耐受，主要表现为以下几个方面：通常不会导致严重的嗜睡、便秘及神经病变；虽然其骨髓抑制的发生率更高，主要表现为中性粒细胞减少和血小板减少，但此不良反应可通过药物减量或应用生长因子支持治疗而得到控制。雷利度胺同样有产生DVT的风险，应用LMWH或阿司匹林行预防性抗凝治疗也是非常必要的。

硼替佐米为主的诱导方案

目前，很多的Ⅱ期临床试验将以硼替佐米为主的治疗方案作为等待移植患者的一线治疗，并对其疗效进行了评估。如表1所示，RR率为60%至95%，其中CR率为10%至32%。在所有的初步研究中，移植后CR率显著升高（31%-54%）。近来报道了两项大型Ⅲ期随机化临床试验的结果。IFM试验将硼替佐米联合地塞米松方案与VAD方案进行了比较。4个疗程后，硼替佐米联合地塞米松方案组的RR较VAD方案组显著增高（82% vs 65%，其中CR/nCR为15% vs 7%），并且此优势保持到了移植后（CR/nCR：40% vs 22%）。虽然到目前为止，硼替佐米联合地塞米松方案与VAD方案相比，两者在OS上未见明显的差异，但是硼替佐米联合地塞米松方案的PFS是显著延长的(2年PFS分别为69% vs 60%；p＜0.01)。本试验同时还研究了ASCT前应用DCEP方案行2个疗程巩固化疗的疗效，因为其CR率无升高，故得出此治疗策略没有优势。Hovon工作组正在将硼替佐米、阿霉素及地塞米松联用（PAD）方案与VAD方案进行比较。硼替佐米组诱导产生的VGPR显著增高（42% vs 15%）但CR低（5% vs 1%）；尽管如此，移植后CR率明显升高了，以PAD方案升高尤为显著（23% vs 9%，p＜0.001）。

硼替佐米最常见的不良反应包括胃肠道症状、血小板减少及最重要的周围神经病变。后者在初发患者中的发生率（6%至7%）低于先前接受治疗的患者，可能因为初发患者只是接受了3-5个疗程的诱导治疗。

硼替佐米联合沙利度胺或者雷利度胺

一些初步试验在未经治疗的多发性骨髓瘤患者中探索了硼替佐米联合沙利度胺方案的可行性及疗效。所获得的较高较快的RR（88%-92%≥PR，CR18-22%）推动了Ⅲ期临床试验的研究。意大利工作组比较了硼替佐米、沙利度胺及地塞米松联用（VTD）方案和沙利度胺及地塞米松联用（TD）方案的效果。发现VTD组无论是在ASCT前（PR：94% vs 79%，CR/nCR：32% vs 12%）还是ASCT后（CR/nCR：55% vs 32%）均有明显的优势，表现在2年PFS显著延长（VTD vs TD为90% vs 80%），但所观察到的2年OS率却没有明显的差异（96% vs 91%）。西班牙工作组也做了类似的比较（VTD vs TD），但又增加了第三组：以化疗（VBCMP/VBAD联合硼替佐米）为基础的试验组，初步试验的结果提示无论在ASCT前（30%，6%，20%）还是ASCT后（49%，34%，43%），TD组的CR率都较其他两组的低。

一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验在68例患者中进行了硼替佐米、雷利度胺和地塞米松联用方案的研究。结果表明，所有的患者均达到缓解，其中超过74%≥VGPR，CR/nCR为44%。然而，缓解与细胞遗传学改变无关。同时此方案毒性小，3级周围神经病变及DVT的发生率仅为3%。Kumar等也做了类似的实验，但在25例患者中还联合应用了环磷酰胺，所有患者也均达到缓解，其中20%实现sCR，16%为CR（表1）。总之，虽然这种联合用药对存活率的影响尚需长期随访，尤其是要排除这种联合方式会导致更为抗药的复发或者影响复发时可用药物的疗效，但这些数据提示蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂（IMID）的疗效非常显著。

由这些数据得出的结论为VAD方案已不再是诱导方案的金标准，TD方案为次优的选择，如果联合了阿霉素或CTX则可能获得较高的缓解率，相似的结果也可出现在雷利度胺为基础的诱导方案中，已证明硼替佐米联合地塞米松+/-沙利度胺是高效的减瘤治疗方案，无论在ASCT前还是ASCT后均较VAD或TD方案有明显的优势，预期硼替佐米、地塞米松及雷利度胺联合用药的方案也会得到相似的效果。

自体干细胞移植的基本原理

在IFM和MRC工作组开展的前瞻性随机化试验中，高剂量化疗（HDT）（通常以马法兰200mg/m²为基础）随后进行ASCT与标准剂量治疗(SDT)相比，总生存期得到延长，同时至少在某个亚型的患者中实现了10年以上的生存。尽管如此，美国（SWOG9321）、法国（MAG91）和西班牙（PETHEMA-94）的试验，虽然肯定了ASCT在RR和EFS上的效果，但却并没有发现其与SDT方案相比在OS上的优势（表2），这些差异至少可以被以下几点来部分地解释：（1）试验设计不同，西班牙的研究只选择对初始治疗达到缓解的病人，进行随机化分组，而其他的研究都是在初始治疗前进行随机分组的；（2）治疗条件不同；（3）化疗的强度和持续时间不同（SWOG和西班牙组的烷化剂和激素的剂量较IFM和MRC组中的剂量高，这或许解释了为何这两组试验中常规治疗病人的OS更长）。除了这些差异外，目前认为ASCT是多发性骨髓瘤年轻患者的标准治疗，主要是因为其治疗死亡率低（1-2%）及在RR、尤其是EFS上的优势。ASCT的EFS为25-42月，与常规化疗相比延长了9-12个月。此外，ASCT术后病人很快可以拥有很好的生活质量及较长的无治疗间期。这也使得ASCT成为一个效价比较高的治疗。事实上，与新药治疗的花费相比，ASCT已不再是一个昂贵的治疗了。

令人遗憾的是，用于直接提高预处理的作法还非常受限，马法兰200mg/m²，Mel200）仍被视为金标准。尽管如此，西班牙工作组尚未公开发表的数据提示，联合马法兰和白消安（特别在Ⅳ型给药方案上）可能比Mel200疗效更好。另外，在预处理中加入新药（如硼替佐米）的可能性正在研究中。IFM工作组开展了一项初步研究，将在马法兰200mg/m²基础上加用硼替佐米（1 mg/m²，于-6，-3，+1，+4天给药）。ASCT3个月后，70%的患者达到了VGPR，包括34%达到CR。Kaufman等开展了另一个Mel200加用硼替佐米的初步研究，给药方式为单剂量硼替佐米在给予马法兰200mg/m²之前或之后24小时给药。结果VGPR率为53%，而PR率为94%。

当考虑到新药时，重要的一点是确定ASCT是否能在新药诱导治疗已取得的高缓解率的基础上进一步提高缓解率，如上所述，针对以硼替佐米为基础的联合用药研究，包括4个随机化试验，以及来自沙利度胺（TAD方案）的数据和可能从雷利度胺得到的数据，都提示了ASCT后CR的提高（表1），表现为PFS的延长。这些数据提示新药诱导治疗和ASCT的作用是互补的，而不是作为二选一的治疗手段。

出于两方面的原因，二次ASCT的应用将会减少。一方面，根据IFM和意大利工作组的经验，只有在第一次移植后未达到VGPR的患者才能从第二次移植中受益（表2）。另一方面，使用沙利度胺作为巩固/维持治疗达到的效果与2次移植的效果相似，此外，如果第一次移植后缓解持续时间能达到2-3年以上，复发时进行第二次移植的人可能就会增多。

ASCT于复发前还是复发时进行？

新药联合治疗已取得了很好的效果（例如：对于病人采用雷利度胺+地塞米松，治疗4个疗程以上，3年OS达到79%），正在挑战复发前行ASCT的地位。事实上，现在围绕年轻多发性骨髓瘤治疗的争论主要为选择在高剂量化疗后进行ASCT还是直到复发时再进行ASCT。换句话说，争论在于是进行一个较为强烈的治疗，即在诱导减瘤治疗（3-6个疗程）后进行ASCT可能再结合巩固治疗，还是进行一个较为缓和的治疗，即在最优化治疗的基础上应用新药治疗直到复发或疾病进展，再进行ASCT。一些工作组正在对这两种治疗方案进行评估，希望这些随机化试验能对ASCT的应用做出明确的指示。

