目前救治急性有机磷农药中毒应注意的几个问题 [中华内科杂志2000 vol.39 no.4 p.281-283]

 

贾卫滨　张海生

　

　　当前，在救治急性有机磷农药中毒(aopp)中，仍存在认识上模糊，甚至治疗上混乱的情况。作为基层医院一线临床工作者， 根据我们的经验体会，结合国内外文献， 认为有必要就几个前沿问题作进一步深入探讨，以便能与同仁达成共识，提高治愈率。临清市人民医院心内科贾卫滨

　　一、正确认识aopp的“标本”兼治

　　胆碱酯酶复能剂尽早的使用，可使磷酰化的胆碱酯酶复活， 以便能水解胆碱能神经元突触和神经肌肉接头处积聚的乙酰胆碱（ach），从根本上发挥治疗作用，即为治“本”， 阿托品是有针对性的拮抗剂，可迅速有效地消除中毒的毒蕈碱样症状（m样症状），不仅仅是治“标”，与复能剂联合使用，具有协同效应， “标本”兼治的作用才能充分得以体现。强调阿托品足量用药， 既不是指大剂量用药，也不指过量用药。目前强调注重复能剂的使用， 也并不意味着就可忽视阿托品剂量不足的后果。实践表明^［1］，急性胆碱能危象期，阿托品剂量不足，延迟达阿托品化时间， 患者可直接因呼吸衰竭死于阿托品化前，恢复期减量过快，或停用过早， 又可促使反跳的发生。

　　二、阿托品不足抑或阿托品过量

　　下面几种情况易将阿托品过量同阿托品不足相混淆。 阿托品“逆反效应”：阿托品严重过量也会出现类似阿托品不足的表现^［2］，如皮肤苍白、四肢发冷、心率缓慢、瞳孔缩小及肺水肿等， 往往与药量不足难以区分。 出现这种现象的部分原因考虑与大剂量阿托品抑制突触前膜的反馈受体，从而促使ach的释放增加有关，另外还与支配瞳孔括约肌等器官组织的植物神经功能紊乱因素有关； 其次，并发脑水肿：主要是由于毒物对中枢的直接作用， 以及呼吸衰竭引起脑缺氧，atp生成不足na⁺-k⁺-atp酶功能失调所致。脑水肿促使皮质下中枢失去对血管神经的调节作用， 阿托品在脑内的药理作用低下及机体对药物的反应性降低等因素， 阿托品效应可被掩盖，同时由于脑水肿颅内高压的存在，脑内血流灌注明显减少， 阿托品进入脑内的血药浓度降低，不足以在脑内充分发挥抗胆碱作用；另外，酸中毒时，胆碱酯酶(che)活性低下，ach水解变慢，既可加重 aopp而又不易出现阿托品化。上述三种因素可以同时存在而相互促进。

　　临床上， 以上各种情形很容易被误诊为阿托品不足而再频频加大阿托品用量，必然导致“大剂量、 超剂量”阿托品使用的恶性结局。针对有时阿托品不足与过量难以鉴别的情况，有五点可供参考：（1）根据病情及阿托品用量判断，初用阿托品时， 一般不发生“逆反效应”，这时瞳孔缩小、多汗、肺水肿等提示阿托品不足， “逆反效应”发生前，一般会经历不典型阿托品化过程。 （2）大剂量阿托品使用后，脉搏快（>120次/分）、皮肤干燥、口干、体温和血压上升、烦躁提示阿托品已用过量，同时伴有意识障碍、 瞳孔扩大接近边缘或扩大不明显甚至缩小（注意排除眼被毒物污染因素）， 提示阿托品已严重过量或合并脑水肿。（3）任何时候出现流涎、肌颤、 多汗多提示阿托品不足，同时伴有瞳孔针尖样大小、肺水肿及意识障碍，则提示严重不足。（4）阿托品不足时，che多低下，过量时可低下，亦可接近正常或正常。（5）在酸中毒与脑水肿纠正后，阿托品化状态变得明显，提示阿托品先前可能已用过量。 凡遇到急性期大剂量阿托品使用后迟迟难以达到“阿托品化”假象，除严重中毒外， 应考虑到有阿托品已过量或合并脑水肿等因素存在的可能， 立即采取下列措施，观察后再决定是否继续使用阿托品：①暂停止使用阿托品， 观察复能剂是否已用足量，必要时加用复能剂氯磷定，并重复。 ②纠正脑水肿及酸中毒。③继续加大清除毒物的力度，如血液灌流， 洗胃拔管前注入活性碳，并结合导泻及清洁灌肠等措施； 由上述原因表现为“阿托品不足”发生在恢复期时， 易被误诊为反跳，可结合急性期处理原则，酌情处理。 在恢复期遇到阿托品维持量总撤不下来的情况，应急测血che活性，这时可能已正常或接近正常，应考虑到阿托品依赖现象，与大剂量阿托品导致m受体上调有关，应逐渐减少阿托品用量，可临时肌注氯磷定1.0 g。

