浆细胞疾病-2008年美国血液学年会的报道

骨髓瘤诊断和治疗的研究方法

Nikhil C.Munshi

    基因组学和蛋白组学的新进展提高了我们对骨髓瘤发病机制的认识，让我们发现了疾病进展的新调节剂并确立了新的治疗靶点。这些进展为骨髓瘤的诊断提供了新的方法，提高了对疾病的监测，并在分子水平对疾病进行分类。新近发展的诊断技术帮助我们对骨髓瘤进行更加精确的诊断，包括血清游离轻链，在寡分泌型骨髓瘤、肾病和淀粉样变性的患者的应用；应用MRI和PET扫描诊断和处理骨病；应用细胞遗传学和荧光原位杂交（FISH）技术评价预后。更新的危险分层方案包括国际分期体系和FISH检测的染色体异常特别是t（4；14），t（14；16）和del 17p。这些改进了的预后危险分层模式指导我们治疗策略的选择。由于新的治疗方法能使相当一部分患者获得完全缓解，故疗效标准也正在更新。克隆性浆细胞免疫表型的鉴定，包括游离轻链和分子标记物，让我们定义了严格意义上的完全缓解。最近研究表明获得CR对延长总体生存更加重要。正在进行的癌基因组学研究包括高通量表达谱、高密度单核苷酸多态性（SNP）-微阵列和微阵列比较基因组学（aCGH）不仅可明确骨髓瘤的病理生理学，而且还可发现新的基因、鉴定生物标记物和把患者进一步分成不同亚组并把他们融入治疗策略中，最终提供最佳个体化治疗。北京朝阳医院血液科陈文明

意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和多发性骨髓瘤（MM）是两种最常见的浆细胞病，以单克隆性浆细胞和单克隆免疫球蛋白为特征。传统的诊断方法包括克隆性浆细胞增生，相关靶器官损害和预后因素的评价，有助于治疗方案的选择和预后判断。（表1）

 

表1.患者评估

诊断评价

单克隆蛋白出现及特征

    血清蛋白电泳和免疫球蛋白定量

    24小时尿：总蛋白和本周氏蛋白

    尿和血清的免疫固定电泳

    血清游离轻链和比率

骨髓抽取及活检

    组织学

    免疫表型?克隆性

靶器官损害评估

白蛋白

β2微球蛋白

LDH

C反应蛋白

骨髓细胞遗传学和FISH

入选患者的专项研究

腹部脂肪或直肠活检用于淀粉样变性

孤立性溶骨性病变活检

IgM或高IgA水平或血清M成分＞7g/dL/时血清粘滞度检测

入选患者免疫固定电泳检测IgD或IgE

MRI STIR（短反转时间恢复序列）用于寡分泌型骨髓瘤

诊断评价

单克隆蛋白的检测

    早期单克隆细胞增殖检测和定量的实验室评估包括：血清蛋白电泳和24小时尿蛋白电泳，包括免疫固定电泳和血清免疫球蛋白定量。骨髓瘤患者中IgG亚型占70%，IgA亚型占20%，而IgM型的比例不足1%。另外5-10%患者表现为单克隆轻链而其他三种主要免疫球蛋白受抑。少数患者免疫球蛋白受抑（<1%），血清蛋白电泳出现一个小M峰，此时要怀疑较少见的IgD或IgE型骨髓瘤。不足1%患者是非分泌型骨髓瘤。大多数患者诊断时存在为受累免疫球蛋白受抑（如IgA型骨髓瘤的IgM和IgG）。尽管初治缓解率提高，但IgA型骨髓瘤预后较差；目前不同的类型骨髓瘤治疗方法相同。双克隆或三克隆骨髓瘤非常罕见。尽管骨髓瘤随疾病进展的独特基因型并没有改变，然而，骨髓瘤细胞偶尔也可不产生重链，而进展为轻链型或非分泌型。有时在大剂量化疗后检测到同型转化和异常蛋白带的一过性异常，可能与延长的生存有关，可能与正常免疫球蛋白恢复有关，并不代表着骨髓瘤独特基因型改变。鉴别MGUS或MM的单克隆蛋白的水平，见表2。

 

表2.多发性骨髓瘤和意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）的诊断标准

 

意义未明的单克隆丙种球蛋白血症

血清M蛋白?30g/L

骨髓克隆性浆细胞<10%

无其他B细胞增殖性疾病的证据

无骨髓瘤相关器官或组织损害（无靶器官损害包括骨损害）*#

冒烟型骨髓瘤

血清M蛋白?30g/L和/或

骨髓克隆性浆细胞?10%

无骨髓瘤相关器官或组织损害（无靶器官损害，包括骨损害）或症状*#

有症状的多发性骨髓瘤

血清和/或尿中出现M蛋白

骨髓（克隆性）浆细胞*或浆细胞增多

骨髓瘤相关器官或组织损害（靶器官损害，包括骨损害）*#

骨孤立性浆细胞瘤

血清和/或尿中无M蛋白

由克隆性浆细胞引起的单个区域骨质破坏

骨髓表现与多发性骨髓瘤不同

骨骼检查正常（如果做要包括脊柱和盆腔MRI）

无骨髓瘤相关器官或组织损害（除孤立性骨损害外无靶器官损害）*#

非分泌型骨髓瘤

免疫固定电泳检查血清和/或尿中无M蛋白

骨髓克隆性浆细胞增多?10%或浆细胞瘤

骨髓瘤相关器官或组织损害（靶器官损害，包括骨损害）*#

 

*有时出现小M成分

#骨髓瘤相关器官或组织损害（靶器官损害）（ROTI）：血钙水平升高：血清钙高于正常上限＞0.25mmol/L或＞2.75mmol/L；肾功能不全：血肌酐＞173mmol/L；贫血：血红蛋白低于正常下限2g/dL或血红蛋白<10g/dL；骨损害：溶骨性病变或骨质疏松症伴压缩性骨折（MRI或CT可以证实）；其他：有症状的高粘滞血症、淀粉样变性、反复细菌感染（12个月内＞2次）

血清游离轻链

抗体的发展使我们能够检测轻链表位，当轻链结合重链后这些表位是隐藏的，可检测血清中未与重链结合的游离轻链。血清游离轻链（SFLC）测定包括测量血清中κ和λ游离轻链含量和κ/λFLC比率。许多良性疾病如免疫紊乱和肾功能异常，SFLC浓度可能异常，然而仅在浆细胞单克隆疾病时κ/λFLC比值异常。这项检测为评价骨髓瘤肿瘤负荷提供了一种新的方法尤其是轻链型患者。SFLC的检测特别适用于AL型淀粉样变性、寡分泌型或不分泌型骨髓瘤、伴肾功能不全的骨髓瘤（其24小时尿本周蛋白检测不可靠）、轻链型骨髓瘤等类型的检测。事实上超过三分之二的患者先前诊断为非分泌型，而SFLC检测可以发现单克隆蛋白。SFLC比值异常可以见于各种类型的浆细胞疾病（见表3）。然而，SFLC检测可以补充但并不能替代24小时尿本周蛋白测定。SFLC检测对治疗反应和疾病进展的监测是一项重要手段。最近的研究显示SFLC是MGUS、冒烟型骨髓瘤和多发性骨髓瘤的一个重要预后标记。提出检测SFLC在MGUS患者，血清游离轻链κ/λ比值异常预示有更大可能进展为骨髓瘤。