总的治疗（TT）方案反对“缓和治疗”，TT2方案在诱导治疗中加入了沙利度胺，同时应用沙利度胺进行巩固和维持治疗，与未接受沙利度胺的患者相比，本方案在CR（62% vs 43%）和5年EFS率（56% vs 45%）均达到了显著的升高，虽然，两组病人在8年OS上没有明显的差异，但在具有细胞遗传学异常改变的患者中，应用沙利度胺的患者表现出了明显的生存优势（46% vs 27%），随机分配到接受沙利度胺治疗的患者与对照组患者相比，其总的复发后生存时间明显缩短了，而这在具有细胞遗传学改变的患者中却没有出现。TT3方案在原有TT2方案中增加了硼替佐米，获得了更高CR率，其中87%的患者缓解期维持了4年，4年OS和EFS分别为78%和71%。在低风险亚组中也观察到了TT3方案较TT2方案的优势。尽管如此，在高风险多发性骨髓瘤患者组中，TT3方案的疗效仍然较差，基于这些结果，Arkansas工作组制定了以基因表达谱风险为基础的分组治疗原则，将低风险的病人分至TT4方案组，将高风险的病人分至TT5方案组。

维持治疗或巩固治疗

   ASCT后采用干扰素和/或激素的维持治疗已经应用了很多年，两个大规模的Meta分析显示，接受干扰素维持治疗的病人，其PFS和OS的中位延长期为4-8个月。然而，由于这个方案的副作用较大，而生存优势较小，故已不再使用。

    新药（特别是那些口服药物，如沙利度胺和雷利度胺）的应用，已经更新了维持的概念，其目的在于延长移植后缓解持续的时间。IFM工作组的第一个报道了两次移植术后应用沙利度胺作为维持治疗较不进行维持治疗或者单独应用帕米磷酸二钠单独治疗的效果要好，澳大利亚工作组将沙利度胺（用药12个月）加上泼尼松（用药至疾病进展）治疗方案与单独应用泼尼松进行治疗的方案进行比较，得到了相似的结果。总之，5个随机试验中3个显示出了沙利度胺维持治疗在PFS和OS上的改善（表3）除了这些阳性的结果，目前，由于尚存在一些问题沙利度胺并不能在临床试验以外作为常规推荐的维持治疗。因此，虽然澳大利亚的试验提示只进行1年的维持治疗并不会对复发后的治疗产生负面的影响，但是两个研究建议长期使用沙利度胺可能会导致复发后更为抗药。此外，沙利度胺维持治疗对于具有不良细胞遗传学改变的患者的效果尚不确定。法国工作组发现具有13号染色体长臂缺失突变的患者并不能从沙利度胺维持治疗中获益，MMRC发现，沙利度胺治疗对于17号染色体短臂缺失突变的患者会产生负面的影响，而TT2方案治疗表明，具有异常细胞遗传学改变的患者接受沙利度胺治疗后具有生存优势。最后，沙利度胺对于以往达到完全缓解的病人的疗效尚未达成共识。综合考虑所有的信息，目前推荐沙利度胺的维持治疗时间应小于12个月，同时只推荐用于ASCT后未达到CR的病人。雷利度胺由于其毒性较小，成为一种较理想的维持治疗用药，一些针对雷利度胺的临床试验正在进行中，将连续给予雷利度胺维持治疗直至复发的方案与不进行维持治疗及只在ASCT后进行短期雷利度胺治疗的方案进行比较。

ASCT后一般选择进行3到4个疗程的巩固治疗。意大利工作组报道硼替佐米-沙利度胺-地塞米松联合治疗可以提高ASCT后的RR（36%达到了VGPR以上缓解，22%实现了PCR阴性的缓解）。HOVON工作组目前正在开展临床试验来研究硼替佐米的作用，于ASCT后每15天给药一次，初步结果提示CR由23%提高到了37%。

异基因移植

异基因移植（Allo-trx）为多发性骨髓瘤患者提供了一个可以治愈的途径。然而，异基因移植的移植相关死亡率（TRM）高（高达30%-50%），发病率（主要为慢性的移植物抗宿主反应）。因此，应该仔细界定异基因移植的适用条件，并且最好是在临床试验的背景下来进行的。为了降低TRM，已经发展出了多种降低强度的预处理（RIC）（主要以氟达拉滨和马法兰，或者氟达拉滨加上放疗[2Gy]为基础）采用这个方案，TRM降至了12%-25%，但却相应地导致了复发率的增加。为了解决这个问题，一些先后进行“自体-异体”移植的方案（表4）已被应用。在一项前瞻性随机化试验中，法国工作组在一些具有不良预后特征（β2微球蛋白升高及13号染色体长臂缺失突变）的患者中比较了二次ASCT及其后进行Allo-RIC的效果。令人遗憾的是，两种方案均未实现5年EFS。相反，意大利工作组报道了接受ASCT后进行Allo-RIC的患者，与接受二次ASCT的患者相比，总生存率提高了。近来，西班牙工作组报道了一个相似的比较，但受试者为第一次ASCT后未能达到至少nCR的病人。虽然，Allo-RIC表现出明显升高的CR以及PFS延长的趋势，但与之相关的为TRM升高的趋势（16% vs 5%，P=0.07），两种方案在EFS和OS上无统计学差异。Hovon工作组发现这些方案的疗效相似。而近来EBMT研究的结果显示Allo-RIC方案与二次ASCT相比，在6年PFS（36% vs 15%）和OS（65%vs 50%）均具有明显的优势。

患者的个体差异、对移植物抗宿主病的预防方式不同以及预处理方案的不同可解释这些结果的差异性。Allo-RIC存在的一个问题在于很大比例的患者在没有骨髓受侵的情况下出现髓外复发，这提示虽然骨髓病变情况可以得到控制，但是髓外浸润仍可能发生。如果以Allo-trx为补救治疗，则CR或VGPR是做移植的先决条件，因为疾病活动期的患者不适宜进行移植。再次强调，异基因移植应该是在临床试验的背景下，由有经验的医师来进行。异基因移植后复发的患者进行供者淋巴细胞输注（DLI），对约30%至50%的患者有效，但令人遗憾的是长期效果是有限的。DLI联合沙利度胺、雷利度胺或硼替佐米可提高缓解率并促进免疫反应的调节，但这些结果尚需进一步的研究予以证实。

新药能否克服高危患者的不良预后？

高危患者可进行如下分类：（1）提示预后不良的细胞遗传学改变（特别是p53（17p13），t（4；14）；t（14；16）或者复杂的核型），（2）诱导治疗期出现早期疾病进展，以及（3）表现为浆细胞白血病的患者。最近研究数据表明，硼替佐米联合化疗可克服上述细胞遗传学改变的不良预后。尽管如此，具有上述特点患者例数少，对他们的随访时间也非常短。正如前面维持治疗部分所述，沙利度胺治疗结果具有分歧：由Arkansas工作组开展的TT2计划提示：沙利度胺应用于整个治疗过程可克服细胞遗传学异常，而来自IFM及MMRC的数据则提示患者不能从沙利度胺治疗中获益，而HOVON研究中，那些由FISH或常规核型分析检出del（13q）的患者，对其应用或不用沙利度胺治疗的结果无显著差异。雷利度胺同样可以克服由del（13q），t（4；14）带来的不良预后影响，但对del（17p）则无能为力。基于上述数据，此时我们并不建议对上述患者应用“危险分层”计划来治疗，但建议让这些患者入组能够提供1至2种新药（特别是硼替佐米）联用皮质类固醇激素和/或烷化剂的大型临床试验。下列组合硼替佐米-地塞米松-沙利度胺，硼替佐米-雷利度胺-地塞米松或硼替佐米-雷利度胺-地塞米松-环磷酰胺，均可成为临床医师的选择方案。

第二种可能的方案为，对于具有遗传学改变的患者，建议其入组加用靶向治疗（如在t（4；14）患者中应用FGFR激酶抑制剂，或细胞周期调节蛋白依赖的激酶抑制剂）的试验性初步研究，靶向治疗按照给药计划，如VRD方案来进行。第三种可行方法为对于上述患者，特别是有原发难治性疾病的患者，加用具有互补活性机制的新药（如蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂加上热休克蛋白抑制剂或者组蛋白去乙酰基酶抑制剂）如果达到CR或者VGPR，患者应接受高剂量的治疗（ASCT）或者根据试验的可行性接受ASCT，随后进行Allo-RIC。然而，我们必须要强调的是，上述方案的选择应该是在临床对照试验的背景下做出的。

 

 

老年骨髓瘤患者治疗

65岁以上多发性骨髓瘤患者传统的联合化疗方案是口服应用马法兰+泼尼松（MP）。新型药物的出现如免疫调节剂与蛋白酶体抑制剂从根本上改变了本病的治疗模式。5项Ⅲ期随机研究，对MP联合沙利度胺（MPT）与MP进行比较，显示MPT方案能延长疾病进展时间（TTP）；然而，5项研究中仅有2项表现出总体生存期（OS）的改善。一项随机研究显示MP联合硼替佐米（MPV）相比于MP，可以提高TTP与OS。如今，MPT与MPV被认为是老年MM患者治疗的新标准。尚有其他报道：MP联合雷利度胺或雷利度胺合并地塞米松，或环磷酰胺、沙利度胺及地塞米松的联合使用的有效性。某些患者可选择降低预处理强度的移植，尤其适用在移植前诱导化疗与移植后巩固治疗中应用了新药的患者。对年龄大于75岁患者可使用强度较轻的治疗，如下调MPT及MPV标准方案中的剂量。出现治疗相关不良事件后，采取立即减量可以极大减少用药风险并显著改善疗效。选择方案时，应综合考虑患者生理年龄、发病时状况及方案预期毒性进行个体化治疗。