　　三、阿托品使用方法的探讨

　　急性胆碱能危象期， 在复能剂足量使用基础上必须强调阿托品早、足、快使用原则，尽快达阿托品化，至于阿托品化后阿托品维持方法，综合各家报道大致有4种：（1）间歇给药法(定时定量给药法)，（2）静脉滴注给药法，（3）静脉滴注与静脉注射结合法，（4）随症状观察给药法。四种方法间确切的对比疗效观察尚无统一意见， 且存在争议。由于间歇给药法间隔时间(δt)及单次给药剂量(m) 不易把握，或者过于机械的应用，24 h给药量(m×24／δt) 与实际需要量难以吻合，使用不熟练其疗效的优势往往不能得以充分发挥。 第三种给药方法具有相对灵活性使用特点， 初步观察对防止反跳和阿托品中毒有一定作用^［1］，在强调足量复能剂使用前提下，为防止阿托品过量及低渗血症的发生，液体内所加药量宜小，500 ml液体内阿托品用量在1～10 mg间合适，并逐渐减量（接近停药时可改肌注或口服），根据病情变化， 停止滴注或结合静脉注射及更换液体并控制滴速，实质上是随症状观察调整用药剂量。李培吉等^［3］对阿托品化后阿托品持续静滴每分钟定量维持量r₁及调整维持量r₂给出了数学公式， 可供参考，r₁=ass×k/t=ass×0.693／150，r₂=r₁×k(2/3)，ass、k、t分别代表阿托品化前总药量、消除常数(0.693)及半衰期(150 min)，采用微电脑输液 泵并结合临床阿托品化状态，每4～6h减量调整一次。采取单纯随症状观察给药方法， 往往可更好地减少阿托品中毒发生率。不论采取那种给药方案，必须把握在用药中观察， 观察中用药的总原则，即目的是既不造成阿托品不足， 又无阿托品过量，不可千篇一律，机械死板的套用， 应权衡利弊灵活掌握使用，仍应以熟练掌握且行之有效的实际经验为主。

　　四、应加强对中毒重症并发症？？呼吸肌麻痹现象的重新认识

　　aopp所致呼吸衰竭包括中枢型和外周型， 中枢型主要是由于中枢蓄积的ach激动呼吸中枢背侧呼吸细胞群的m受体， 膈肌与肋间肌失去支配而不能正常发挥作用所致；外周型原因有二， 一是由呼吸道痉挛、分泌物增多造成气道狭窄或阻塞引起，为气道m受体受 ach激动所致。二是呼吸肌麻痹，又分为急性外周型（中毒后 24h内发生）及迟发型，后者即中间型综合征（ims）。因中枢呼吸抑制及气道痉挛所致呼吸衰竭均可被阿托品有效的纠正,故往往仅表现为呼吸肌麻痹。由于ims这一中毒危象更具有临床意义，本节作重点讨论。