骨髓检查

    骨髓中克隆性浆细胞是诊断骨髓瘤第二项重要的检查。骨髓中浸润性浆细胞的比例有助于区分MGUS、MM和冒烟型MM。表2骨髓受累的方式，不管是弥漫性还是局灶性对诊断骨髓瘤并不重要；而形态学特征比如原浆细胞型可能更具有侵袭性。除浆细胞的数量外，确定浆细胞的克隆性很重要。最常见的方法是通过流式细胞仪技术或免疫组化染色检测胞浆轻链类型。骨髓中浆细胞表面免疫表型的评估可用于鉴定骨髓瘤细胞和正常浆细胞。免疫表型符合下述标准就认为是正常浆细胞：CD38+++、CD56-、CD45+、CD20-、CD28-、CD33-和CD117-，这种方法给出了一种客观标记来鉴别反应性和克隆性浆细胞增生，并可检测治疗后微小残留的少量克隆性浆细胞。当应用免疫表型评估克隆性浆细胞时，需要记住的是在用免疫表型评估克隆性浆细胞时，在表型方面可能存在个体内和个体间的表异性。最近一项研究表明，CD38/CD56/CD19/CD45表面标记的联合在90%以上患者的正常浆细胞中区分残留骨髓瘤细胞，其他患者基于诊断时骨髓瘤细胞表型，用CD28、CD117、CD33或CD20进行鉴别。

终末器官损害评估

    正如表2中描述，需要干预的有症状性MM诊断根据相关靶器官损害。四个常见损害是贫血、高钙血症、肾功能不全和骨损害。溶骨性病变的发现需要骨骼检查。MRI对检测由骨髓瘤引起的骨损害和骨髓受累更加敏感。虽然MRI并没有纳入到标准的诊断方法中，但如果骨骼检查时发现可疑损伤，可能需要MRI来确定。各种影像技术在骨髓瘤中的应用在下一章详细探讨。同样，只有在骨髓瘤相关的肾功能不全存在疑问时才做肾脏活检。例如，如果一个伴有长期糖尿病和高血压的MGUS患者出现肾功能不全，那么肾脏活检有助于鉴别肾损害是否是由单克隆蛋白所致，有助于治疗方案的确定。MGUS患者肾功能损害可能是由于淀粉样物质沉积或轻链沉积病，而一个无症状骨髓瘤肾损害更多是因为骨髓瘤管型肾病。其他骨髓瘤靶器官损害的检测包括利用血清粘滞度检测症状性的高粘滞血症，组织活检诊断淀粉样变性和既往反复细菌感染（12个月内＞2次）。

疗效评估

疗效评估是常规治疗和临床试验中干预的重要组成部分。已经制订疗效标准。最新的标准中加入SFLC的测定，包括之前提到的那些需要测定SFLC的患者和寡分泌型骨髓瘤疗效评估（表4）。随着越来越多的证据证实获得完全缓解（CR）与提高生存有关，并且新药和联合用药可使超过30%患者获得CR，精确和有预见性的疗效评估现在变得更加重要。获得CR的重要性在诱导治疗章节中进一步详述。目前正在努力将骨髓免疫表型阴性和MRI检测骨病变来定义更加严格的CR。人们也有兴趣来重新认识获得分子学CR的作用，这在以前认为不会有任何额外的益处；然而，随着新药的应用，获得分子学CR可能预示着长期无病生存（DFS）。

 

表4.国际骨髓瘤工作组的统一疗效标准.

 

疗效分类                                     疗效标准

 

CR       血清和尿中无M蛋白；免疫固定电泳阴性，无软组织浆细胞瘤并且骨髓浆细胞<5%。

VGPR     免疫固定电泳可检测到血清和尿中M蛋白，但蛋白电泳阴性或血清M蛋白降低?

         90%加上尿M蛋白<100mg/24h。

PR       血清M蛋白降低?50%，24h尿M蛋白降低?90%或<200mg/24h。

         若血清和尿M蛋白无法测定，需要受累和未受累FLC水平差异降低?50%以替代M

         蛋白这条标准。

         若血清和尿M蛋白无法测定，血清游离轻链测定也无法测定，假使骨髓浆细胞基

         线百分数?30%，需要骨髓浆细胞降低?50%以替代M蛋白这条标准。除了上述标

         准，如果处于基线水平，也需要软组织浆细胞瘤体积降低?50%。

MR       血清M蛋白降低?25%，但<49%，24h尿M蛋白降低50%-89%，仍超过200mg/24h。

         除了上述标准，如果处于基线水平，也需要软组织浆细胞瘤体积降低25%-49%。

         体积无增大或溶骨性病变的数量无增加（压缩性骨折进展不能除外缓解）

SD       不符合CR、VGPR、PR的诊断标准或疾病进展。

PD       血清M蛋白（绝对值必须增加?0.5 100mL）和/或尿中M蛋白（绝对值必须增加

         ?200mg/24h）和/或骨髓浆细胞百分比（绝对值必须增加10%）和/或那些未检测

         血清和尿M蛋白水平的患者受累和未受累FLC水平的差异（绝对值必须增加＞10

         mg/100mL）从缓解的最低值增加25%。

         或

         新的骨损害或软组织浆细胞瘤出现明确的进展或已存在的骨损害或软组织浆细胞

         瘤出现明确的体积增大。

         或

         仅因浆细胞增殖性疾病导致的高钙血症进展（校正的血清钙＞11.5mg/100mL）。

简写:CR，完全缓解;VGPR，非常好的部分缓解;PR，部分缓解;MR，SD，PD，FLC，游离轻链

 

预后评估

分期系统

Durie和Salmon根据常规实验室检查提出了临床分期系统，可用于标准剂量化疗后临床预后判断。然而，随着大剂量化疗和新药的应用，Durie-Salmon分期判断预后欠佳。可以这样解释，Durie-Salmon分期主要关注的是肿瘤负荷，而这些新的治疗方法能更好的降低肿瘤负荷，这使得肿瘤生物学特征相关指标能更好的判断预后。

血清β2微球蛋白联合血清白蛋白是判断骨髓瘤预后的最佳指标，从而制订了一项新的国际分期系统（ISS）（表5）。该分期系统可用于年轻和老年患者在大剂量化疗和以新药为基础的治疗预后判断。因为它应用了两个简单的实验室检查而获得认同。然而，缺乏肿瘤生物学特征相关指标如细胞遗传学或分子标记物可能会限制其应用效果。

细胞遗传学和FISH

MM具有有意义的的染色体异常，这些异常染色体贯穿于疾病的整个过程。尽管所有骨髓瘤患者都出现基因重排，但因骨髓瘤细胞增殖活性低，仅三分之一患者在诊断时发现染色体异常；多次检测后一半患者可发现染色体异常，其余一半正常核型患者最可能起源于分裂中的正常造血细胞。在伴超二倍体核型和少见异位的患者中发现了染色体数目异常，而非超二倍体核型与主要与14q32 Ig基因位点的高频易位有关。几乎一半患者出现超二倍体核型，他们表现为染色体数目增多（中位数54），及非随机获得染色体3、5、7、9、11、15、19和21。伴超二倍体核型患者总体生存（OS）较好，而伴亚二倍体核型患者更易耐药，生存期短。