流行病学

多发性骨髓瘤（MM）是一种不能治愈的浆细胞疾病，占所有肿瘤的1%，占血液病恶性肿瘤的10%。2008年美国新增肿瘤患者中，MM有19920例，其中男性11190例，女性8730例，死亡总数为10690例。其发病率随着年龄增长而升高：确诊的中位年龄为70岁，35%患者小于65岁，28%为65至74岁，37%为75岁以上。正常人群的预期寿命不断上升，老年患者数目随之增加。

诊疗策略

正确诊断a）有症状MM或b）意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）或冒烟型MM进展为症状性MM的前提是明确器官损伤与MM发病有关。随即开始适当的治疗（表1）。

在无症状MM的治疗中，尚无证据提示早期干预能带来特殊疗效。对于典型MM应当立即开始治疗。多发性骨髓瘤定义为血清或尿中检测到单克隆球蛋白（M蛋白）（若不能检测到的M-蛋白，游离轻链[FLC]的比例异常）及骨髓中浆细胞含量大于10%。

有症状MM的符合CRAB标准中浆细胞增生所致终末期器官衰竭：C：高钙血症（>11.5mg/dl）；R：肾功能衰竭（血清肌酐>1.73mmol/L）；A：贫血（血红蛋白<10g/dl或>2g/dl但低于正常下限）；B：骨病（溶骨性病变，严重的骨质减少及病理性骨折）。

复发后再治疗的指征等同初诊病人的治疗指征，不具器官损伤但M蛋白于两月内加倍应再治疗。

治疗方案的选择应参照科学证据（Ⅲ期随机临床试验）与患者病情（年龄及并发症）。尽管将65岁作为移植截止年龄并非全球实情，但通常年龄大于65岁患者已不具备移植条件。生理年龄不同于实足年龄，所以在确定某患者是否适合移植时，应考虑生理年龄因素。同时，精选出的临床状况优良患者应考虑行低强度移植（马法兰100mg/m²，Mel100）。对年龄介于65与75岁之间患者，推荐使用全剂量化疗，而75岁以上或年轻并发症严重（严重的心，肺，肾或肝功能障碍）的患者应适当减量，采用较轻的化疗方案。不良反应根据美国国家癌症研究所-通用毒性标准（NCI-CTC）进行分级。若出现严重不良反应（4级及以上血液学毒性或3级及以上非血液学毒性）治疗应立即停止。当严重不良反应缓解或降至1级以下时，应以适当减低的剂量重新开始治疗（详细内容参照“不良反应及处理”）。临床医师在选择合适的治疗方案时应当密切关注治疗性相关不良反应的出现，尤其是有多种并发症的老年患者。

预后因素在选择治疗方案时的角色仍有争议。以国际分期系统（ISS）为基础，具有骨髓瘤症状的患者据病情严重程度可分为三级：Ⅰ级患者的中位生存期为62个月（血清β2微球蛋白<3.5mg/L且血清白蛋白≥3.5mg/L），Ⅱ级患者的中位生存期为44个月（血清β2微球蛋白>3.5mg/L且血清白蛋白<35g/L或血清β2微球蛋白为3.5～5.5mg/L），Ⅲ级患者的中位生存期为29个月（血清β2微球蛋白≥5.5mg/L）。ISS各级中伴FLC比值异常者危险分层相应增加。细胞遗传学及荧光原位杂交（FISH）可用来检测染色体异常。FISH检出的异常中，尽管del13合并del17或合并t（4；14）与不良预后相关，但是独立del13并未提示不良预后。FISH显示的del17或t（4；14）或t（14；16）提示预后较差，t（11；14）则未提示不良预后，且超二倍体与较好预后相关。最初研究证据表明：应用硼替佐米或雷利度胺可以克服细胞遗传学异常所致的不良预后；然而，由于这一证据来自小样本研究，目前关于染色体异常仍无使用药物的常规推荐。

治疗方案的选择

新药为基础的治疗

多年来，老年患者（年龄大于65岁）或不适宜进行大剂量化疗的年轻患者的常规治疗为口服马法兰联合泼尼松（MP）。一项随机临床试验将MP与马法兰合并地塞米松（MD）或大剂量地塞米松或大剂量地塞米松联合α干扰素等的疗效进行比较。应用马法兰诱导治疗（MP与MD）患者的无病进展时间（PFS）有所改善，但仅接受大剂量地塞米松作为诱导治疗患者的PFS无改善。上述发现提示有必要将烷化剂成分加入含新药的化疗方案中。对一组平均年龄为72岁的患者进行随机研究，将MP与沙利度胺联合地塞米松（TD）进行比较后发现：两组中，TD组非常好部分缓解（VGPR）及以上的缓解率（26%vs13%；P=0.006）及部分缓解率（PR）（68% vs 50%；P=0.002）均高于MP组。至疾病进展时间（TTP）（21.2vs29.1月；P=0.2）及PFS（16.7vs20.7月；P=0.1）大体相似，但总生存期（OS）TD组较MP组明显缩短（41.5vs49.4月；P=0.024）。TD组的毒性较大，75岁以上基础状态不佳的老年患者表现尤为明显。在治疗的前12个月中，患者因非骨髓瘤相关原因死亡人数TD组为MP组的2倍。针对年轻MM患者（平均年龄为64岁）进行的另一项研究表明，无论缓解率（63% vs 46%，P<0.001）或至疾病进展时间（22.6 vs 6.5月，P<0.001），TD组较大剂量地塞米松单用组有明显优势。TD组3～4级不良事件的发生率较高（79.5% vs 74.2%，P<0.001）。沙利度胺可以增加地塞米松的临床疗效，但大剂量地塞米松对老年患者的毒性过于强烈。尽管TD优于大剂量地塞米松单药化疗，但与MP方案相比仍缺乏优势（在PFS及OS方面）提示这一联合对那些不适宜大剂量化疗及自体干细胞移植的初诊患者并非最佳选择。

雷利度胺联合大剂量地塞米松相比大剂量地塞米松单用，可产生较高的完全缓解率（CR）（22.1% vs 3.8%）及1年无进展生存期PFS（77% vs 55%，P=0.002）；雷利度胺联合低剂量地塞米松（Rd）较RD优势明显，表现为2年生存期延长（87% vs 75%，P<0.001），且不良反应减少。65岁以上老年患者中上述优势表现尤为显著，虽然与MP比较的研究尚在进行，Rd方案仍可作为老年患者的理想选择。

对于多发性骨髓瘤初诊老年患者，五项随机临床试验将MP联合沙利度胺方案（MPT）与MP方案进行比较。所有研究结果均提示MPT组部分缓解率（42%～76% vs 28%～48%）、VGPR以上或nCR以及PFS（14～27.5月 vs 10～19月）均高于MP方案。然而仅有2项研究提示MPT组OS延长（45.3～51.6月 vs 27.7～32.2月），这些数据支持MPT方案成为标准治疗方案。尽管MPT方案可能会增加3～4级非血液学不良事件的发生率，如神经系统毒性，感染，心脏毒性及深静脉血栓形成（DVT），但75岁及其以上老年患者对沙利度胺能够较好耐受。在预防性应用伊诺肝素后，DVT的发病率由20%降至3%。虽然何种抗凝剂效果最佳仍具争议，但应用MPT方案同时须行预防性抗凝是明确的。为此篇报道，意大利骨髓瘤网络工作组GIMEMA设计一项Ⅲ期临床试验，意为前瞻性调查低分子肝素的疗效及安全性，方法为随机双盲指定某组患者应用含沙利度胺方案行初步诱导治疗，固定剂量的华法令（1.25mg/d），或低剂量阿司匹林作为初诊MM患者静脉血栓栓塞的预防用药，有VTE风险的患者除外。固定低剂量华法令产生VTE的风险为3.9%，LWMH为4.5%，阿司匹林为5.5%。患者发生VTE的概率与预防性应用抗凝剂、诱导治疗及年龄之间无显著联系。对有VTE风险患者，LMWH，华法令及阿司匹林可有效预防血栓。MP方案化疗持续期应限制于6到9个疗程以内；延长暴露于马法兰的时间可导致血小板减少症，进而阻碍后续补救措施地有效实施。