　　患者在中毒恢复期（多在中毒后2～7d）出现了呼吸困难， 此时若仔细观察：瞳孔并未缩小、面红、脉快，呈阿托品化状态， 有时表现为端坐呼吸，自主呼吸差，神志较清醒， 尚能自述“上不来气”，伴有多组肌麻痹的表现。senanayake等在80 年代末提出了ims概念后，对此现象又有了新认识，结合文献与实际，能导致呼吸肌麻痹的农药多为久效磷、敌敌畏、倍硫磷、乐果、 甲胺磷等，临清地区以久效磷多见，值得注意。 既往文献多次提到与反跳死亡有关的“第二死亡高峰”，从理论上讲，不能除外含有发生ims成分，因为反跳与ims发生时间相近，均在恢复期，尚需进一步观察证实。benson等^［4］认为ims 这种迟发性呼吸衰竭是由于复能剂使用不足的结果，而且有多种迹象提示发生ims的患者均是未接受过复能剂或是接受了小剂量治疗^［5-7］。经观察分析， 患者在上述农药中毒后未及时应用复能剂或用量小， 再加上毒物清除不彻底而偏面强调大剂量阿托品的使用可能是导致ims发生的主要原因，而麻痹发生后未重视复能剂的使用及缺乏良好的通气设备可能又多是导致死亡的重要原因。lester^［5］曾指出，70 年代印度有机磷农药中毒患者比西方国家的患者出现较多的迟发性呼吸肌麻痹， 可能是由于印度肟类复能剂数量相对于西方不足以致较少使用的结果。复能剂对 aopp引起的肌颤、肌无力或肌麻痹有一定的直接对抗作用， 其机制可能与对抗膈肌终板区持续性去极化作用有关。 故发生呼吸肌麻痹及时进行气管插管后，应加大复能剂用量，阿托品治疗无效， 但需恰当使用维持阿托品化。氯磷定是目前治疗呼吸肌麻痹切实可行的药物，急救突击方案用法为^［8］：肌注，每隔1 h给药1 g，连续3次，再给1 g，2 h 1次，连用3次，然后改1 g， 4 h 1次， 直到麻痹发生后24 h，改为维持量1g， 6～8 h 1次，用药2～3 d为一个疗程，据初步观察^［8,9］对肌麻痹恢复自主呼吸有一定疗效。要注意：（1）我们体会此方案用药越早，效果越好， 尽可能在麻痹发生后的2h内应用，有文献报道^［10-12］肌麻痹发生后终板区域的肌肉可发生坏死， 染毒动物实验及人类口服中毒患者呼吸肌麻痹发生时均有血清肌酸激酶等酶显著升高的报道^［13,14］，提示横纹肌细胞存在溶解坏死， 要争取在发生坏死可能致肌功能不可恢复前应用突击方案，麻痹久不能恢复，还会继发其他致命的并发症。肌麻痹、 肌坏死严重时，膈肌功能是否会呈现不可恢复状态?是一次性打击损伤所致，还是逐渐发展加重所致，有待实验室进一步证实， 这可为解释临床中某些患者经治疗即使酶已升至正常自主呼吸仍难以恢复的原因提供理论依据。（2）须在机械辅助呼吸良好的条件下进行。 （3）方案使用前注意与反跳鉴别，后者往往会重新出现中毒症状，如缩瞳、 流涎、出汗、面色苍白、肺部?音、昏迷等。

　　davies等^［15］发现脂溶性大（油／水分配系数大）的有机磷毒物更易发生迟发性呼吸衰竭， 在恢复期脂肪库存毒物可持续地释放出来而发挥迟发的毒性作用，患者长时间会处于低酶状态， 从这个意义上讲，也需要足够的复能剂来维持并中和持续的毒性反应。 有结论表明，复能剂不足量的对抗伴随持续的毒效可促使ims发生^［7］。