已经发现的一些常见的染色体改变与总体预后有关。伴常规的细胞遗传学检测t（4；14）、t（14；16），部分或全部13q染色体缺失和17p13丢失的患者在给予大剂量化疗预后仍差；超二倍体核型和t（11；14）异位患者预后较好。13q染色体缺失的意义仍不明，因在MGUS患者也中发现该异常，其与转化成骨髓瘤的关系不明。目前证实其他与预后差有关细胞遗传学标记如1q的获得与1p的丢失。重要的是，最近研究表明硼替唑咪能克制与t（4；14）和13号染色体缺失相关的不良预后。这些研究强调的一点就是临床和分子学的预后因素可能与干预治疗的措施更加密切，而不是疾病本身。新的靶向治疗可能会克制这些分子学改变的不良作用。

通过荧光原位杂交（FISH）就可以检测到细胞分裂间期中特定的遗传学改变，常规细胞遗传学克服了缺乏分裂细胞的难题。靶向探针17p（p53）、t（11；14）（IgH，cyclin D1）、t（4；14）（IgH，FGFR3）和13q14（Rb-1）常用于诊断和判断预后。最近，1q和/或1p缺失的基因扩增提示预后差。许多大型试验证实FISH检测到的del 17p，t（4；14），t（14；16）和del 13q34提示总体生存短，而t（11；14）与预后好有关（表6）。然而，即便患者伴有这些遗传学异常，由于其他遗传学和骨髓微环境的作用预后也可能不同。在诊断时应进行细胞遗传学和FISH检测来制定治疗策略和评估预后。疾病复发时再次进行细胞遗传学和FISH检测的作用尚不明确；然而，越来越多的研究证实进展的骨髓瘤细胞能获得遗传学异常，这些遗传学异常可能提示预后不良。基因组变异或许不能在初次评估中发现，反复进行检测可能会发现这些变异。

肿瘤的基因表达谱

高通量基因表达谱已经确定一些特异通道，其在正常的浆细胞向MGUS和MM多阶式转化过程中起重要作用。这些研究可以对骨髓瘤进行分子学分类、确定新的治疗靶点，将这些因素与克服耐药及改善预后结合起来提供依据。经统一治疗的患者群得到大规模的表达谱数据，为以RNA为依据的预后分类系统提供了基础。此外，大规模微阵列比较基因组学可以检测全部基因表达谱变化。拷贝数的变化可进一步确定以DNA为基础的预后分类系统。这些基于分子基础的分类及预后判断尚需得到进一步的确认（表7），而且需研究常用的有效的方法以利广泛应用。

 

表7.肿瘤基因学为基础的骨髓瘤分类系统.

 

   研究        基因研究类型         病例数      预后评估           应用/局限性

      

Bergsagel等   细胞遗传学/FISH        ?   8号染色体/细胞周期    正应用联合方法.

               和表达谱                   蛋白D（TC）易位基因组  应用困难. 临床

                                                                 作用不清.                  

Shaughnessy等 表达谱-17个基因模型*  532   高危和低危基因组      应用于一般人群

                                                                 但需要证实.

Decaux等      表达谱-15个基因模型#  182   高危和低危基因组      应用于一般人群

                                                                 但需要证实.

Carrasco等         aCGH              67    以扩增和缺失为基础   尚难应用于一般         

            （微阵列比较基因组学）          的4个基因组         人群             

 

*KIF14,SLC19A,CKS1B,YWHAZ,MPHOSPH1,TMPO,NADK,LARS2,TBRG4,AIM2,ASPM,AHCYL1,CTBS, MCLC,LTBP1,242488_at,1557277_a_at

#CNDP2,STMN1,AFG3L2,STK38,PARP1,CPSF6,LOC151162,TOX2,FRY,FLJ21438,MGST1,ALDH2, CTSF,ATF4,FAM49A

 

在绝大多数MM的患者中细胞周期蛋白D（D1,D2,D3）的表达失调，这可能与MM的发病机制及预后密切相关。Bergsagel等已经应用基因表达谱来测定原发易位、特异的三体及细胞周期蛋白D基因的表达，并将骨髓瘤分为8组（11q13，6p21，4p16，maf，D1，D1+D2，D2，无异常）。这些组骨病、髓外肿瘤的发病率及病情进展速度不同。虽然这个系统让骨髓瘤的发病机制在生物学方面暂露光芒，但却不适宜广泛临床应用。

Shaughnessy等研究了532名新诊断骨髓瘤并经2次自体移植治疗患者的基因表达谱以便从分子水平确定高危病人。应用四分位表达时序检验法得到70个与短的完全缓解、无病生存期及总体生存期有关的基因。按上调基因及下调基因表达水平的比率确定了高危范围，经多变量分析（P< .001）是独立的不良预后因素，包括ISS和高危易位。具有高风险评分的亚型的患者，其3年持续CR率仅为20%，相反，无高危评分亚型的患者，5年持续CR率可达60%。有趣的是，多变量分析证实17-基因组与70-基因组有类似的评价意义。

来自IFM的Decaux等对182名新诊断骨髓瘤患者骨髓瘤细胞进行了基因表达谱的研究，确认15个基因与长期生存有关的基因。这项研究将患者分为高危组和低危组，将高表达细胞周期进展相关基因的分为高危组，将表达超二倍体标记及异质基因的表达谱分为低危组，这一结果经853个MM患者得到证实。低危组和高危组的3年总体生存率分别为91%和47%。这些结果与传统的预后因素无关。虽然进行的这些研究中包含经大剂量化疗的患者，但15-和17-基因模型没有一个共同的基因，表明肿瘤生物学特性的复杂性，应用这些表达数据还要做进一步研究工作。也表明肿瘤细胞分子学差异而使其具有不同临床特征。

Carrasco等研究了aCGH并验证了骨髓瘤细胞株和初诊患者的染色体扩增及缺失区域，表达谱的整合以建立一个DNA为基础的分层系统以利于发现新的治疗靶点。例如，在超二倍体的多发性骨髓瘤患者中，11号染色体的获得预后较好，而1q获得和13号染色体的丢失预后较差。总之，这项研究有助于辨别不同的亚群以改善临床治疗并发现靶向治疗药物。

预后模型的制定

    为努力搭建一个前瞻性药物基因组学平台，Mulligan等根据来自骨髓瘤患者应用硼替唑咪的多中心国际临床试验的数据制定了硼替唑咪的疗效和生存预后分层指标。利用阴性选择方法提取富集骨髓瘤细胞，并用于基因表达谱分析。疗效和生存的分层指标与预后显著相关，并被独立资料证实。比地塞米松相比，预后模型和生物学缓解相关联指标显示出硼替唑咪更具有特异性。该研究使得患者选择特异性药物变成可能，这些药物可能有效并避免不必要的毒性。目前需要前瞻性的临床试验来证实这些遗传标记比其他一般共性更优。

    正在进行的关于骨髓瘤的基因组学和蛋白组学研究提高了我们对骨髓瘤病理学的认识，对其进行分子学分类。而且，上述提及的高危遗传学特征显著决定了所应用的干预治疗手段。例如，新的以生物学为基础的治疗比如雷那度胺和硼替唑咪能够克制耐药，一些传统的不良预后因素已不再是判断预后的指标。其他利用基因组和蛋白组学分析的分子学研究包括单核苷酸多态性可能形成一个统一的预后评估系统。

 