硼替佐米联合MP（VMP）与标准MP方案进行比较的一项随机试验报道：VMP方案在PR（71% vs 35%），CR率（30% vs 4%；P <0.001），TTP（24月 vs 16.6月，P <0.001）及3年OS（72% vs 59%，P =0.0032）等各方面均有显著改善。此优势延伸至75岁以上的老年患者。外周神经炎（13% vs 0%）、胃肠道并发症（20% vs 5%）及乏力（8% vs <1%）等表现VMP组较MP组明显增多。较之MP组，VMP组感染带状疱疹的病患数目也高很多（14% vs 4%），预防性应用阿昔洛韦可将发病率降至3%。

一项比较VMP与硼替佐米、沙利度胺联合泼尼松（VTP）的研究显示：两者的PR，TTP以及OS的差别不明显，但VTP方案导致3～4级非血液学不良反应的风险较大，包括心脏毒性（8.5% vs 0%, P <0.001），血栓栓塞事件（4%vs <1%, P =不显著[NS]）及周围神经炎（9% vs 5%, P = NS），从而使治疗中止的发生率增高（17% vs 8%, P = 0.03）。VMP组比VTP组患者发生中性粒细胞减少症（37% vs 21%, P =0.003），血小板减少症（22% vs 12%, P =0.03）及感染（7% vs <1%, P =0.01）的风险要高。尽管两组的疗效相同，但患者较易耐受VMP。

MP联合硼替佐米、沙利度胺的四药联合方案（VMPT）与VMP两方案进行比较的第一项随机研究结果显示：VMPT组有较高的VGPR（55% vs 45%, P <0.001）及CR率（39% vs 21%, P <0.001）；然而，评估两种方案PFS及OS尚待较长随访期。两组的常见不良反应（中性粒细胞减少症，血小板减少症，周围神经病变及感染）的发病率大致相似。当硼替佐米的标准输注剂量由每周两次（1.3 mg/m² 分别于第1, 4, 8, 11天）降至每周一次（1.3 mg/m² ，第1, 8, 15, 22天）后，3～4级周围神经病变的发生率显著降低，VMPT组由24%降至6%，而VMP组由14%降至2%；VMP组CR率由27%降至20%，而VMPT组则相反（36% vs 39%）。若长期随访的结果证明剂量下调并未降低患者的生存期，那么每周一次用药可成为大于74岁患者及年轻患者伴1级或以上外周神经炎的理想选择。

环磷酰胺是一种烷化剂，曾经评估其与沙利度胺联合的疗效。医学研究理事会（MRC）进行了一项骨髓瘤Ⅳ期试验，在900例患者中将环磷酰胺（500 mg，每疗程的第1，8，15天，每3周为一疗程）联合TD（CTD）方案与标准MP方案进行比较。CTD组表现出高于MP组的PR率（82% vs 49%）及CR率（23% vs 6%）。由于随访时限较短，关于PFS的试验数据无参考意义。若CTD组PFS优于MP组，CTD可作为老年患者的标准治疗方案。

一项I/II期研究探讨马法兰、泼尼松及雷利度胺联合应用的临床疗效。患者接受最大耐受剂量（MTD：0.18 mg/kg 马法兰，2 mg/kg 泼尼松及10 mg 雷利度胺）可获得PR率为81%，包括47.6%VGPR以上及24%CR；中位疾病进展时间及无进展生存期为28.5个月，2年总生存期为90.5%。3或4级的中性粒细胞减少症的发生率为52.4%，42.3%的患者需要接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。3到4级非血液病学不良反应影响较轻，包括中性粒细胞减少症导致的发热（9.5%），皮疹（9.5%）及血栓栓塞（4.8%）。目前一项研究MPR与MP疗效对比的国际化随机试验正在进行，其将评估MPR方案的疗效。若该研究报道MPR可改善PFS，那么关于老年患者的另一标准治疗将会产生。

老年患者的降低强度的移植

 年老及有明显并发症的患者通常不适宜进行大剂量马法兰200mg/m²预处理及其后的ASCT。两项随机研究将中等剂量马法兰100mg联合ASCT与MP进行了比较。一项对象为65至70岁老年患者的研究显示：对于无病生存期（EFS）及OS，ASCT组均优于MP组。另一项对象为65至75岁老年患者的研究显示：降低强度的ASCT产生的反应率优于MP，几乎与MPT相当，但PFS与OS差别不大。MPT可显著改善生存期，与ASCT相比，其能显著降低非血液系统不良反应的发生^[21]。这些数据提示：年龄65至70岁之间患者可以应用Mel100顺利化疗，但此方案对于70至75岁的患者则过于强烈，MPT方案更为有效。

降低强度的ASCT前联合使用硼替佐米，脂质体阿霉素及地塞米松（PAD）进行诱导治疗，移植后使用雷利度胺联合泼尼松（LP）巩固治疗及平台期使用雷利度胺单药（L）维持治疗的疗效在65至75岁患者中得到评估。经PAD治疗后的CR为13%，经Mel100治疗后的CR为43%，移植后应用LP-L巩固治疗的CR为73%。上述数据提示：含硼替佐米方案作为诱导治疗以及雷利度胺作为平台期巩固治疗的化疗方案，通过连续暴露于不同的药物来改善治疗反应率。感染是最常见的非血液学不良反应，主要发生于PAD（16.6%）诱导后及Mel100（27.1%）移植治疗期间。应用雷利度胺巩固及维持治疗，患者可以很好耐受，且无累积性或持续性中性粒细胞减少症和/或血小板减少症，无周围神经炎，其可作为长期维持治疗药物。

维持治疗

 维持治疗可为MM患者提供新的治疗方案。四项不同的随机研究探索了ASCT后采用沙利度胺维持治疗的作用，所有结果均提示接受沙利度胺治疗患者的PFS有所改善；四项研究中有三项显示OS改善。沙利度胺中止使用的原因主要为周围神经炎，限制该药长期应用。故沙利度胺被认为更适宜于巩固治疗而非维持治疗。雷利度胺不导致神经炎的发生，故被视为长期维持治疗的理想选择。目前尚无研究分析老年病人维持治疗的疗效，经MP或其他方案诱导化疗后选用何种方案进行维持治疗尚未明确。目前进行的随机临床试验将定义新药于维持治疗中的角色。

治疗策略

如今老年病人有多种治疗方案供选择，医生据患者的临床特点决定应用何种治疗方案。应平衡新药方案的疗效与较强毒性。比如，对血栓栓塞风险较高的患者，MPV方案为首选；对曾出现周围神经炎的患者，应考虑MPR方案；并发肾功能不全的患者，尽管雷利度胺经适当减量可以选用，但应选择MPV及MPT等相对安全且易耐受方案。对体弱的极老年患者群体或年轻但并发症严重，如肺、心、肝、肾功能不全的患者，上述方案均可选用，权威学者据其临床经验建议下调药物剂量，沙利度胺（隔日100 mg 甚或 50 mg），硼替佐米（每周一次方案）及雷利度胺（15～10 mg 甚或 5 mg）（表4）。如果经济条件不佳则优先考

虑MPT方案。此外，并发症也是重要的参考因素，老年病人尤甚，口服优于静脉方式也不容忽视。口服简便，但对病人依从性要求高；静脉输液侵入性强且需住院治疗。

尽管决定应用某方案后，尚无随机临床试验显示此兼顾遗传危险的方案有何优势，故应发展临床可行的检测手段来辨别其侵袭性是否超乎想象。梅奥诊所提出了一项以细胞遗传学为基础的相关风险分类方法：伴17号染色体缺失，t(14;16)， t(4;14)，13号染色体缺失，亚二倍体染色体组型，或升高的浆细胞标记指数（>3%）等变化被认为风险系数较高；而t(11;14), t(6;14)，或超二倍体染色体组型等风险系数较低。以此分类系统为基础，对不宜进行移植的低风险病人考虑采用MPT方案，而高风险患者则采用MPV方案。因为上述方案未经过直接对比，尚待随机临床试验为上述推荐方案升级为临床指南提供证据支持。

不良反应的控制

血液学毒性

MM常见症状之一为骨髓抑制，尤其为贫血，血小板减少症多出现于疾病终末期。中性粒细胞减少是雷利度胺及烷化剂的常见不良反应之一，血小板减少症在硼替佐米使用者中也较为常见。控制骨髓抑制需要进行支持治疗及剂量调控。

中性粒细胞减少症

对于中性粒细胞减少症患者，最需关注的问题是感染。输注G-CSF是降低或预防粒细胞缺乏的一项安全有效措施。在G-CSF输注的条件下，若出现4级中性粒细胞减少（中性粒细胞数<500/mm³），化疗应当终止。不良反应降至2级（中性粒细胞数≥1000/mm³），下调剂量后重始下次化疗。综合参考患者年龄、病史、疾病特点及化疗药物的骨髓抑制毒性，为预防高危患者发生热性粒细胞减少症，预防性使用G-CSF同样值得推荐。