　　五、如何正确使用复能剂

　　目前认为，复能剂有4种重要药理作用：（1）复能磷酰化che。（2）直接对抗che抑制剂所致神经肌肉接头的阻断。（3）过量时既可抑制正常che，又具有对外周神经与肌肉接头的阻断作用，对呼吸中枢也具有抑制作用。（4）通过化学作用使che抑制剂失活。为了更好发挥上述复能剂的有利作用，建议在接诊到初治重度aopp患者时， 使用解磷定时，先作静脉注射负荷量1.0g（稀释或半小时后再静脉注射0.5～1.0 g） ，注射速度一般为5～8 min， 然后加入液体内静脉点滴，以每小时0.5 g速度给药，可维持有效的血药浓度， 总量不超过10 g／d或肌注氯磷定，首次1.5～2.5 g，半小时后1 g，2 h 1次，用2次，然后1 g，6～8 h给药一次维持，总量不宜超过10 g／d，推荐使用氯磷定，因为使用方便，短时间内即可达到有效血药浓度，发挥作用时间快。thompson等^［16］结合动物和人类有关复能剂使用治疗记录，建议氯磷定以每小时0.5 g 静脉输注在血浆内可达到稳定的治疗浓度（＞4 mg／l）， 经观察按此量给药有时仍不能阻止肌麻痹的发生。che的复活既取决于血浆肟类复能剂的浓度，也取决于血浆毒物的浓度^［17］。 使用复能剂还应注意下列三点：①注重在“黄金”时间内足量用药。在急性中毒后早期的2h内可视为“黄金”时间， 因在此时间内用足量复能剂既可减少阿托品用量，又可有效的预防呼吸肌麻痹的发生，此时酶也最易复活。 我们在临床上体会，超过2 h后给药有时并不能阻止呼吸肌麻痹的发生，反而有诱发呼吸肌麻痹的情况发生， 因为早期没有足量复能剂的对抗，发生呼吸肌麻痹的病理生理基础会逐步建立起来， 俟恢复期肌麻痹的发生具有一触即发之势， 这时若在短时间内给予较大剂量的复能剂（如静脉注射解磷定1g以上），其第三个药理作用必然会变的明显，比对抗肌麻痹的作用来的要快， 即可促使呼吸抑制的发生，尚缺乏动物实验资料验证，文献［18］已有类似情况的报道。对此，在中毒早期未用足量复能剂的前提下， 在恢复期应慎用静脉注射解磷定或肌注较大剂量氯磷定，比如， 对于某些在下面由于接受不正规治疗、复能剂用量不足、 经治疗几天不见好转而刚转入的低酶或伴高阿托品化状态患者，处理起来很棘手， 此时应首先进行血液灌流，解磷定或氯磷定宜暂静脉滴注给药。dettbarn^［10］结合实验指出，中毒后2h内给予复能剂肌病反应可被阻止，不超过10 min给药，可被完全阻止， 在后者时间内给药临床上很难做到。②复能剂维持时间应保证在血che活力稳定恢复在50％ 以上， 不应强调中毒3d后中毒酶老化不易复活的观点。 理论根据为：残毒的进一步吸收（包括肝肠循环途径） 随时都有新的酶失活，仍需复能；其次，通过第四个药理作用使毒物失活而保护新生酶。 ③不应因农药的种类而忽视复能剂的使用。如乐果中毒，以往认为中毒酶不易复活，目前认为中毒酶仍可被复能剂复活而应强调使用。

　　六、有机磷农药经皮肤、呼吸道中毒(oppsrt) 诊治应注意的问题^［19］

　　农民喷洒有机磷杀虫剂时最易发生oppsrt， 预防中毒应从皮肤及呼吸道两种中毒途径着手，因1605（对硫磷）及其混合农药具有强烈的触杀、胃毒和熏蒸作用,夏季田间作业喷洒时应特别注意预防中毒。oppsrt有时病史隐匿，症状又往往不典型，易误诊误治。乏力、多汗、恶心呕吐、头痛头晕多为首发症状，对oppsrt 的敏感性均达到75%以上^［19］，必要时可肌注阿托品1～2 mg作试验性诊断。 与口服中毒相比，病情分级相同的患者，oppsrt 阿托品及复能剂用量一般偏小。对于轻度中毒患者，在用足量抗毒药物的基础上， 不必常规维持阿托品化，可临时对症处理，注意皮肤清洗。

　

　

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