多发性骨髓瘤的诱导治疗

Jean-Luc Harousseau

在大多数血液系统恶性肿瘤中诱导治疗的作用是为了获得完全缓解（CR）。多发性骨髓瘤患者仅在给予大剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT）时才可能获得CR。在ASCT后，获得CR或非常好的部分缓解（VGPR）和无进展生存率或总体生存率之间有统计学相关性。大剂量化疗方案包括在3-6个疗程单用地塞米松或联合长春新碱-阿霉素（VAD）后，应用1-2个疗程大剂量马法兰联合ASCT以减少肿瘤负荷及浆细胞浸润。这种方案可使20%-40%患者获得CR，40%-55%患者获得CR/VGPR。在诱导治疗中新药的应用改变了这种现状。和地塞米松或VAD方案相比，地塞米松和沙利度胺、硼替唑咪或雷利度胺的联合应用提高了CR/VGPR率。目前正在评估三种药物联合应用，不超过3或4个疗程治疗的初步结果显示，ASCT后CR/VGPR率为60%-75%。

那些不适合进行ASCT的老年患者应用马法兰-强的松联合一种新药（沙利度胺、硼替唑咪、雷利度胺）获得的CR/VGPR率和接受ASCT后的年轻患者相比无明显差别。延长雷利度胺联合地塞米松治疗的时间是安全的，而且似乎能获得更高（高达70%）的CR/VGPR率。

简介

   诱导治疗的作用是诱导缓解。在急性白血病，获得长期生存的首要条件是诱导治疗后获得完全缓解（CR）。在多发性骨髓瘤（MM），因曾经很少达到CR以至于初治目标不是达到CR，因此几乎不用“诱导治疗”这一术语。

骨髓瘤达到CR的作用

    常规剂量化疗不可能说明CR的获益，因为应用马法兰-强的松方案获得CR者不足5%，应用以地塞米松为基础的方案如VAD也不到10%。CR对预后的影响只是在大剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT）后才开始探讨。IFM90随机试验首次证明大剂量化疗在反应率、无进展生存率（PFS）、总体生存率（OS）优于常规化疗。这些结果已经被大型临床试验充分证实，并在7年后由英国医学研究委员会公布。直到现在，至少对于那些肾功能正常的年轻患者（?65岁）来说，ASCT仍被认为是标准一线治疗方案的一部分。

正如其他许多血液系统恶性肿瘤，IFM90试验另一个重要的发现是获得CR是主要的预后因素。获得CR（血清和/或尿中M成分消失）或VGPR（血清M成分减少90%以上）的患者与仅获得部分缓解（PR）的患者相比OS显著延长。许多研究也证实获得CR对预后的影响。最近一项荟萃分析表明，在行ASCT的情况下，最大程度缓解与获得更持久的PFS显著相关。获得CR或至少VGPR对预后的影响产生了两个重要的结果。

骨髓瘤疗效标准的新定义

    1988年，EBMT工作组第一次提出新的疗效分类标准，该标准阐述了CR的概念，即骨髓正常和血/尿免疫固定电泳阴性。最近国际骨髓瘤工作组提出了修订的统一疗效标准。该分类系统引入了严格意义上CR（CR加上游离轻链正常和免疫组化或流式细胞学检查骨髓正常）和VGPR（被定义为蛋白电泳正常但免疫固定电泳阳性或M蛋白降低90%以上）的概念。

治疗的新目标

     临床试验的新目标是为了提高CR或CR/VGPR率。在这15年间，获得CR的最佳方法是大剂量化疗+ASCT。

新药的出现改变了MM的治疗模式。随着沙利度胺、硼替唑咪或雷利度胺联合地塞米松或联合常规化疗的应用，获得的CR率与大剂量化疗联合ASCT是相似的。

年轻患者的诱导治疗

在最初研究ASCT时发现，CR/VGPR仅主要见于在大剂量化疗后。因此，诱导治疗（治疗目标是诱导CR）是在几个常规化疗（3～6个）后应用大剂量马法兰联合ASCT。常规化疗目的是降低肿瘤负荷，并且更有助于造血干细胞的采集。利用这种方法，CR和CR/VGPR率分别为20%-30%和40%-50%。由于马法兰对干细胞有毒性，在ASCT前应给予以地塞米松为基础的方案。然而，在ASCT前这些方案所获得的CR率很低（小于10%）。

疗效首次提高来自进一步的强化治疗，主要是二次移植。利用这种更强的治疗方案，CR和CR/VGPR率分别增加到30%-40%和45%-55%。最近发表的随机试验对一次和二次ASCT进行了比较，（包括二次ASCT）诱导治疗能更大程度的降低肿瘤负荷，更显著延长PFS。最近新药（沙利度胺、硼替唑咪、雷利度胺）的应用改变了一线治疗和ASCT治疗方案。这些新药可以在ASCT之前或之后应用。在ASCT前给予新药的目的是在ASCT之前和之后提高CR或CR/VGPR率，而并不增加毒性。

ASCT前应用沙利度胺为基础的方案

第一个证实能在ASCT前降低肿瘤负荷的初治方案是沙利度胺联合地塞米松（Thal/Dex）。因沙利度胺没有骨髓毒性，这种联合方案采集的干细胞质量仅比VAD方案略差。Thal/Dex和以地塞米松为基础方案的比较见表1。总之，Thal/Dex方案能获得更高的缓解率或VGPR率。但在4个疗程的Thal/Dex方案后，CR率仍低。更重要的是，与VAD方案相比，它并没有提高ASCT后缓解率，其主要原因是大剂量马法兰的影响。而且该方案增加了深静脉血栓的发生率，应该给予预防性抗凝治疗。因此，在ASCT前的诱导治疗中给予Thal/Dex与单用地塞米松或VAD相比，治疗效果并没有明显的提高。

在ASCT前、后给予Thal/Dex联合第三种药物，无论是环磷酰胺还是阿霉素，与传统VAD为基础的方案相比能提高CR/VGPR（表1）。

ASCT前应用硼替唑咪为基础的方案

基于硼替唑咪联合地塞米松（Vel/Dex）的Ⅱ期临床研究结果，IFM完成了一项482例年龄?65岁的随机Ⅲ期试验，该试验比较了在ASCT前给予4个疗程VAD或Vel/Dex方案。结果见表2.与VAD相比，Vel/Dex在ASCT前后均显著提高了缓解率和CR/VGPR率。VAD和Vel/Dex不良反应发生率相似，但是Vel/Dex组2/3级周围神经病发生率较高。在动员单用中性粒细胞集落刺激因子（G-SCF），有97%患者采集CD34⁺细胞数量超过2.109。因此与VAD相比，ASCT前给予Vel/Dex是一种新的初治方案，耐受性好而且疗效好。与其他方案相比，这种方案应视为标准治疗方案，并且成为更复杂药物联合的主要组成部分。

随着Thal/Dex的应用，联合第三种药物的疗效已经在一项小规模的Ⅱ期临床研究得以证实，更大规模的随机试验正在评估VAD和Thal/Dex联合阿霉素疗效。

ASCT前应用雷利度胺为基础的方案

目前关于雷利度胺的经验有限。一项关于初治患者应用雷利度胺联合地塞米松（Len/Dex）的小型研究显示总的缓解率为91%，CR/VGPR率为56%。一项随机ECOG试验对65岁以下患者应用雷利度胺联合大剂量或低剂量地塞米松进行了比较，均显示出了很高的短期PFS和OS。然而在这两项研究中，Len/Dex在ASCT前作为诱导治疗的作用不明，因为仅有小部分患者适合做ASCT。而且，雷利度胺可以导致一定程度的骨髓抑制，更加关注应用雷利度胺后单用G-CSF采集外周血干细胞的影响。需要更多的研究来评估这种联合对ASCT的影响和毒性。