贫血

骨髓相关性贫血通常会随疾病对治疗起反应而有所改善。红细胞刺激生成因子（ESAs，红细胞生成素及darbepoetin）可被用来治疗化疗相关的贫血，静脉补充铁剂同样助于改善疗效。当血红蛋白浓度小于9g/dL时，ESA治疗被推荐使用；对伴有心脏病或难以进行日常生活的患者，可以早期开始治疗（血红蛋白10～12g/dL）。为避免输血及贫血相关性症状，ESA的使用剂量应使血红蛋白浓度维持在11～12g/dL。肿瘤患者血红蛋白浓度大于12g/dL可导致严重的健康问题，血栓形成的风险增高。对于高危凝血患者，给予前述药物前应仔细权衡利弊。

血小板减少症

出现4级血小板减少症（血小板计数<25000/mm³）应中止治疗。至少待不良反应降至2级（血小板计数≥50000/mm³）后，方可将骨髓毒性药物减量后重始化疗。

肾功能衰竭

MM病人常见肾功能受损。肾衰的发病因素中包括免疫球蛋白轻链的聚集导致近端小管受损、脱水、高钙血症、高尿酸血症、感染以及肾毒性药物的使用。肾功能不全病人在使用沙利度胺和硼替佐米时无需调整剂量。雷利度胺可以使用，但应密切注意其造血功能，尤其在化疗的前几个疗程。剂量调整应严格参照肌酐清除率（CLcr）：如果CLcr为30～60mL/min，推荐剂量为每天10mg；若CLcr低于30mL/min，但患者不需透析，那么推荐剂量为隔日15mg；如果CLcr低于30mL/min且需要行透析治疗，推荐于透析后当日给予5mg药量。

周围神经炎

周围神经炎是硼替佐米及沙利度胺的常见不良反应。目前尚无药物可有效减轻神经炎症状，治疗过程中迅速降低或调整药量为最有效的处理办法。就硼替佐米而言，出现1级伴疼痛或2级的周围神经炎，剂量应降至1.0mg/m²；出现2级伴疼痛或3级的周围神经炎，应立即中止用药，待周围神经炎症状缓解后以0.7mg/m²的剂量重新使用；若出现4级的围神经炎，应立即停用。对于沙利度胺，患者应学会认识周围神经炎，若出现复杂的感觉障碍伴疼痛，运动障碍或干扰日常活动应立即减量或停用。可参照如下实用法则：对于规定药物剂量，若出现1级周围神经炎，维持原量；2级，剂量减半；3级，停用，待其缓解至1级，减量后恢复使用。

DVT

 使用免疫调节剂的患者采用何种抗栓药物取决其化疗相关性的VTE风险。选择抗栓剂时考虑如下危险因素：个性化危险因素（年龄，肥胖，VTE病史，中心静脉导管置入，并发症诸如心脏病、慢性肾病，糖尿病，感染，制动，外科手术及先天性血栓形成倾向），骨髓瘤相关性风险（诊断依据中各项指标及高粘血症），治疗相关性风险（大剂量地塞米松，多柔比星或多药化疗）。阿司匹林被推荐用于无危险因素或仅有一项个性化或骨髓瘤相关危险因素的患者。LMWH或全量华法令被推荐用于存在至少两项个体化或骨髓瘤相关性危险因素及所有使用大剂量地塞米松或多柔比星或多药化疗的患者，独立于附加危险因素之外。表5对于新药治疗时常见副作用的管理作了总结。

结论

常规化疗或低剂量地塞米松与新药联用从根本上改变了MM的治疗模式。随机试验显示MPT及MPV均优于MP方案，并作为目前老年患者的治疗标准。初步研究结果显示：Rd，CTD，或MPR可作为固定的备选方案。为每位患者选其最佳治疗策略时，应以科学随机试验研究结果为基础，在综合考虑患者生物学年龄，并发症及不同方案预期毒性后制定。

 

复发骨髓瘤的新疗法

A. Keith Stewart

【摘要】复发骨髓瘤需要行个体化治疗以反映先前治疗的效果和毒性，还要考虑到一些实际的问题例如复发的速度，患者的年龄，可用的药物以及患者的选择。一般来说，联合治疗可以达到更高的缓解率，延长无进展生存期，同时在需要达到快速缓解时可能更为适用。尽管如此，对于复发速度较慢的患者，尚不清楚是否序贯给药或者多种药物联合应用可以提高总体生存。幸运的是有效的新药已经进入临床试验，这些药物能够为一些骨髓瘤患者提供进一步治疗的可能性。在这篇综述中，我们将对正处于试验阶段中的多种新药以及临床前实验的利与弊进行阐述，同时重点强调一下carfilzomib（一种蛋白酶体抑制剂）和pomalidomide（一种免疫调节剂）这两种药物在骨髓瘤中的单药疗效。

 

蛋白酶体抑制剂硼替佐米和免疫调节剂沙利度胺及雷利度胺的使用极其显著地改善了骨髓瘤患者的生存状况。尽管如此，这些药物的单药活性只有25%到50%，同时对于只有某种亚型的骨髓瘤患者用药后才能达到缓解的细胞机制还有很多尚未知晓。此外，大部分病人（甚至那些达到缓解的病人）经过一段时间后会对药物产生抵抗，此机制也尚未弄清。因此，尽管无复发间期延长了，大部分骨髓瘤病人的病情仍会出现复发，且会出现越来越严重的药物抵抗。对某些患者来说，除了药物本身疗效较弱以外，这些药物的副作用也非常明显，并由此限制了药物的有效治疗窗。因而，寻找及开发出具有新的疗效机制的药物或者对已知靶点的药物改良以获得具有更高疗效、更少毒性的第二代药物成为目前探寻骨髓瘤可行治疗的急迫问题。这篇综述强调了近来报道中作用于已知靶点的药物在临床试验中得到的疗效证据，也涵盖了正在经后期临床试验研发的作用于新靶点的的药物，并且讨论了当前临床前模型的应用及其价值。

多药联合应用对比常规给药及序贯治疗

疾病复发时，应用多药联合方案还是序贯治疗方案是在治疗策略的选择上最为急迫的问题。常规给药方案与所有有效药物联合应用方案相比，二者谁更具价值这个问题至今尚不能解决。然而对于骨髓瘤，所有已知有效的药物其单药疗效都是有限的，大部分情况下，联合治疗比单药治疗显示出更高的缓解率和更长的生存时间（例如硼替佐米/脂质体阿霉素对比硼替佐米；雷利度胺/地塞米松对比地塞米松；马法兰、泼尼松和硼替佐米对比马法兰/泼尼松；马法兰、泼尼松和沙利度胺对比马法兰/泼尼松）。据报道3种或4种药物联合应用与历史对照相比也同样可以进一步提高缓解率，可以达到80%-90%缓解，至少在小规模的Ⅱ期临床试验中表现出了这种效果，但是尚无随机试验的数据能够为多药联合对复发病人生存情况的作用提供依据。当然复发的速度以及患者具体的条件例如年龄，可能会指导治疗的选择，对于复发速度慢或者年长的患者，采用1种药物或者2种药物联合应用更为适宜；对于年轻患者中复发速度快或者具有较高终末器官损害风险的高危骨髓瘤患者，采用3-4种药物联合应用来治疗这些更具侵袭性的疾病。

虽然对复发患者进行联合治疗可以在早期缓解上取得很好的效果，但是当高遗传风险因素存在时，病人会继续复发，并且通常速度很快。可见还需要继续研发具有更多更好疗效的药物。

作用于已知途径的有效药物

近来文献报道了第二、三代免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和烷化剂的早期Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果，这些药物在活性和毒性方面均显示出了令人振奋的结果。

蛋白酶体抑制剂

硼替佐米是第一个批准用于治疗骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的蛋白酶体抑制剂。虽然这种药物是骨髓瘤治疗用药中最有效的药物之一，在复发时也只有40%至50%的病人可以通过单药治疗达到缓解。近来一项超过600名患者的研究表明即使在硼替佐米单药治疗效果不佳时加用地塞米松，也只有54%的病人可以达到缓解。

硼替佐米作用于蛋白酶体。蛋白酶体负责降解细胞中泛素化的肽。这个活性是通过6个催化活性位点赋予的。其中3个活性位点形成了广泛表达的构体蛋白酶体。另外3个活性位点形成了相对由造血细胞表达的免疫蛋白酶体。尽管近来研究证实免疫蛋白酶体是一个有效的靶点，但大部分现有的蛋白酶体抑制剂特异性较小，对构体蛋白酶体和免疫蛋白酶体均发挥作用。

新的蛋白酶体抑制剂已经进入了临床或者可能在不久后进入临床。这些新药包括carfilzomib(PR-171),salinosporamide(NPI-0052)和CEP18770。尽管最终效果均是抑制蛋白酶体，这些药物在化学性质和蛋白酶体特异性上各有不同，这可能会带来临床效果上的不同。当前可以将这些药物分为三个结构组：含硼酸组（硼替佐米和CEP18770），基于β-内酯组（salinosporamide）和基于环氧化酮组（carfilzomib）。虽然一些新的蛋白酶体抑制剂或者与其紧密相关的类似物尚不能在临床上口服给药，但现正准备进行口服蛋白酶体抑制剂І期临床试验。目前关于NPI-0052和CEP18770的临床信息还非常少，但是已经出现了关于carfilzomib的早期临床数据。

Carfilzomib

属于蛋白酶体抑制剂的Carfilzomib是一类新的化合物，称为肽酮环氧化物。这种药需要与N端苏氨酸残基结合，因此只限于与蛋白酶体结合。这种高度的选择机制消除了潜在的与其他细胞蛋白酶结合的靶点外活性。

Carfilzomib是一种不可逆的抑制剂，蛋白酶体活性的恢复完全依赖于新的蛋白酶体的合成。正常的细胞通过合成新的蛋白酶体来恢复蛋白酶体的功能，然而易感的肿瘤细胞发生凋亡。诱导凋亡所需的时间长短依肿瘤细胞的类型而定，而那些来自血液系统肿瘤的细胞对于此药物最为敏感。

一项І期临床试验在血液系统恶性肿瘤病人中比较了两种每天连续给药的Carfilzomib治疗方案。一种Carfilzomib给药方案以2周为一个周期，前5天每天给药（QD×5），后9天停药休息。另一种Carfilzomib给药方案以4周为一个周期，前3周于每周的第1天和第2天连续给药（QD×2），随后是12天的停药休息。在两组试验中，大于80%的蛋白酶体抑制剂达到了能够良好耐受的剂量。两组研究中在药物的浓度变化范围内均见到了临床缓解，提示Carfilzomib的治疗指数宽。在QD×5试验中，缓解（轻度缓解[MR]或更好疗效）分别见于8例（8/19）多发性骨髓瘤患者和1例华氏巨球蛋白血症患者。缓解的病人中不少人接受过大量的先前治疗（4-10个先前疗程），并且硼替佐米耐药的病人也出现了缓解。缓解效果持久，在一些病人中效果持续超过一年，同时严重的周围神经病变（一种采用硼替佐米治疗时所见的剂量限制性毒性）其发生率也明显减少。

目前已经有两个关于Carfilzomib的Ⅱ期临床试验被报道。两组研究中的病人初始治疗均采用20mg/m²的Carfilzomib，按照QD×2方案进行。

第一个试验针对复发难治的病人，46名患者采用20mg/m²的Carfilzomib治疗。初步的疗效数据显示临床受益反应达到26%（10/39）包括7例部分缓解，3例轻度缓解，总缓解率（完全缓解、很好的部分缓解及部分缓解）为18%。此外，难治的病人中有41%（16/39）处于疾病的稳定状态，多数病人的持续稳定期长于4个月。对于达到轻度缓解或部分缓解的病人，其中位缓解持续时间为7.4个月，10例病人中有8例在第一个疗程就达到了缓解。达到缓解的病人中有5例在入选试验前最后接受的是应用硼替佐米的治疗方案，但治疗后出现了疗效。所有的缓解都是持续的，即使经先前平均5个疗程的治疗（包括先前的硼替佐米治疗和免疫调节剂治疗）失败的病人也得到持续缓解。中位的肿瘤进展时间（TTP）（n=46）为5.1个月。这与应用硼替佐米治疗的SUMMIT试验和APEX试验的TTP相似。SUMMIT试验针对复发和难治的病人，中位TTP为7个月，而APEX试验针对复发的病人，中位TTP为6.2个月。

在一组先前治疗用药较少的病人中，患者在入选前曾接受过1-3个疗程的治疗。31名患者的情况被分析记录。

 14名患者（45%）先前未用过硼替佐米，17名患者（55%）曾接受过硼替佐米治疗。在先前未用过硼替佐米的患者中，总缓解率为57%（8/14），包括1例CR，2例VGPR和5例PR。本组病人的中位TTP为11.1个月。在入组前曾接受过硼替佐米治疗的患者中，总缓解率为18%（3/17,皆为部分缓解）。此外，3例病人（18%）达到轻度缓解，8例病人（47%）病情保持稳定。虽然相对于先前未用硼替佐米治疗的病人，本组的缓解率降低了，但是本组患者的中位TTP仍可以达到8.3个月。7例病人（41%）至试验结果报道时一直处于疾病无进展状态，6例病人已经完成了12个疗程的Carfilzomib治疗，提示先前的硼替佐米治疗并不会妨碍Carfilzomib治疗的临床受益。

 

本组患者出现的原发的3/4级血液系统不良反应主要为贫血（37%）和血小板减少（26%），而3/4级中性粒细胞减少只有4.3%。原发的非血液系统不良反应为疲劳和上呼吸道及胃肠道症状。由治疗引起的周围神经病变发生率低（2.2%，3级），而本组患者中78%的人在入选试验时就有1/2级的神经病变，98%的人曾有过药物或疾病相关的神经病变史。一些病人出现了非积累的肌酐升高，特别是在第一次给药后。在两例病人中观察到了肿瘤溶解的表现，但是自从常规采取预防措施以后就没有出现这样的病例。

免疫调节剂

进入临床的第三代免疫调节剂为pomalidomide(CC4047)。pomalidomide在结构上与沙利度胺和雷利度胺非常相似。

Pomalidomide是更为有效的免疫调节剂，至少体外研究可以说明这一点。免疫调节剂具有很多生物化学作用，但其中大部分的活性机制始终尚未被弄清。假定的活性机制包括抑制Wnt途径,通过核因子-κB阻断信号转导，通过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8/死亡受体途径促进凋亡。抗血管生成，下调肿瘤坏死因子，增强自然杀伤细胞的活性及刺激细胞毒T细胞。确实的数据提示pomalidomide是最为有效地免疫调节剂。

І期临床试验得出pomalidomide能够被患者良好耐受的剂量范围为1-5毫克/天。第一个关于pomalidomide的Ⅱ期临床试验对复发和难治的多发性骨髓瘤患者进行了pomalidomide联合低剂量地塞米松治疗。共有60名患者入选本试验。以28天为一个疗程，Pomalidomide按照口服2毫克/天，第1至28天每天给药。地塞米松按照口服40毫克/天，于每个疗程的第1，8，15，22天给药。每日口服阿司匹林325毫克作为血栓栓塞性疾病的预防用药。采用国际骨髓瘤工作组的标准来记录缓解情况。

38例病人达到了客观缓解（63%）包括3例病人（5%）完全缓解，17例病人（28%）很好的部分缓解，18例病人（30%）部分缓解。

完全缓解+很好的部分缓解率为33%。在20例雷利度胺难治的患者中8例（40%）得到缓解。16例沙利度胺难治的患者中6例（37%）得到缓解，10例硼替佐米难治的患者中6例（60%）得到缓解。13例具有高危的细胞遗传或分子标记的患者中，11例（85%）得到缓解。毒性表现为原发的骨髓抑制。3/4级血液系统不良反应包括3例病人（5%）出现贫血，2例病人（3%）出现血小板减少和21例病人（35%）出现中性粒细胞减少。1例病人（1.6%）出现血栓栓塞。由此得出Pomalidomide联合地塞米松在治疗复发的多发性骨髓瘤上是有效的，同时在其他新药难治的患者中也有高的缓解率。

烷化剂

烷化剂苯达莫司汀（bendamustine）在结构上与烷化剂和嘌呤类似物均有相似性，并且体外研究表明其与烷化剂和其他药物没有交叉抗药。在对先前未经用药的慢性淋巴细胞白血病患者的治疗上，苯达莫司汀的效果优于苯丁酸氮芥，因此最近本药在美国获批成为慢性淋巴细胞白血病的治疗用药。苯达莫司汀也对多发性骨髓瘤患者有效。Pönisch等人将131名病人随机分配为苯达莫司汀组（苯达莫司汀于第1、2天按照150mg/m²给药）和马法兰组（马法兰于第1天按照15mg/m²给药），两种方案每个疗程均为4周。两组病人均联合给予泼尼松（于第1至4天按照每天60 mg/m²给药）。在出现进展的3个月之内允许交叉服药。总缓解率在苯达莫司汀-泼尼松组为75%，在马法兰-泼尼松组为70%。然而苯达莫司汀组的完全缓解率达到了32%，而马法兰组只有13%（p=0.007）, 苯达莫司汀组达到最大缓解所需的时间也较短，为6.8个疗程，而马法兰组需要8.6个疗程（p<0.02）苯达莫司汀组的治疗失败时间（TTF）长于马法兰组，分别为14个月和10个月（p<0.02），而两组在总生存率上无差异。此外两组的药物的副反应相同。尽管得到了这个初步的疗效证据，这项研究尚缺乏说服力。此研究中马法兰的完全缓解率要高于通常的预期值，而静脉给予马法兰并不规范，尚需要更大规模的确证性研究来证明此试验的结论。进一步来评估苯达莫司汀对于多发性骨髓瘤的作用是合理的，这种药物目前正在被检测与其他有效药物联合应用的效果，如将苯达莫司汀与硼替佐米连用。