ASCT前新药的联合方案

由于硼替唑咪和免疫调节剂（沙利度胺和雷利度胺）作用机制和毒性谱不同，将它们联合应用来提高疗效似乎是合理的。最早评价的联合用药是Thal/Dex联合硼替唑咪（VTD）。虽然沙利度胺和硼替唑咪可能都会导致周围神经病，但我们希望通过短期用药，神经并发症可能较低，但疗效增加。来自休斯顿工作小组的小型研究结果是令人鼓舞的，意大利协作组Gimema发起一项在ASCT前应用Thal/Dex和VTD作为初始治疗的随机试验。初步结果见表2。无论是在ASCT前还是在ASCT后应用VTD的CR/VGPR明显优于Thal/Dex，分别为60%和77%。

既然雷利度胺不会导致周围神经病，它就可以替代沙利度胺（VRD联合）。在初诊病人该联合方案初步结果也是令人鼓舞的，缓解率几乎达100%。

最后，阿肯色州工作小组给予短期联合VTD和化疗（V-DTPACE）作为初治方案，目的是获得高缓解率和低毒性。

年轻患者目前存在的问题

现有结果清楚的表明，ASCT前应用新药作为初始治疗不仅提高ASCT前的缓解率，还可以提高ASCT后的CR/VGPR率。Vel/Dex方案在CR/VGPR率方面似乎优于Thal/Dex方案，虽然在随机试验未得到证实。尤其对伴有预后不良细胞遗传学特征的患者，Vel/Dex联合治疗的CR率没有什么不同（表2）。联合第三种药物可以进一步提高缓解率，两种新药的联合例如VTD方案似乎很有效。然而，在诱导治疗中加入新药以更好的降低肿瘤负荷，是否可以换来更长的PFS和OS，定论尚早。

而且，这种初始治疗更加有效，将有助于在ASCT前获得CR。由于在ASCT前常规化疗获得的CR率低，故直到现在仍不能对这个问题做出合理的解释。如果患者在ASCT前获得CR/VGPR比ASCT后获得CR率预后更好，因此ASCT可被认为是一种巩固治疗，并且初始治疗应当是诱导治疗（正如AML一样）。

那么在ASCT后增加新药能进一步提高CR/VGPR率吗？三个随机试验评估了ASCT后用沙利度胺作为维持治疗的疗效，在第四个试验中，初始治疗就给予沙利度胺直到复发或出现副作用。所有四个试验都显示出显著的PFS和OS优势，而且沙利度胺组CR/VGPR率提高。在TT3中，进行二次ASCT和新药巩固治疗后，nCR率从6个月时的45%提高到24个月时的83%。在ASCT后硼替唑咪和雷利度胺作为维持治疗的试验正在进行中。因此，当获得更多完整的资料时，年轻患者标准强化的一线治疗将会是新药的诱导治疗，ASCT的巩固治疗，新药的维持治疗。

老年患者的诱导治疗

40多年来，老年患者一线标准治疗是马法兰-强的松（MP）。该方案CR率不超过5%。

首次提高疗效是MP联合沙利度胺。已发表的两项随机试验比较MP和MP联合沙利度胺（MPT），其中一项来自意大利，另一项来自IFM。结果见表3。两项研究中，缓解率、CR或CR/VGPR率和PFS，MPT优于MP。IFM发现MPT组OS也显著延长。由于MPT组复发后OS缩短，故意大利的研究没有得出上述结论。其他三项随机试验尚未公布结果。另外，IFM一项研究中患者年龄超过75岁，荷兰一项研究证实了MPT的优越性，而北欧工作组的研究结果是阴性。

西班牙工作组在一项Ⅰ/Ⅱ期研究中评估了硼替唑咪联合MP（MPV）。显著提高的CR率（32%免疫固定电泳阴性+11%免疫固定电泳nCR）使其有理由对MP和MPV进行更大规模的随机试验。（表3）该试验证实MPV可以获得令人吃惊的CR或CR/VGPR率（分别为35%和45%）。尽管随访时间仍短，但MPV组PFS和OS更佳。

高CR率部分是由于硼替唑咪对于伴有预后不良细胞遗传学异常（包括del13和t（4；14））患者的作用。

Turin 小组公布了MP联合雷利度胺（MPR）的初步经验。这些结果足可以支持进行大规模随机Ⅲ期试验比较MP和MPR。

对那些不适合做ASCT的患者评估Len/Dex联合方案的疗效。在随机ECOG试验中，联合大剂量地塞米松组总的CR/VGPR率为52%，联合低剂量地塞米松组为42%。

老年患者目前存在的问题

老年患者最佳的诱导治疗方案是什么？这个问题不仅要确定与MP联合时哪种新药能产生最佳的疗效/毒性比，还要明确在诱导治疗中是否有必要应用马法兰。两种新药联合（VRD方案）似乎很有潜力。

新药诱导治疗最佳诱导治疗时间是多长？在MP对MPT或MPV研究中应用了两种不同的策略，要么固定周期给药，要么持续治疗直到复发或出现副作用。这两种策略需要与正在进行的MPR方案相比较。

一旦获得最大疗效还有必要进行维持治疗吗？目前尚无随机试验评估新药诱导缓解后维持治疗的作用。

强化与非强化诱导治疗的比较

目前，很难比较强化与非强化诱导治疗有以下几点原因：

 •强化治疗用于年轻患者而非强化治疗几乎都用于老年患者（超过65岁）。

 •一些研究对新药治疗随访的时间仍然短。

 •治疗持续时间不同。

 •目前尚无随机试验比较这两种方法。

    然而，尽管新药联合MP或地塞米松非强化诱导方案的优势使疗效获得了很大的提高，但现有结果仍支持强化治疗方案，见表4。强化诱导方案在CR/VGPR率方面更佳。应用MPT、MPV或Len/Dex，可获得35%-45%的CR/VGPR率，这和一次移植后获得的CR/VGPR率相当。然而，二次移植将CR/VGPR率提高到45%-55%，新药的应用进一步提高疗效（从VD或TCD的60%提高到VTD的近80%）。

应用新药未行ASCT和未用新药行一次移植的PFS间无明显差异（24到30个月）。而未用新药行二次移植后PFS明显提高（＞30个月）。虽然ASCT前给予新药的随访很短，但有望在联合诱导化疗后通过更好的降低肿瘤负荷来达到更长的PFS。需要更长的随访来确定这种方法是一种新的治疗标准。

    在ASCT后给予新药强化治疗可进一步提高疗效。强化治疗后给予沙利度胺维持治疗，中位PFS可能会延长至4年以上。当在ASCT前后都给予新药，已经得出惊人的初步结果（2年EFS和OS分别为84%和87%）。另一方面，非强化诱导方案后维持治疗的获益还未证实，延长Len/Dex治疗可能也会获得高的VGPR和2年PFS。因此，有必要进行新药和新药联合ASCT的随机对照试验，特别是复发后采用补救包括ASCT在内的挽救治疗可能比非强化诱导治疗方案更佳。随机试验另一个目的将是试图阐明在新药出现后哪些患者确实需要早期行ASCT。

任何情况下诱导治疗的目的都是为了获得完全缓解吗？

    直到现在，几乎都是在研究给予大剂量化疗后获得CR对预后的影响，因为传统化疗很少获得CR。由于新药联合MP或地塞米松可获得高的CR率，要研究非ASCT联合后获得CR对预后的影响也是可能的。随机试验比较了MP和MP联合沙利度胺或硼替唑咪，联合新药提高了PFS，增加CR/VGPR率。

然而，最近的研究显示并不是所有类型的MM获得CR对预后都有影响。比如，曾有意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）史的患者即便未获得CR预后也较好。另一方面，伴有预后不良特征，如t（4；14）的患者获得CR后仍早期复发。最近阿肯色州工作小组提出，在根据基因表达谱确定的伴有预后不良特征患者中，仅小部分（13%）从CR中显著获益。因此，CR的影响可能依赖于缓解的强度，而这种强度不仅与疗效有关，还与MM的预后亚型有关。那些侵袭性较低的MM患者获得VGPR可能就达到令人满意的目的。

最后，有效地诱导治疗及ASCT后巩固/维持治疗可能导致遗传学甚至分子学缓解，这对获得长期生存非常重要。联合给药模式（联合一些有效的药物）将进一步提高缓解的质量，正如急性和慢性白血病一样，这种模式可能会产生新的疗效标准。

 

 

骨髓瘤骨病的骨影像和治疗

     近90%的多发性骨髓瘤患者存在骨损害。这种骨损害是纯溶骨性的，主要由于破骨细胞活性增强和成骨细胞活性受到抑制。这种骨损害成像的“金标准”是骨转移瘤检查。然而，常规的X线片相对不敏感，只有在30%骨小梁缺失或缺乏后才能发现溶骨性损害。同位素骨扫描常常低估骨髓瘤患者骨损害的程度，故用锝-99m骨扫描来评估骨损害的情况是不恰当的。这些骨检查的限制性使CT、MRI、PET在评估骨髓瘤患者骨损害方面得以广泛应用。CT扫描在发现小的溶骨性病变方面比普通X线片敏感，而MRI在发现肿瘤的骨髓受累方面更有优势。PET扫描用于发现骨髓瘤患者的骨损害时比普通X线片更加敏感，而在发现脊柱及骨盆的损害时与MRI 的敏感性相似。骨髓瘤骨病的治疗包括对原发病及其临床症状的治疗。当前的治疗包括双磷酸盐，椎体后凸成形术，椎体成形术，放射治疗及新的抑制破骨细胞骨重吸收药物的应用。另外，将回顾一下双磷酸盐治疗相关的并发症??下颌骨坏死。随着骨髓瘤患者生存期的延长，对于预防侵袭性骨髓瘤的骨损害将越来越重要。

引言：

多发性骨髓瘤是最易侵犯骨的肿瘤，近90%的患者存在骨损害。通常这种骨损害是溶骨性的，在绝大多数的患者它是不能愈合的。大约有60%的患者会发生病理性骨折。骨髓瘤的骨病与其他肿瘤的骨转移灶是不同的。一个局限区域的骨髓瘤的肿瘤负荷可达50% ，成骨活性被显著地抑制甚至缺如。

多发性骨髓瘤的骨组织破坏可累及任何骨骼。常被侵及的骨包括脊柱 (49%), 颅骨(35%), 骨盆 (34%), 肋骨 (33%),肱骨(22%),股骨(13%) 及 下颌骨(10%)。骨损害比较常见的X线表现有骨质溶解、骨质减少及病理性骨折，或者上诉三种情况混合存在。80%的患者有骨痛，骨痛常在背部或胸部，且活动后加重及晚上减轻。

高钙血症出现在15%的患者，主要由骨重吸收的增加，成骨的减少，肾功能不全引起，少数患者骨髓瘤细胞可分泌激素，如甲状旁腺素相关蛋白（PTHrP），从而诱发高钙血症。

脊髓受压是骨髓瘤患者的急症，可见于2%至3%的患者。周围神经病变可以见到，是常与淀粉样变性有关的典型的伴随症状，常是治疗的副作用不属于骨病。因此，骨病是骨髓瘤常见的表现之一。

骨髓瘤骨受累的成像

骨转移瘤检查是测定骨髓瘤骨受累和监视骨髓瘤患者骨病进展的金标准。一个充分的骨检查包括颅骨、脊柱、骨盆及四肢骨的X线检查。大约80%的骨髓瘤患者会通过骨转移瘤检查发现骨骼受累的放射学证据。而椎骨、肋骨、颅骨、骨盆及肩胛骨和长骨是最常累及的部位。然而，只有在骨小梁被破坏达30%以上时常规X线片才显示出溶骨性病变，故它相对是不敏感的。此外，骨骼的放射检查在评估治疗反应方面也是不敏感的。对临床高度怀疑骨病的患者，普通X线检查可能得出不确定的结论或阴性的结果，CT平扫、PET/CT或MRI却有明显的优势。

由于骨扫描反映成骨细胞活性，锝-99m骨扫描因其常低估骨髓瘤骨病特异性的溶骨性病变的程度，不适合评估骨髓瘤骨病， (图 1)。在骨髓瘤患者中，锝-99-sestamibi可以用于骨髓瘤骨病的检测，因为其可在骨髓瘤组织呈现放射性浓聚。在一项对397名骨髓瘤患者进行的锝-99-sestamibi全身扫描与标准X线检查对比的多中心研究中，锝-99-sestamibi较X线检查更敏感(77% 和 45%)，在骨髓瘤患者的疾病分期方面有高度的特异性。这个结果表明锝-99-sestamibi可用来对骨髓瘤患者进行分期。

重复的骨检查的局限性导致新的检查方式的应用，如CT平扫、PET/CT或MRI已经用来评估骨髓瘤患者骨病的程度。MRI在判定骨髓侵袭方面已经得到认可，并已在测定骨髓瘤患者的骨髓侵及方面广泛应用。骨髓瘤骨损害的MRI表现为T1是低信号，T2是高信号。与炎症性骨损害的区别是，骨髓瘤的骨损害不侵及椎间盘或关节表面。MRI存在的主要问题是缺乏特异性。阿肯色州大学的Walker和他的同事们对611名骨髓瘤患者的骨MRI检查和X线片进行了对比，他们发现如果骨MRI显示7个以上的局灶性损害则预后很差，相反，对X线片来说骨损害的数与预后无关。这项对比试验显示，MRI在发现无症状骨病方面比X线片更敏感，且能提供骨髓损害的解剖学和生理学信息。对于怀疑孤立性浆细胞瘤的患者，建议对所有患者行颅骨、脊柱及骨盆的MRI检查，以除外其他部位骨损害。MRI也用来评估脊髓受压的情况。

CT由于其较高的放射线照射故不用做筛选骨病的常规检查。但CT在发现骨髓瘤小的溶骨性病变方面较X线片敏感，并可检测骨外受累。与MRI检查相比CT能确定是否存在骨破坏。