作用于新途径的药物及早期临床试验结果

一篇文献综述揭示了超过180种不同的药物，临床前实验结果提示这些药物可能对骨髓瘤有效，值得继续进行临床试验来验证。这些药中大约有30种已经进入了临床试验阶段。目前只能得到少数关于这些药物的临床数据。令人遗憾的是，除了上述提到的蛋白酶体抑制剂、烷化剂和免疫调节剂以外，尚无试验报道这些作用于新途径的药物具有显著的单药活性。这些新药中有些已经在Ⅰb或Ⅱ期临床试验中与硼替佐米或雷利度胺联用。但是当新药与有效药物联用时，在缓解率上没有明显的改进。对这些结果进行交叉比较研究非常困难，因为不同的病人在入组之前所接受的治疗量不同，在复发时对药物的“抗药”程度也不同。

样的分析时，需要记住的一点是现在定义难治性疾病时，包含了那些可能仍对药物有反应的情况，例如对硼替佐米（另一种新药与之联合）仍有反应，但是在中止硼替佐米治疗的60天内已出现进展。部分处于这种情况的患者可能在初始进行含有硼替佐米的鸡尾酒疗法时仍有反应。因此，判断一种新药的疗效变得很困难。尽管如此，当对那些定义为单独应用硼替佐米或雷利度胺出现“抗性”的病人联合应用新药时，确实见到了缓解。这可能证明了在联合用药时，新药可以起协同作用或者克服抗药性。此外，当用新药治疗时很大一部分病人保持了疾病的稳定。事实上一些新药的细胞生长抑制作用可能比其细胞毒性作用更强。下面将对一些已经报道的作用于新途径的药物进行举例讨论。

AKT抑制剂

哌立福新（perifosine）是一种修饰细胞内信号转导通路的烷基磷脂。重要的是哌立福新抑制AKT的活性。AKT在多发性骨髓瘤细胞的生存上发挥着重要的作用，一些研究表明通过哌立福新抑制AKT的活性可以成为多发性骨髓瘤的一个新的治疗策略。这些数据为临床试验提供了理论基础，在单独应用哌立福新的试验中，48例患者中1例得到轻度缓解，22例处于病情稳定。在哌立福新联合地塞米松的试验中，31例病人中4例获得PR，8例轻度缓解，15例保持稳定。此外，有两种治疗方案现在正进行试验评估，一种方案为哌立福新联合硼替佐米（合用或不合用地塞米松），另一种方案为哌立福新联合雷利度胺及地塞米松，初步报道这两种方案的缓解率分别为33%和66%。

其他AKT或者AKT相关上游通路的抑制剂包括雷帕霉素（rapamycin），目前其正处于临床前研究及临床试验阶段。尚未观察到这种药的单药疗效，其与硼替佐米联合应用时缓解率为33%。

热休克蛋白（Hsp）抑制剂

第一个进入临床的Hsp90抑制剂为17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素（17-AAG）,这是一种格尔德霉素（geldanamycin, GM）衍生物。含聚氧乙烯蓖麻油成份的17-AAG已经研发（坦螺旋霉素[tanespicymin],KOS-953）。一项Ⅰb期的剂量增加试验在复发、难治骨髓瘤病人中评估了坦螺旋霉素联用硼替佐米的效果。在先前未用硼替佐米治疗组，总缓解率（完全缓解、部分缓解及轻度缓解）为47%（9/19）,包括2例完全缓解，1例接近完全缓解，2例部分缓解和4例轻度缓解。在先前已用硼替佐米治疗组，总缓解率为47%（7/15）,包括1例完全缓解，2例部分缓解和4例轻度缓解。在硼替佐米难治组，总缓解率为17%（3/18），3例均为部分缓解。

坦螺旋霉素已经进入了后期临床测试而其他可能更为有效的Hsp抑制剂如AUY922正在І期临床测试中。

组蛋白去乙酰基酶抑制剂

组蛋白的乙酰化修饰调节基因的表达、细胞分化和生存。乙酰化过程通过组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白脱乙酰基酶（HDACs）的相对活性来调节。抑制HDAC可以促使转化的细胞发生分化和/或凋亡。有假说认为HDAC抑制可以作为一个总开关，能够同时影响多发性骨髓瘤细胞生存所需的多条途径。基于临床前研究的结果，一项І期剂量增加试验对复发/难治多发性骨髓瘤患者给予口服vorinostat(200、250和300mg 口服，一日两次，连续5天，随后2天休息)，并于每月疗程结束后再次给药。在7例复发难治多发性骨髓瘤患者中，2例观察到轻度缓解，2例病情稳定。两项试验性研究采用了vorinostat联合硼替佐米（两项试验受试者分别为16人和17人）。第一个试验中8例病人（50%）达到PR或nCR，6例病人病情稳定。第二个试验中4例病人达到PR（23%），2例获轻度缓解，11例病情稳定。

一种第二代HDAC抑制剂为panobinostat(LBH589)。一项Ⅱ期临床试验对其安全性、耐受性和总缓解率进行了评估。受试者按照每天20mg口服panobinostat，于每周的周一/周三/周五服药（MWF）。在38名受试者中，先前治疗的中例数为5（2-12）。最常见的3/4级不良反应为血细胞减少。粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率分别为32%、26%和16%。只有2例病人（5%）表现出了对单药治疗的缓解（1例达到很好的部分缓解，另一例为轻度缓解）。

在一项Ⅰb期联合研究中，14例病人被分为两组：1组（给予10mg的panobinostat + 1.0mg/m²的硼替佐米，n=7）和2组（给予20mg的panobinostat + 1.0mg/m²的硼替佐米，n=7）。14例患者中9例患者在入选试验时为难治性骨髓瘤，定义为在最后一次治疗后60天内出现进展。14例病人中观察到1例实现免疫固定阴性的完全缓解，1例实现很好的部分缓解，3例实现部分缓解。虽然这5例病人中有3例（1例完全缓解，2例部分缓解）因第1个疗程时反应差加用了地塞米松。

大型的Ⅲ期临床试验正在测试一些作用于骨髓瘤新途径的药物。如伏林司他（vorinostat）, 坦螺旋霉素和哌立福新。如上所述，很多药物正在经临床І期和Ⅱ期测试，但是至今尚未取得主要的治疗进展。

临床前实验的进展以及对疗效机制的理解

在上述举例说明的临床前实验中，所得到的阳性预计值总体上比较差，这提示需要改进临床前模型或者通过更强的机制在早期临床测试中快速筛查和排除没有疗效的药物。至于临床前实验的阴性预计值，不应只以临床前实验的结果为单一标准来决定是否要进行临床测试。如果真以此为单一标准的话，那么沙利度胺这种在临床前实验中没有显示出疗效的药物就可能永远不会在病人中使用了。

临床上可以不断取得进步，但是一些重要的发现多出于偶然：蛋白酶体抑制剂的疗效是在一个广泛的针对血液系统恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验中发现的。沙利度胺的疗效是在这种药被用于说明书以外的假定的抗血管生成作用时发现的。因此对临床前实验的提炼过程似乎是井然有序而又过期的。随着技术的发展，新的动物模型以及药物基因组策略的应用可能会以更合理的方式使选择药物进入临床测试这一过程得到一些改进。

作为一个新的临床前动物模型的实例，Chesi等人已经成功地建立了第一个具有免疫能力的多发性骨髓瘤转基因小鼠模型??VK*MYC。此模型中生发中心散发的MYC激活是AID依赖的，并由B细胞的体细胞高突变过程来介导，因而只有拨动开关后，发生体细胞突变的B细胞才能过表达MYC。所有的VK*MYC鼠到第50周龄时会出现单克隆浆细胞扩增，表现为血清中高水平的IgG和血清蛋白电泳结果主要为M峰。VK*MYC鼠的浆细胞为完全分化并且体细胞突变的，其具有低的增殖指数，同时只在骨髓中出现。VK*MYC鼠会出现与寿命延长相关（中例生存期为661天）的贫血和弥漫性骨病（骨质疏松伴骨质密度降低）可以伴有散发的溶骨性破坏和下肢瘫痪。VK*MYC鼠核型的精度说明了其与人类骨髓瘤在治疗上的相似性（至少在现有的少量药物研究中是这样）。VK*MYC鼠对已知的临床上有效的抗骨髓瘤药物（硼替佐米、carfilzomib、马法兰和地塞米松）表现出缓解，而对已经显示出单药不具有临床疗效的药物（长春新碱、羟基脲和氟达拉宾）没有反应。此外，只要对VK*MYC鼠行4个周期的最适浓度以下的硼替佐米治疗，就可以诱导出获得性的硼替佐米抗药性。同时一项研究正在鉴定与硼替佐米抗药性相关的遗传物质改变。遗传学数据提示这个品系的转基因鼠其基因组的复杂性与多发性骨髓瘤患者相比要简单得多。因此在探寻与多发性骨髓瘤的肿瘤生成和药物抗性有关的关键基因时，使用这个模型可以使问题得到简化。

总结

对于复发的骨髓瘤患者需要进行个体化的治疗以反映先前药物接触量、先前药物的毒性以及缓解情况、地理、年龄，复发的速度以及遗传风险。一般而言，多种药物联合治疗似乎与更高的总缓解率和完全缓解率相关，并且在需要快速控制疾病时可能更为适用。尽管如此，目前尚不清楚是否序贯给药或者多种药物联合应用可以提高总体生存。新药在临床试验中展现出了充满希望的前景，特别是carfilzomib, pomalidomide 和苯达莫司汀（bendamustine），同时另外一些作用于新的分子机制的药物正在经后期临床测试。新的动物模型已经建立，可以用于临床前实验中有效药物的筛选，这使得从实验到临床的过程更有效率并且能够预测临床的成功。很多其他的新药正在早期的临床测试中，很有可能在将来用于骨髓瘤治疗的药物会不断增多，并且病人的预后会不断得到改善。

 

 

美国血液学会循证指南：维持治疗在多发性骨髓瘤治疗中的作用

Irene M. Ghobrial  and  A. Keith Stewart

一位51岁男性在出现几个月的背痛后诊断为IgA型多发性骨髓瘤。他的骨髓显示浆细胞占30%，伴有 t(4:14) 细胞遗传学改变。确诊时他的β2微球蛋白为6.5mg/dl，同时有多发的溶骨性破坏，血肌酐为2.3mg/dl，并有明显的贫血。这位病人经雷利度胺、硼替佐米和地塞米松进行了诱导治疗，在治疗4个疗程后达到了完全缓解。之后他接受了高剂量的化疗和单次自体干细胞移植。病人对治疗耐受良好，现在要讨论接下来的治疗计划及维持治疗方案。

 

尽管近年来多发性骨髓瘤在治疗上已经取得了一些进展，在一些病人中目前的治疗可能是有效的，但是它仍是一种难以治愈的疾病。即使采用了现代的诱导方案和干细胞移植，病情通常也会在3-5年内复发，这提示需要进行维持治疗以控制或延迟疾病的进展。一些研究对复发或难治的骨髓瘤患者采用沙利度胺、硼替佐米和雷利度胺治疗，直至病情出现进展，结果显示这种方案缓解率高，疗效持续时间长。除了这些阳性的结果，诱导后维持治疗并没有被广泛地进行研究。在这篇文章中，我们以“维持治疗，骨髓瘤及临床试验”为范围在Medline上搜索了所有的与多发性骨髓瘤维持治疗的临床试验有关的文献。同时我们也对近来被美国血液学会和美国临床肿瘤学会收录的摘要进行了回顾。总计评价了218篇文章。综述文章被排除在外，原始临床试验被纳入在内（表1）。

    Mandelli等人开展了第一个关于维持治疗的临床试验。他们研究了α2b-干扰素在多发性骨髓瘤中的作用。结果显示干扰素显著提高了缓解持续时间（26个月 vs14个月），但是没有显著改善总生存期（OS;52 个月vs 39个月）。然而，随访研究未能证实这些结果。一项真对于干扰素在用于维持治疗或者部分诱导治疗时的情况的Meta分析结果显示，经干扰素治疗的病人，其无进展生存期（PFS）和缓解持续时间与未经维持治疗的病人相比提高了。然而，接受干扰素作为维持治疗的病人其总生存期降低了。（P=0.007）.

临床观察表明多发性骨髓瘤通常对于激素治疗有效。一项随机试验（西南癌症工作组[SWOG]No.9210）评估了泼尼松维持治疗在125位患者中的疗效。接受高剂量泼尼松的患者其无进展生存期（PFS;14个月 vs 5个月）和总生存期（OS;37个月 vs 26个月）显著延长了。然而，考虑到样本数量小以及观察到的激素类药物的长期毒性，这个维持治疗方案并没有被广泛地使用。一些关于激素联合沙利度胺治疗方案的Ⅲ期试验正在进行中。单独的泼尼松隔日疗法比联合应用泼尼松和沙利度胺的效果要差。

沙利度胺已经被考虑用于维持治疗。随机的Ⅲ期法国骨髓瘤协作组（IFM-9902）试验在780名患者中评估了沙利度胺维持治疗对干细胞移植术后缓解持续期的影响。一个随机分组（第二次骨髓移植术后2个月分组）后中位时间为29个月的随访表明随机分配到沙利度胺组（Arm3）的病人与随机分配到无治疗组（Arm1）或者单独应用帕米磷酸二钠（Arm2）组的病人相比，无事件生存率（EFS）提高了（52% in Arm3 vs 36% in Arm1 and 37% in Arm2;P=0.002）。此外，随机分配到接受沙利度胺维持治疗组的患者与另外两组患者相比，总生存率（0S）也明显的提高了（87% in Arm3 vs 77% in Arm1 and 74% in Arm2;P=0.04）。而那些至少达到非常好的部分缓解的病人却并没有从沙利度胺中受益（P=0.4）。Barlogie 等人将入组患者随机分为诱导治疗时经沙利度胺治疗组和不经沙利度胺治疗组，两组病人均在维持治疗时联用地塞米松和干扰素随后都进行双次移植。经中位时间为42个月的随访得到的初步报道显示323名随机分配到沙利度胺组的患者与345名对照组的患者相比，其完全缓解率和无事件生存率更高，而两组在总生存率上无明显差别。进一步72个月的随访显示，沙利度胺组出现了总生存率升高的趋势。在一项post-hoc亚组分析中，沙利度胺在出现异常细胞遗传学改变的患者中可以降低41%的死亡风险（P=0.008）。Spencer等人随机将269名自体干细胞移植术后的病人分到无限期的泼尼松维持治疗组（对照组），另将114名病人分到在相同治疗基础上联合12个月的沙利度胺巩固治疗这一组（沙利度胺组），经过中位时间为3年的随访后，对照组和试验组的随机分组后3年无进展生存率分别为23%和42%（P<0.001）,两组的总生存率分别为75%和86%（P=0.004）。因此，三个Ⅲ期临床试验分别证明了沙利度胺能够提高总生存率。但除了这些试验以外，沙利度胺并没有被广泛地用于维持治疗，这可能是考虑到了其积累的毒性。雷利度胺可能会具有相同的疗效但毒性更小，大型的随机试验正在评估其在移植后经马法兰治疗的患者以及在高龄患者中的作用。

 

硼替佐米在一项大型的Ⅲ期随机试验中已经被用于干细胞移植术后的维持治疗，这个研究随机将病人分为长春新碱，阿霉素和地塞米松（VAD）方案，或者硼替佐米，阿霉素和地塞米松（PAD）方案。干细胞移植术后的维持治疗中，VAD组应用沙利度胺（50mg/天），PAD组应用硼替佐米（2次/月）。PAD组的缓解率显著升高。近来的一些研究如Richardson等人开展的应用硼替佐米、雷利度胺和地塞米松的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，以及Kumar等人开展的应用硼替佐米、雷利度胺、环磷酰胺和地塞米松的Ⅰ/Ⅱ期研究，均在8个疗程的治疗后使用每周硼替佐米维持治疗方案，这将有助于描述硼替佐米在维持治疗中的作用。

这位51岁前来咨询关于维持治疗建议的病人属于多发性骨髓瘤高危患者，但现在处于完全缓解状态，因此，不能确定沙利度胺对他的疗效。现有的数据提示这位病人可能会受益于这个具有更高的缓解率，更长的无进展生存期，以及在一些研究中具有更高的总生存率的治疗方案。这位病人选择参加了一个合作组的干细胞移植术后临床试验。这个试验将对雷利度胺和安慰剂的作用进行比较。以我们的回顾为依据，我们推荐对诱导治疗后没有达到完全缓解的病人进行沙利度胺维持治疗。然而，考虑到沙利度胺的毒性，需要进一步针对可用于选择的新药，如雷利度胺和硼替佐米开展临床试验，以对维持治疗期间药物的疗效、毒性以及多发性骨髓瘤病人的生活质量做出更好的解释。