PET也可用于骨髓瘤患者的骨转移性损害的检测。具有较高敏感性的全身18F-脱氧葡萄糖PET(FDG-PET)扫描能比X线及其他显像系统更早地发现骨髓疾病。

Nanni 和他的同事们对28名新诊断骨髓瘤的患者进行了FDG-PET和FDG-PET结合CT与全身X线扫描、MRI检查的比较。有57%（16/28）名患者PET-CT比全身X线扫描发现更多的骨损害灶，而12名患者两者的结果相似。PET-CT发现所有的骨损害灶（全身X线扫描阴性）,低于常规X线片的分辨率。所以PET-CT在发现小的溶骨性损害方面较全身X线扫描敏感，在发现脊柱和骨盆的骨病方面与MRI有相同的敏感性。PET -CT的主要局限性是不易发现较小的骨损害，且在感染或新近接受过化疗、骨折的患者可能出现假阳性结果。

 英国血液学标准委员会提出治疗骨髓瘤患者时应用这些显像技术的指导原则。骨检查、常规MRI、CT或PET扫描，尽管这些技术可用于发现骨损害，但对于那些已接受治疗的骨髓瘤患者，即使有持久的难以解释的症状，或有骨折增加的风险，或对治疗反应不良，不推荐作为患者的评估的常规检查手段。

图1 骨扫描低估了骨髓瘤患者骨损害的程度，因为骨髓瘤患者骨损害的特点是破坏增多而缺少新骨的形成。这个患者在X线片上显示一个大的溶骨性损害，而在骨扫描上却是阴性的结果。

以上数据表明，骨检查更适宜骨髓瘤患者的初期诊断，但由于其重复性检查的局限性不适宜作为常规随访的检查手段。同样，骨标记由于其相对缺乏敏感性及变异性也不适宜作为个体随访骨病活跃评估的手段。

骨髓瘤骨病的治疗

   骨髓瘤骨病的治疗包括对原发病及其临床表现的治疗。现在的治疗包括：化疗联合或不联合自体干细胞移植；局部放射治疗以控制疼痛，治疗可能发生的骨折或治疗孤立性浆细胞瘤；对于椎骨骨折的患者，可行椎体后凸成形术或椎体成形术，即骨的外科手术治疗；用双磷酸盐抑制骨的重吸收及破骨细胞的形成。

    双磷酸盐是现在最有效的治疗骨髓瘤骨病的措施之一。双磷酸盐可以减少骨痛，防止新的溶骨性损害，预防新的病理性骨折的发生。骨痛的缓解与破骨细胞活性被抑制有关。帕米膦酸二钠（90mg/月），或佐来膦酸（4mg/月）是双磷酸盐治疗骨髓瘤的标准用法。对骨髓瘤患者早期进行的的随机试验，应用帕米膦酸二钠和安慰剂治疗21个月，静脉应用帕米膦酸二钠能显著减少每位患者年发生骨事件的数量（1.3比2.2）。与帕米膦酸二钠III期试验对比，佐来膦酸在减少骨骼合并症及放射治疗 次数方面与帕米膦酸二钠有相同的疗效¹⁵。佐来膦酸较帕米膦酸二钠的优势在于其静脉注射时间较短（15min比2h）。

当前建议骨髓瘤患者只有在有骨受累的证据时才应用双磷酸盐，而最适宜的应用期限及频率尚不明确，且正在研究中。已达成一致的最新建议为：每月1次，持续2年，此后若患者处于缓解期或平台期时考虑停药。ASCO指南建议可用帕米膦酸二钠或佐来膦酸治疗在骨影像提示溶骨性损害或脊髓受压的患者。虽然正在进行关于肾功严重损害的患者应用佐来膦酸的安全性的研究，但ASCO指南仍建议对于肾功能受损的患者（肌酐>3mg/dl）应用帕米膦酸二钠，而不是佐来膦酸，因为其较长的静脉输注时间。虽然佐来膦酸及其他双磷酸盐在骨髓瘤细胞累及动物模型上有抗肿瘤活性，但对于患者来说其是否有抗肿瘤活性尚未明确。早期应用双磷酸盐没显示出任何抗肿瘤效应，但是减少疾病进展所致的骨相关事件的发生率。当前ASCO指南提出除非患者有可证实的溶骨性损害、骨质减少或骨质疏松的依据，否则不推荐用双磷酸盐治疗骨髓瘤患者。

双磷酸盐治疗相关的一个重要并发症是下颌骨坏死（ONJ）。最近的研究报道，转移性骨病或良性骨质疏松症患者应用双磷酸盐后出现的下颌骨坏死，可能与双磷酸盐的应用有关，虽然还没有明确证实两者之间是否存在因果关系。骨髓瘤患者发生下颌骨坏死的几率更高（1.6%比11%，Van den Wyngaert 等人综合分析），而那些长期口服双磷酸盐治疗绝经后骨质疏松症的患者发病率仅为1/10，000-1/100，000。双磷酸盐相关性下颌骨坏死表现为：接受过双磷酸盐治疗的病人，无局部的骨转移瘤或之前未接受放疗而出现下颌骨或上颌骨的骨暴露，虽经适当的牙科治疗8周仍未治愈的患者。临床检查通常显示出牙槽嵴的坏死性骨暴露，伴有坏死骨的死骨片及排脓。牙周组织及粘膜组织通常有炎症反应和触痛。患者下颌骨出现单个或多个损害的几率较上颌骨高。绝大多数的患者仅仅有骨暴露，上颌窦瘘或皮肤瘘道也很少发生，但下颌骨的病理性骨折曾被报道过。大多数的病例是个例报告或接受双磷酸盐治疗的患者的回顾性研究。最近报道了一项针对骨髓瘤患者合并下颌骨坏死的长期随访研究，明确了发生下颌骨坏死的危险因子包括拔牙，老龄及长期存活的患者。在这项研究里，97名患者随访至少3.2年。在这97名被研究的患者中，有60名患者下颌骨坏死已好转，12名好转后又再发，有26%的患者虽经9个月的治疗仍未治愈。47%的患者在之前行拔牙处理，拔牙这一危险因素在偶发下颌骨坏死的患者中较那些再发或未愈合的下颌骨坏死的患者更常见。这12名再发下颌骨坏死的患者与再接受双磷酸盐治疗及牙科操作有关。在这个研究里，虽然再发下颌骨坏死与复发的骨髓瘤患者再接受双磷酸盐治疗有关，但经过牙科处理后发生下颌骨坏死的与ONJ再发或未愈无关。因此，接受双磷酸盐治疗的骨髓瘤患者发生下颌骨坏死的危险因素与双磷酸盐治疗的持续时间活动性，骨髓瘤的存在及之前进行的拔牙操作或牙科手术有关。

下颌骨坏死的病理生理学基础仍未明确。仅颌骨受累，可能与其常接触外部环境，且由于咀嚼而反复受到轻微损伤有关。双磷酸盐引起骨重建的减少可能是下颌骨坏死的潜在的机制，但尚未被证实。双磷酸盐抑制破骨细胞的活性可能是下颌骨坏死的主要原因，它可干扰微小骨折或骨损伤的愈合，这就可以部分地解释为什么拔牙或牙科手术增加下颌骨坏死的风险。虽然把地塞米松和沙利度胺做为新增的危险因素，但在骨髓瘤的治疗措施中仍没有特异的因素与下颌骨坏死的发病机理有关。此外，双磷酸盐可以影响血管的新生，但下颌骨坏死患者的活组织检查结果却没显示出毛细血管的减少。有趣的是，在年龄匹配的人群里，患有糖尿病或糖耐量异常的患者发生下颌骨坏死的几率更高些²³。糖尿病常导致伤口愈合不良，这可能在骨髓瘤患者发生下颌骨坏死的过程中起一定的作用。感染可能也起一定作用，因为口腔富含微生物，并且在下颌骨坏死的坏死组织中已培养出了放线菌。

对于发生下颌骨坏死的患者是停止还是继续应用双磷酸盐目前仍是一个主要的问题。双磷酸盐在骨内的半衰期非常长，估计在10年以上，所以停用双磷酸盐对下颌骨坏死可能有一些影响或没有影响。对于存在进展性骨病的骨髓瘤患者，在与患者进行详细的讨论风险获益后，考虑重新应用或延长双磷酸盐的治疗。

骨髓瘤骨病的新治疗

   最近的研究已证实骨髓瘤细胞产生或诱导的几个重要的因子在骨髓瘤特征性溶骨性骨破坏中发挥重要的作用。这些因素包括破骨细胞活性的激活和成骨细胞活性的抑制。

细胞核因子κB配体受体活化因子(RANKL)的信号通路在骨髓瘤正常的骨重建过程中起重要的作用。RANKL可增加破骨细胞的活性，RANKL的表达明显增加，而它的诱骗受体OPG降低。循环中的RANKL和OPG水平与骨髓瘤的临床活跃程度及骨病的严重度、预示预后不良是相关的。对动物模型的研究已显示封闭RANKL的活性可以减少骨破坏及骨髓瘤的肿瘤负荷。

最近已开发出人源化的单克隆抗体Denosumab。这个抗体可快速抑制骨髓瘤患者的骨再吸收，经一次单剂量后，疗效可持续90天。针对骨髓瘤和其他与骨破坏有关的疾病引起的破骨性骨损害，Denosumab已进入临床试验阶段。

最近发现了参与成骨细胞功能不全的相关信号通路，这为治疗骨髓瘤骨病提供了潜在的新靶点。第一个被证实的信号通路是Wnt，它在正常成骨细胞分化中起着重要的作用。Tian和他的同事们报道了Wnt抑制因子“DKK1”，在骨髓瘤骨病患者中它的含量增高，基因表达谱显示出它与骨髓瘤骨病的程度有关。这些研究者进一步报道DKK1抑制小鼠的前成骨细胞株向成骨细胞的分化。此外，其他Wnt信号通路的抑制因子如可溶性卷曲相关蛋白-2已在骨髓瘤患者的骨髓标本中发现。

不论是Wnt拮抗剂阻断其活性，还是增加Wnt信号来增强Wnt的信号已在骨髓瘤骨病的动物模型上进行研究，其结果表明这将是骨髓瘤骨病患者的新的治疗措施。例如，Edwards和他的同事们报道的在骨髓瘤患者的骨髓微环境中增加Wnt信号可以阻断溶骨性损害的进展。在骨髓瘤动物模型中发现一种Wnt拮抗剂??抗DKK1抗体。Yaccoby和他的同事们将含有人原代骨髓瘤细胞的兔骨移植，再用抗DKK1抗体处理，即可增加骨的形成，也可抑制异体移植物内肿瘤细胞的增长。

    Wnt信号在人类成骨过程中的真正作用尚未明确。DeBoer和他的同事们报道Wnt3a抑制人间充质干细胞的成骨细胞的分化。Baksh等也报道Wnt信号通路之间的相互作用可以对抗人间充质干细胞的成骨细胞的分化。更重要的是在应用抗DKK1和Wnt活性剂治疗骨髓瘤骨病时也要考虑到它们有可能促进骨髓瘤细胞增长的作用。

    最近获得认可的治疗骨髓瘤的新药，例如IMiDs和Bortezomib，对骨髓瘤骨病也有效果。Anderson和他的同事们报道，免疫调节剂如CC-4047和反应停在体外可抑制破骨细胞的形成和活化，Terpos和同事们报道对35名复发难治性骨髓瘤患者应用反应停联合地塞米松可以减少的骨的重吸收。反应停（200mg/d）联合地塞米松（40mg d1-d4 ，每15天1次），治疗3个月可明显减少骨的再吸收的标志物。CTX和TRACP-5b在这项研究中，骨的重吸收标志物保持6个月的减少状态。

Bortezomib除了其抗骨髓瘤效应外还有成骨效应。Zangari和他的同事们已经报道经Bortezomib处理过的骨髓瘤患者，骨形成标志物??碱性磷酸酶（最强有力的预测指标）6周时从基线水平增加25%。Giuliani和他的同事们发现Bortezomib可显著增加人成骨细胞的前体细胞中成骨细胞转录因子RUNX2的活性，在体外可刺激骨小结节的形成。更重要的是他们还发现对Bortezomib有反应的骨髓瘤患者的骨活组织中成骨细胞的数量，RUNX2阳性的成骨细胞数量明显增加。成骨细胞的这种效应仅在对Bortezomib有反应的骨髓瘤患者中出现，所以，难以确定这种作用是由于Bortezomib的抗肿瘤效应还是它对成骨细胞的直接效应，或两者都有。Zangari等前瞻性评估复发性骨髓瘤患者Bortezomib对骨的合成作用。患者接受Bortezomib为单药（d1、4、8、11），21天一个周期，前瞻性研究3个周期。在研究期间患者不接受双磷酸盐或糖皮质激素治疗。像预期的那样，在治疗前，有10/11个患者骨形成标志物低于正常，但在3个周期后9/11个患者增加。Terpos和他的同事们报道Bortezomib可减少DKK1和RANKL的浓度，同时可使复发的骨髓瘤患者血清中的骨重建引物正常。然而，绝大多数患者在应用Bortezomib后显示出骨形成标志物增长，同时也表现出抗肿瘤效应，上部明白这种作用是由于Bortezomib的抗骨髓瘤细胞的效应刺激骨的形成还是它对成骨细胞分化的直接抑制所致

椎体后凸成形术和椎体成形术在骨髓瘤骨病的应用

经皮脊椎成型术是经皮将生物材料甲基丙烯酸酯注射到锥体的骨损部位以稳定或缓解疼痛。可以在病变的锥体两侧或单侧注射，绝大多数患者疼痛很快缓解。锥体后突成型术把可膨胀的骨填塞物填充到锥体内，这项技术试图将受损的锥体复原到其原来的高度，从而提供一个空间用高粘度的骨胶质填塞。两者的结果都是减少骨髓瘤诱发的骨痛，其次是改善脊椎压缩性骨折患者的脊柱功能活性，对于合并锥体骨折的患者是非常有用的治疗。这两项技术目前仅适用脊椎压缩性骨折，不适用其他部位的骨折。

放射治疗

放射治疗对于缓解骨髓瘤患者的骨痛是有效的。大约70%的合并骨病的骨髓瘤患者在他们患病期间接受放疗。可用30Gy的标准放射剂量来缓解骨痛。避免应用大剂量放疗，因为其可影响进一步的化疗或妨碍后继的自体干细胞移植。由于放疗对骨髓功能及其他脏器的功能具有潜在且长期的影响，所以需慎重选择放疗。

结论

骨病在骨髓瘤相关死亡率及严重合并症中占很重要的位置。骨髓瘤骨病的新的病理生理的基础研究为治疗这些破坏性合并症提供新的治疗靶点。这些治疗对于预防合并症及延缓骨髓瘤骨病的进展非常重要，能使患者的生存期延长，生命质量得到改善。